Vitamine D, sénescence cellulaire et maladies rénales chroniques : que manque-t-il dans l’équation ? Ⅱ
Sep 20, 2023
3. CKD et sénescence cellulaire
Des recherches précliniques récentes ont montré le rôle important des mécanismes cellulaires et moléculaires liés à la sénescence dans le vieillissement naturel,L’AKI, et dans la transition AKI-CKD [2,38–41]. Chez les souris C57BL/6, le vieillissement naturel a été caractérisé par une diminution de l'expression du gène Klotho et par l'activation deRDAdans les reins dès 12 mois. De plus, une DDR prolongée et un arrêt permanent du cycle cellulaire associés à une infiltration cellulaire inflammatoire et à une régulation négative supplémentaire de Klotho ont été observés dans les reins de souris âgées de 18-mois. Ces résultats montrent des modifications précoces liées à la sénescence dans le rein précédant un dysfonctionnement rénal, observé chez des souris âgées de 18- mois [39]. La régulation de l'équilibre redox a été proposée comme un mécanisme clé impliqué dans l'activation précoce de la sénescence cellulaire dans les lésions rénales. La production de ROS et l'infiltration de cellules inflammatoires rénales sont déclenchées par des lésions tubulaires aiguës induites par un médicament néphrotoxique ou par une lésion d'ischémie-reperfusion (IRI). Comme certaines parties des cellules épithéliales tubulaires endommagées ne parviennent pas à subir une réparation efficace de l’ADN ou une apoptose, elles deviennent sénescentes à un âge prématuré (3 mois), similaire à l’observation chez des souris naturellement vieillissantes (40, 41). Cependant, lorsque des souris âgées sont soumises à l’AKI, tous ces processus et mécanismes sont amplifiés (41). De plus, chez les souris naturellement vieillissantes, l’activation précoce de la sénescence observée à 12 mois était associée à un déséquilibre rédox, à une dérégulation du facteur nucléaire (dérivé érythroïde 2) de type 2 (Nrf2), à une augmentation de la peroxydation lipidique et à une inflammation rénale (39). Nrf2 est le principal régulateur des réponses antioxydantes inductibles qui peuvent atténuer les lésions cellulaires dues au stress oxydatif (42). Des études précliniques dans différents modèles d'AKI ont décrit une activation précoce de la sénescence cellulaire, y compris une régulation positive de l'expression de p21. De plus, le traitement avec un inhibiteur de p53 dans l'IRI a démontré l'importance de l'arrêt du cycle cellulaire G1 dans la transition AKI-CKD et la progression de la fibrose (38-41). De futures études sont encore nécessaires pour élucider les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans les lésions rénales et leur réparation, y compris l'échec du processus de réparation.
Il est intéressant de noter que l'élimination contrôlée des cellules sénescentes (« sénothérapie ») prolonge la durée de vie en bonne santé et est associée àfonction rénale préservée[43]. Un autre mécanisme potentiel impliqué dans les lésions rénales peut être dû à la sénescence secondaire provoquée par l'induction de SASP par des cellules tubulaires blessées. Des études récentes ciblant les composants SASP ont montré des effets protecteurs rénaux. En ce sens, les études IRI chez des souris délétées par CCN2-ont montré que CCN2 fait partie du sécrétome SASP qui pourrait également déclencher la sénescence par lui-même. Dans les cellules épithéliales tubulaires murines en culture, la stimulation par CCN2 a induit un phénotype cellulaire sénescent (38). De plus, les greffes de rein humain ont montré une augmentation des protéines liées au CCA associée à une régulation positive de la protéine CCN2, confirmant la pertinence clinique des études murines (38). Cependant, des études précliniques supplémentaires sont nécessaires pour évaluer dans quelle mesure le ciblage de la sénescence dans l'IRC ou les greffes rénales diminue la fibrose et améliore la fonction rénale et la survie du greffon.
