Quels sont les effets bénéfiques de l'oxyde nitrique sur le rein

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Partie Ⅲ : Signalisation de l'oxyde nitrique dans la régulation rénale et la santé cardiométabolique

Mattias Carlstrom

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Résumé

La prévalence des maladies cardiovasculaires et métaboliques associée àun reindysfonctionnementaugmente dans le monde entier. Cette triade de troubles est associée à une morbidité et une mortalité considérables ainsi qu'à un fardeau économique substantiel. Une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques sous-jacents est importante pour développer de nouvelles approches préventives ou thérapeutiques. Parmi les mécanismes proposés, compromisl'oxyde nitriqueLa bioactivité (NO) associée au stress oxydatif est considérée comme importante. NON (l'oxyde nitrique) est une molécule de signalisation diatomique à vie courte qui exerce de nombreux effets sur lereins, cardiaque et vasculaire ainsi que sur les organes métaboliquement actifs périphériques. Le NO enzymatique dépendant de la L-arginine (l'oxyde nitrique) la voie de la synthase (NOS) est classiquement considérée comme la principale source de NO endogène (l'oxyde nitrique) formation. Cependant, la fonction du NOS (oxyde nitrique synthase)système est souvent compromis dans diverses pathologies, y comprisun rein, maladies cardiovasculaires et métaboliques. Une voie alternative, le nitrate-nitrite-NO (l'oxyde nitrique), permet de recycler les nitrates et nitrites inorganiques endogènes ou d'origine alimentaire par réduction en série pour former des espèces azotées bioactives, dont le NO (l'oxyde nitrique), indépendant du NOS (oxyde nitrique synthase)système. La signalisation via ces espèces azotées est liée à des mécanismes dépendants et indépendants du cGMP. De nouvelles approches pour restaurer le NO (l'oxyde nitrique) homéostasie pendant le SAI (oxyde nitrique synthase) la carence et le stress oxydatif ont des applications thérapeutiques potentielles dans leun rein, troubles cardiovasculaires et métaboliques.

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Effets cardiovasculaires.

Des efforts de recherche considérables se sont concentrés sur les effets cardiovasculaires de la supplémentation en nitrate inorganique, y compris les effets sur la pression artérielle, la fonction endothéliale et la rigidité artérielle. En 2006, la première étude à rapporter un effet hypotenseur de la supplémentation en nitrate chez des adultes en bonne santé a montré que 0,1 mmol/kg par jour de nitrate de sodium réduisait la pression artérielle diastolique en moyenne de presque 4mmHg (REF.15). Une étude ultérieure qui a utilisé une dose environ trois fois plus élevée de nitrate alimentaire, sous forme de jus de betterave, a démontré un effet hypotenseur plus prononcé (c'est-à-dire des réductions moyennes de la pression artérielle systolique de 10,4 mmHg et de la pression artérielle diastolique de 8 mmHg), ainsi que les propriétés vasoprotectrices et antiplaquettaires du nitrate. Plusieurs groupes de recherche ont depuis confirmé l'effet hypotenseur du nitrate chez les individus en bonne santé. Dans deux méta-analyses de ces études, la pression artérielle systolique a été réduite de 4,1-4.8 mmHg et la pression artérielle diastolique a été réduite de 1,7-2.0 mmHg (REFsi5,15) . L'une de ces méta-analyses a également analysé l'effet de l'apport de nitrate sur d'autres facteurs de risque cardiovasculaire et a rapporté une amélioration de la fonction endothéliale, une réduction de la rigidité artérielle et une réduction de l'agrégation plaquettaire avec cette intervention15

De nombreuses études expérimentales utilisant divers modèles de maladies cardio-vasculaires, souvent associées àun reinet un dysfonctionnement métabolique, ont également démontré des effets cardiovasculaires favorables à la suite d'un traitement au nitrate inorganique, notamment des effets antihypertenseurs et une amélioration de la fonction endothéliale8.1s157. Les mécanismes sous-jacents qui contribuent à de tels effets impliquent divers systèmes d'organes et la modulation du RAAS, l'inhibition de l'arginase, la restauration de l'eNOS (oxyde nitrique synthase)fonction, atténuation de l'hyperactivité sympathique et effets anti-inflammatoires et anti-oxydants.