4. Vitamine D, vieillissement et maladie rénale chronique
Des anomalies de la voie de la vitamine D peuventperturber la capacité du reinpour activer cette hormone [44]. De plus, de faibles niveaux de vitamine D ont été observés dans des conditions telles que le vieillissement prématuré et l’IRC, ce qui pourrait avoir des implications sur la progression de la maladie et sur les résultats pour les patients. Malgré ces preuves, de nombreuses questions restées sans réponse dans ce domaine nécessitent encore des investigations plus approfondies pour bien comprendre l’impact de la carence en vitamine D et des défauts de la voie de la vitamine D sur la santé humaine. Nous passons ici brièvement en revue les principaux mécanismes d’action de la vitamine D et sa relation avec le vieillissement, la régulation du système immunitaire et les lésions rénales.
4.1. Synthèse de la vitamine D et mécanismes d'action
La principale forme circulante de vitamine D, la 25-dihydroxyvitamine D3 (25(OH)VD3), est synthétisée dans le foie à partir de la vitamine D3 (VD3), qui résulte de la conversion du 7-déhydrocholestérol. dans la peau. Le VD3 peut également être acquis à partir de l’alimentation. L'enzyme 25-dihydroxyvitamine D3–1 -hydroxylase catalyse sa transformation en 1,25(OH)2VD3, également appelé calcitriol ou 1,25D, le métabolite natif le plus actif de la vitamine D et une puissante hormone stéroïde [45 ]. Cette enzyme est exprimée en grande quantité par les mitochondries.cellules tubulaires proximales du rein, mais on peut également le retrouver dans divers tissus, dont le système immunitaire. Ainsi, de nombreux types cellulaires peuvent produire localement du 1,25D et présenter des fonctions autocrines ou paracrines, expliquant ses propriétés pléiotropes [46]. En revanche, le 1,25D est inactivé principalement dans lerein et intestinpar l'enzyme vitamine D 24-hydroxylase [47]. La carence en vitamine D est liée à une exposition solaire insuffisante et est fréquente en hiver et chez les personnes âgées, ainsi que dans plusieurs maladies [14-20]. Il est intéressant de noter qu’une supplémentation en vitamine D doit être envisagée en cas d’insuffisance ou de carence en vitamine D, c’est-à-dire lorsque les taux sériques de 25-OH-vitamine D sont inférieurs à 30 ng/mL [48].
La vitamine D exerce ses fonctions via le récepteur de la vitamine D (VDR) [44]. Le VDR est membre de la superfamille des récepteurs nucléaires et lors de la liaison 1,25D, il se comporte comme un facteur de transcription de gènes spécifiques classés comme gènes cibles primaires et secondaires [49,50]. Les gènes cibles primaires sont principalement composés de facteurs de transcription directement régulés par le VDR activé par le 1,25(OH)2VD3-. Ils contrôlent l’expression de gènes cibles secondaires, qui sont majoritairement régulés négativement : certaines des actions anti-inflammatoires de la vitamine D sont ainsi modulées [51]. Ainsi, la liaison du 1,25D au VDR régule la transcription des gènes qui contrôlent l'homéostasie minérale et la santé du squelette, mais également des gènes qui régulent le système immunitaire, rénal etfonctions cardiovasculaires[43]. Le VDR est exprimé dans de nombreux types de cellules. Par conséquent, l'expression omniprésente du VDR peut expliquer le large éventail d'actions de la vitamine D en plus de ses actions classiques sur le métabolisme du calcium [52], notamment la production de cellules souches hématopoïétiques, la régulation du système immunitaire, le cycle cellulaire et différents métabolismes. fonctions [53–55].
La vitamine D peut également activer d’autres récepteurs membranaires, tels que la protéine de liaison aux stéroïdes 1,25D(3)-MARRS, également appelée ERp57/GRp58 [56,57]. Ce récepteur médie les actions non génomiques associées à une signalisation rapide initiée par la membrane (57). Dans les cellules intestinales, le 1,25D3-MARRS médie l'absorption du calcium [58,59] et du phosphate [60] en stimulant rapidement leur transport. Le rôle du 1,25D3-MARRS a été le plus étudié dans le cancer [61-63], qui est associé aux activités redox extracellulaires et intracellulaires et à la séquestration de STAT3 [64]. Pour le rein, les données sont rares. Des taux urinaires accrus d'ERp57 ont été observés dans les premiers stades des patients humains atteints d'IRP et corrélés à la gravité de la fibrose rénale [65], comme observé dans la fibrose rénale expérimentale [65]. Cependant, des études in vitro réalisées sur des cellules épithéliales tubulaires en culture ont montré que les actions anti-inflammatoires du paricalcitol, agoniste du VDR, y compris l'activation de NF-κB2, n'étaient pas médiées par MARRS/ERp57 (66). Ces résultats suggèrent que des études supplémentaires sont nécessaires pour définir le rôle du 1,25D3-MARRS dans l'action de la vitamine D dans les reins.
4.2. La vitamine D comme facteur anti-âge
Certaines actions non classiques de la vitamine D peuvent contrecarrer les caractéristiques du vieillissement [6,7] (Figure 1). Des expériences in vitro ont montré que le 1,25D réduit l'effet néfaste de la progérine sur la stabilité du génome. La progérine est une forme mutante du gène LMNA exprimé dans le syndrome de progeria qui inhibe RAD51, conduisant à l'activation de la cascade cGAS/STING/IFN et à l'instabilité de l'ADN. La vitamine D prévient la perte de RAD51, limitant ainsi les conséquences néfastes de la progérine [67]. De plus, l’espérance de vie plus courte associée à des niveaux plus faibles de vitamine D pourrait être liée à la longueur des télomères. Des études cliniques montrent que le niveau ou l’apport en vitamine D est associé à une plus grande longueur des télomères leucocytaires ou à une activité de la télomérase (68). Dans ce contexte, la méthylation de l'ADN au niveau de dinucléotides CpG spécifiques a été proposée comme biomarqueur du vieillissement biologique (69). Deux études humaines ont montré que les niveaux de vitamine D ou la supplémentation en vitamine D sont associés à un âge épigénétique plus faible et à un risque de mortalité plus faible (70,71).
Figure 1. Actions pléiotropes de la vitamine D liées à la sénescence cellulaire. Le 1,25D neutralise les effets de la progérine sur la stabilité de l'ADN, aide à réguler l'âge épigénétique, maintient l'homéostasie des protéines, préserve la longueur des télomères, régule la transcription des gènes et réduit le stress oxydatif en régulant les gènes pro-oxydants et antioxydants.
La perte de protéostase est une autre caractéristique du vieillissement [7]. La supplémentation en vitamine D favorise l'homéostasie des protéines et prolonge la durée de vie de C. elegans en induisant l'expression génique de gènes cibles Nrf2-comme le xénobiotique et le facteur de réponse au stress oxydatif (SKN-1) (72La régulation de cette voie était également confirmé chez les mammifères : chez la souris 10(OH)ase-/-, 1,25Dupregulated Nrf2, réduction des ROS, diminution des dommages à l'ADN, p16/Rb et p53/p21 signalant la sénescence cellulaire et la SASP, et augmentation de la prolifération cellulaire et de la durée de vie (73) .
De plus, des défauts génétiques dans les gènes de la voie de la vitamine D sont associés à un vieillissement prématuré. Les souris knock-out VDR (KO), par exemple, présentent un phénotype âgé (74). Les souris VDR KO traitées avec un régime riche en calcium, en phosphate et en lactose avaient une espérance de vie réduite, une taille plus petite, une alopécie et des modifications de l'architecture cutanée (74). Les souris VDR KO peuvent également présenter une altération de la sécrétion d'insuline [75], des anomalies cardiaques [76], un comportement moteur anormal [77] et d'autres caractéristiques ressemblant à un vieillissement prématuré. Les souris 1 (OH)ase KO présentent une durée de vie réduite, qui peut être inversée par la 1,25D exogène (73). Il est intéressant de noter que les défauts génétiques de la vitamine D sont associés à une augmentation du stress oxydatif. Chez les souris 1 (OH)ase KO, les taux de ROS étaient significativement augmentés dans plusieurs tissus et l'expression de la Superoxyde dismutase 2 et de la Peroxirédoxine I était réduite dans la peau et le foie (73.
4.3. Vitamine D et système immunitaire
Parmi les actions non classiques de la vitamine D, les effets anti-inflammatoires peuvent être pertinents dans la modulation du vieillissement, car l'inflammation systémique est un prédicteur de mortalité chez les personnes âgées [78,79]. Le 1,25D peut réguler le système immunitaire, réduisant l'inflammation et stimulant la tolérance, comme l'a récemment examiné [10,11] Les monocytes et les macrophages peuvent produire du 1,25D, ce qui améliore leur activité antimicrobienne via la stimulation de la cathélicidine LL-37 [80– 83]. D'autre part, l'administration de vitamine D a inhibé la production de cytokines induite par le LPS dans les monocytes et les macrophages via un mécanisme médié par la régulation positive de la MAPK phosphatase -1 et l'inactivation ultérieure de p38 et de JNK (84). De plus, le 1,25D a inhibé la signalisation NF-κB via la régulation positive des gènes cibles VDR tels que THBD (85) et LILRB4 [86]. Remarquablement, le 1,25D activé localement peut également influencer les changements phénotypiques dans différents types de cellules immunitaires. Le 1,25D inhibe la prolifération des lymphocytes T, module la production de cytokines [87,88] et induit des lymphocytes T régulateurs en modulant la voie VDR/PLC- 1/TGF- 1 [89] (Figure 2). Les analogues de VDR ont supprimé la différenciation Th17 in vitro en régulant STAT3 et RORgt, deux facteurs de transcription clés régulant ce processus (90). De plus, la vitamine D module la maturation et la fonction des cellules dendritiques [91]. Le 1,25D stimule également la cytokine anti-inflammatoire interleukine -10 chez les patients fragiles, pré-fragiles et en bonne forme physique (92).
Figure 2. Vitamine D et cellules T. 1,25(OH)2VD3 entraîne une augmentation de l'expression de PLC- 1 et de TGF- 1, aboutissant finalement à l'induction de l'expression de FOXP3 et à la différenciation des cellules T naïves en cellules T régulatrices (Treg
4.4. Autres cibles de la vitamine D liées à la sénescence
Klotho est une protéine anti-âge, principalement produite dans les tubules rénaux [93]. Les données précliniques ont montré que le 1,25D régulait positivement la transcription du gène Klotho dans le rein (94). Dans les monocytes, Klotho a empêché l'activation de l'appareil de Golgi et la réponse au stress du réticulum endoplasmique en régulant positivement CREB34L, TFE3, ATF6 et IRE1, inhibant l'expression génique des composants SASP (95). À cet égard, Klotho a également des effets anti-inflammatoires grâce à la régulation de facteurs pro- et anti-inflammatoires, dont certains sont des composants de la SASP, dans les cellules en culture et in vivo (96,97). Il a été démontré que Klotho réduit le stress oxydatif dans le système cardiovasculaire et le vieillissement vasculaire [98,99] et module la voie de signalisation de l'inflammasome dans les cellules bêta pancréatiques et dans la cardiomyopathie diabétique [100-103]. Toutes ces données confirment que la régulation de Klotho pourrait être un autre mécanisme potentiel impliqué dans les effets anti-âge de la vitamine D.
Les sirtuines (SIRT) sont un groupe d'enzymes capables de moduler le processus de sénescence [104,105]. Ces protéines reposent sur le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+), qui peut modifier les protéines de manière post-traductionnelle (106). La sirtuine -1 (SIRT1) est principalement située dans le noyau, régulant l'expression des gènes et désacétylant les protéines de signalisation intracellulaires, y compris les histones (107). Cette protéine est associée à la longévité et a un effet régulateur négatif sur la signalisation NF-κB (108, 109). De plus, l'activation de SIRT1 a empêché la sénescence endothéliale en désacétylant la PGC-1, en activant le PPAR et en régulant négativement la production de ROS médiée par la NADPH oxydase et l'inactivation du NO (110). De plus, SIRT1 a ralenti la calcification vasculaire en modulant la biodisponibilité et la sénescence du NO endothélial, processus restaurés via un traitement à la vitamine D (111).Dans les reins vieillissants, l'expression de SIRT1 était diminuée et liée à des changements dans l'expression d'autres molécules cibles, notamment PGC-1/récepteur lié aux œstrogènes-1 (ERR-1 ), PPAR , Klotho et HIF{{ 5}} [112,113]. Cependant, de futures études sont nécessaires pour démontrer davantage les effets bénéfiques du ciblage des sirtuines sur la sénescence humaine.
4.5. Vitamine D et CKD
Le système endocrinien 1,25(OH)2VD3 est principalement produit dans les mitochondries des cellules tubulaires proximales. Dans l'IRC, les dommages causés aux cellules tubulaires proximales limitent la biodisponibilité du 1,25D en raison d'une diminution progressive de lacapacité du reinpour produire de la 1 -hydroxylase, comme mentionné ci-dessus, contribuant ainsi aux manifestations cliniques de cette maladie (Figure 3). La perte de production de 1,25D est un contributeur clé au trouble minéral et osseux CKD (CKD MBD) qui entraîne l'hyperparathyroïdie secondaire. La reconstitution en vitamine D, le calcitriol et les activateurs du VDR, tels que le paricalcitol, sont utilisés depuis longtemps pour prévenir ou traiter l'hyperparathyroïdie secondaire. De plus, des données plus récentes ont révélé une fonction d'activation du VDR sursanté rénale et cardiovasculaire[44,45]. Les taux sériques d'25-hydroxyvitamine D [25(OH) D] compris entre 20 et 30 ng/mL sont considérés comme insuffisants et<20 ng/mL deficient [114]. Recent guidelines recommend measuring and treating vitamin D insufficiency in patients with CKD categories G3–G5 [115]. However, the active molecule and the dose to be used are still debated.
Figure 3. La vitamine D et le rein. En réponse à une blessure, le dysfonctionnement mitochondrial dans les cellules épithéliales tubulaires diminue 1 25D en raison d'une activation plus faible. De plus, la carence en vitamine D contribue à la progression des lésions rénales.
4.5.1. Activation des récepteurs de vitamine D et rein expérimental
Dommages Dans les études précliniques, le traitement par agonistes des récepteurs de la vitamine D (VDRA) a montré des actions rénoprotectrices, notamment des effets anti-inflammatoires (116,117). L'un des VDRA les plus étudiés est le paricalcitol, un analogue synthétique de la vitamine D (19-nor-1,25-hydroxyvitaminD(2)). Dans la néphropathie induite par la cyclosporine A, le paricalcitol a amélioré le dysfonctionnement rénal et réduit l'infiltration des monocytes/macrophages, la surexpression des cytokines inflammatoires dans le rein par l'inhibition des voies de signalisation de la protéine kinase activée par le mitogène (118,119). Sur l'IRI rénal chez la souris, le paricalcitol réduction de l'infiltration de cellules inflammatoires et de la production de cytokines via la régulation positive de la COX -2 et de la PGE2 (120). Dans ce modèle, l'inhibition de l'activation du récepteur Toll-like 4 (TLR4) a également été impliquée dans les effets anti-inflammatoires du paricalcitol [121 ] Dans le modèle d'obstruction urétérale unilatérale (UUO) chez la souris, le paricalcitol a diminué l'infiltration des cellules T et des macrophages ainsi que l'expression de RANTES et du TNF-alpha dans les reins obstrués [122]. De plus, dans la néphropathie diabétique expérimentale induite par la streptozotocine chez Chez les rats, le traitement au calcitriol ou au paricalcitol a diminué l'expression totale de l'ARNm rénal de l'IL -6, de la protéine chimioattractante des monocytes (MCP) -1 et de l'IL -18 sans réduction significative de la fonction rénale ou de l'albuminurie [123] . Dans le modèle murin de glomérulosclérose segmentaire focale induite par l'adriamycine, les VDRA ont diminué les lésions des podocytes et la protéinurie grâce au blocage de la signalisation Wnt/-caténine (124). 22-l'oxa-calcitriol a diminué les lésions des podocytes, limitant l'effacement des processus du pied et augmentant l'expression de la néphrine, du CD2AP et de la podocine (125). Le calcitriol a réduit l’expression du canal cationique potentiel du récepteur transitoire des podocytes C6 (TRPC6) (126). De plus, la combinaison des VDRA et du blocage du système rénine-angiotensine a réduit l'albuminurie et les dommages aux podocytes (127). Dans la néphropathie diabétique induite par la streptozotocine chez la souris, l'administration concomitante d'un analogue de la vitamine doxercalciférol et de l'antagoniste de l'AT1, le losartan, était l'intervention la plus efficace pour réduire l'albuminurie, préserver la structure de la barrière de filtration glomérulaire et diminuer la glomérulosclérose (128). Des résultats similaires ont été observés chez des souris diabétiques Lprdb/db traitées au losartan et au paricalcitol (129). Toutes ces données précliniques démontrent clairement les actions anti-inflammatoires des VDRA dans les lésions rénales.
La voie NF-κB est l'une des voies de signalisation les plus importantes impliquées dans la régulation de l'inflammation et des fonctions immunitaires (130). Certaines études ont proposé que le paricalcitol puisse bloquer l'activation de NF-κB (Figure 4) [123]. Fait intéressant, dans le modèle UUO, le paricalcitol inhibe l'infiltration inflammatoire rénale et l'expression de RANTES en favorisant la séquestration de la signalisation NF-κB médiée par VDR (122). L'activation de la voie canonique NF-κB1 a été liée à la régulation des gènes pro-inflammatoires (122). En particulier, il a été prouvé que la phosphorylation de p65 sur Ser536, la translocation ultérieure du complexe actif p65 – NF-κB vers le noyau, puis la liaison à des promoteurs spécifiques régulent la transcription génique de gènes pro-inflammatoires, notamment MCP-1 et RANTES. [121]. L'activation de la voie non canonique NF-κB2 a également été récemment associée à des lésions rénales (66). Cette voie est régulée par les facteurs associés au récepteur du TNF (TRAF) et la kinase induisant le NF-κB (NIK). Chez les patients atteints d’IRC, le traitement au paricalcitol a rétabli les taux de TRAF3 circulants, inhibant la voie non canonique NF-κB2 et diminuant l’inflammation rénale (66). Dans l'AKI induite par l'IRI, le paricalcitol a réduit la réponse inflammatoire en supprimant la voie de signalisation TLR4- NF-κB et en diminuant l'expression de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-6 et le MCP-1. 131]. Comme indiqué précédemment, dans CKD, Klotho est régulé à la baisse. Dans un modèle combiné d'IRC chez le rat avec carence en vitamine D, le traitement au paricalcitol n'a pas modifié le sérum-Klotho mais a amélioré les lésions rénales et vasculaires (132). Dans les modèles expérimentaux d'IRC, les régimes déficients en vitamine D induisent une fibrose rénale associée à l'EMT médiée par TGF-/Smad2/3- [133]. Des études sur des souris déficientes en gène VDR ont été menées pour évaluer le rôle du VDR dans les actions VDRA (66, 134-136). Dans l'UUO, les lésions rénales sont exacerbées chez les souris déficientes en VDR (137). Dans ce modèle, le paricalcitol a supprimé les marqueurs fibrotiques rénaux tels que le TGF-beta1 (138). De plus, l'administration d'alpha-1-glycoprotéine acide (AGP), une molécule en aval du calcitriol, a atténué la fibrose et l'inflammation dans le modèle UUO (139). Nrf2 est un facteur de transcription important impliqué dans la défense antioxydante par la régulation de l'expression génique en aval d'enzymes antioxydantes, telles que l'hème oxygénase-1 (HO-1). Dans un modèle d'AKI induite par le cisplatine, le paricalcitol exerce un effet rénoprotecteur en diminuant les lésions oxydatives rénales et l'inflammation via la signalisation Nrf2/HO-1 (140). En ce sens, il a été démontré que SIRT1 atténue les lésions rénales induites par l'IR en activant des voies antioxydantes telles que la signalisation Nrf2/HO-1 (141). SIRT1 peut également fournir des effets protecteurs contre les dommages tubulo-interstitiels grâce à la désacétylation de HIF-1 [113]. De plus, la réduction du nombre de podocytes SIRT1 accélère les lésions rénales (142). Il est intéressant de noter que peu d’études évaluent si les VDRA pourraient moduler les lésions rénales liées à la sénescence. En ce sens, dans un modèle d'AKI induite par le contraste chez le rat, le paricalcitol a amélioré les lésions rénales via la diminution de la mort cellulaire apoptotique, la mitophagie et la régulation négative des marqueurs de sénescence p16 et -galactosidase (143). L'absence de VDR dans les podocytes améliore l'expression de p53, conduisant à une transcription accrue de Agt et AT1R, qui active la voie RAS en régulant négativement SIRT1 (144). Comme indiqué précédemment, de nombreux composants du SASP sont régulés par le facteur de transcription NF-κB (33-35). Par conséquent, les effets inhibiteurs sur l'activation de la voie NF-κB décrits en réponse au paricalcitol dans certaines études suggèrent que le paricalcitol pourrait inhiber la sénescence secondaire, bien que de futures études soient nécessaires.
Figure 4. Vitamine D et sénescence cellulaire dans le rein. Mécanismes proposés en réponse à une blessure ; le dysfonctionnement mitochondrial dans les cellules épithéliales tubulaires diminue 1 25D en raison d'une activation plus faible. De plus, la carence en vitamine D contribue à la progression des lésions rénales.
4.5.2. Activation des récepteurs de la vitamine D et maladies rénales humaines
De nombreuses études observationnelles soulignent l'association entre les niveaux de 25(OH)D et les maladies cardiovasculaires, l'athérosclérose, l'hypertension et les maladies cardiaques chez les patients atteints d'IRC et les personnes âgées (145). La carence en vitamine D était un prédicteur indépendant de mortalité chez les patients avec ou sans insuffisance cardiaque. ([146-149]. Il a été suggéré que les fluctuations saisonnières de la mortalité (c'est-à-dire une diminution des décès liés aux maladies cardiovasculaires en été et une augmentation des décès en hiver) pourraient être liées aux taux plus faibles de vitamine D dans le sang pendant l'hiver. 150] Dans les études observationnelles et cliniques, les VDRA étaient associés à des taux de mortalité cardiovasculaire et toutes causes confondues plus faibles, indépendamment du niveau de PTH (20,151,152).
L’impact clinique de la supplémentation en vitamine D sur les maladies rénales ou cardiovasculaires au-delà de la MRC-MBD a fait l’objet de débats parmi les chercheurs. Une revue menée par Chun Hu et al.(153) a révélé que les preuves étaient insuffisantes pour soutenir l'idée selon laquelle la vitamine D améliore la fonction vasculaire et réduit l'inflammation chez ces patients. D'autre part, Ding Dou et al. [154] pensaient que Les bénéfices des suppléments de vitamine D peuvent varier en fonction de la dose et de la progression de la maladie. Pendant ce temps et al. (155) ont rapporté des résultats positifs d'interventions à court terme en vitamine D en termes d'amélioration de la fonction endothéliale. Cependant, deux revues ( 156,157] ont convenu que la supplémentation en vitamine D n'a pas d'effet positif sur la fonction et la structure cardiaques. Une méta-analyse récente a également révélé que le paricalcitol réduit le risque d'événements cardiovasculaires mais ne protège pas la fonction rénale (157.
Les différentes caractéristiques des patients, y compris des variables telles que l'existence antérieure d'une carence en vitamine D, la consommation alimentaire de sel ou d'autres caractéristiques, peuvent expliquer l'incohérence de certaines données [158-160]. Au-delà de l’impact sur les maladies rénales ou cardiovasculaires elles-mêmes, la supplémentation en vitamine D pourrait améliorer certaines pathologies associées à l’IRC. Par exemple, une revue systématique de 2019 a montré que des niveaux normaux ou élevés de 25(OH)D et l’utilisation de suppléments étaient associés à un risque plus faible d’infection composite chez les patients sous dialyse à long terme (161). Une autre étude publiée la même année a montré que le traitement à la vitamine D améliorait les taux de glycémie à jeun, d'HOMA-IR, de triglycérides et de cholestérol chez les patients atteints d'IRC (162). Ces résultats pourraient influencer l’association possible entre les niveaux de vitamine D et la mortalité chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique. À cet égard, il existe des preuves selon lesquelles des niveaux élevés de vitamine D sont associés à un risque plus faible de mortalité toutes causes confondues chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique [163], bien que d’autres auteurs affirment que les preuves sont insuffisantes pour étayer cette hypothèse [164].
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