Une étude portant sur 15 patients hypertendus a démontré qu'un apport alimentaire aigu en nitrate améliorait la fonction endothéliale et réduisait significativement la pression artérielle systolique et diastolique. L'effet maximal d'abaissement de la pression artérielle a été observé environ 3-4h après l'ingestion de nitrate lorsque les niveaux plasmatiques de nitrite ont atteint leur maximum, et l'effet a duré jusqu'à 24h. Les deux premières études portant sur les effets cardiovasculaires de la supplémentation chronique en nitrate chez les patients hypertendus ont été menées indépendamment l'une de l'autre en 2015 et ont généré des résultats contradictoires59160. Une étude a montré NON (l'oxyde nitrique) réduction significative de la pression artérielle après 1 semaine de supplémentation en nitrate, tandis que l'autre a montré une réduction soutenue de la pression artérielle après un apport alimentaire quotidien en nitrate par rapport au placebo pendant une période de 4-semaine, sans aucun signe de tachyphylaxiesi{{2} }. Une étude de 2020 a montré que l'apport quotidien de nitrate pendant 5 semaines, sous forme de légumes verts à feuilles ou de pilule de nitrate, n'abaissait pas significativement la tension artérielle chez les adultes souffrant de pré-hypertension ou de stade 1 hypertension par rapport à la prise d'un régime de contrôle à faible teneur en nitratesI6. Il est peu probable que ces résultats divergents soient dus à des différences dans la dose quotidienne de nitrate, qui était similaire dans les trois études (environ 0,1 mmol/kg/jour), et ne peut s'expliquer par l'âge, l'indice de masse corporelle ou le sexe du patient. Cependant, les différences dans le nombre de médicaments antihypertenseurs simultanés, la démographie des patients, l'apport de nitrate dans le groupe placebo et la pression artérielle au moment du début de la supplémentation en nitrate pourraient être des facteurs contributifs. Un autre essai clinique a montré qu'une supplémentation en nitrate une fois par jour (environ 0,1 mmol/kg/jour) pendant 6 semaines améliorait la fonction vasculaire chez les patients atteints d'hypercholestérolémie, ce qui était associé à une légère réduction de la pression artériellel62. Effets potentiels de la supplémentation en nitrate sur le métabolisme et/ouun reinles fonctionsn'ont pas été rapportés dans ces études cliniques.

La rigidité artérielle est associée au vieillissement et constitue un facteur de risque majeur d'événements cardiovasculaires tels que l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral. Une revue systématique et une méta-analyse d'essais contrôlés randomisés ont été menées pour estimer les effets de l'administration répétée de nitrate (au moins 3 jours) sur la tension artérielle périphérique et centrale et la raideur artérielle chez des individus en bonne santé et chez des patients présentant un risque accru de maladie cardiovasculaire en raison de obésité, hypertension, artériopathie périphérique, hypercholestérolémie et/ou insuffisance cardiaque. Les données regroupées de 45 études utilisant environ 500 mg de nitrate par jour ont montré des réductions significatives de la pression artérielle systolique (moyenne-2.91 mmHg) et diastolique (moyenne-1.45 mmHg). L'analyse des données de trois essais mesurant la pression artérielle centrale (aortique) a également montré des réductions significatives avec la supplémentation en nitrate (moyenne systolique-1.6 mmHg, moyenne diastolique -2.0mmHg). Cependant, la méta-analyse a révéléNON (l'oxyde nitrique)des différences significatives dans les effets de la supplémentation en nitrate sur la pression artérielle entre les sous-groupes de patients ayant des états de santé différents. Notamment, les réductions de la pression artérielle avec la supplémentation en nitrate dans cette méta-analyse, et dans les méta-analyses de données provenant d'individus en bonne santé5415, sont comparables à celles observées dans les essais de réduction de l'apport en sodium et des régimes DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension). ,1s. L'analyse des données de sept essais qui mesuraient l'indice d'augmentation et la vitesse de l'onde de pouls a montréNON (l'oxyde nitrique)effets significatifs de l'administration de nitrate sur la rigidité artérielle83. Cependant, les chercheurs notent que le nombre d'essais disponibles chez les personnes présentant des facteurs de risque supplémentaires de maladie cardiovasculaire (c'est-à-dire l'hypertension, le diabète ou l'hyperlipidémie) était relativement faible et que leur analyse était probablement insuffisante pour détecter des différences significatives. D'autres études sont nécessaires pour tirer des conclusions fiables dans ces groupes de patients.

Dans l'ensemble, les preuves actuelles d'un effet cardiovasculaire favorable à long terme de la supplémentation en nitrate chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires, y compris l'hypertension, ne sont pas concluantes. Par conséquent, des essais cliniques supplémentaires de grande envergure avec différentes doses de nitrate seraient souhaitables.

Effets cardiovasculaires desupplémentation en nitratesur la fonction rénale

Effets métaboliques.

L'altération du contrôle métabolique associée à l'obésité et à l'hyperglycémie est étroitement associée à un risque accru de DKD, qui implique des mécanismes glomérulaires et tubulaires complexes6617. En plus des avantages thérapeutiques bien documentés des inhibiteurs de l'ECA et des inhibiteurs des récepteurs de l'Ang II chez les patients atteints deun reinmaladie 6819, de vastes essais cliniques ont montré que le traitement avec des inhibiteurs du co-transporteur sodium/glucose-2(SGLT2) peut réduire l'albuminurie, le risque d'IRC (chronique un reinmaladie)progression et événements cardiovasculaires chez les patients atteints de DT2 etun reinmaladie 7o. Il est peu probable que les effets favorables de l'inhibition du SGLT2 soient uniquement médiés par un meilleur contrôle glycémique. Des preuves expérimentales suggèrent qu'ils sont probablement le résultat de divers mécanismes glomérulotubulaires,17 tels que la modulation de la réponse myogénique et du TGF ainsi que la réabsorption tubulaire et la modulation potentielle de l'activité du nerf sympathique rénal. Ces mécanismes pourraient également affecter indirectement le NO (l'oxyde nitrique)bioactivité.

Souris dépourvues d'eNOS (oxyde nitrique synthase)développer une hypertension7 et des caractéristiques qui ressemblent au syndrome métabolique (c.-à-d. hypertension, dyslipidémie, résistance à l'insuline et obésité)17t. De plus, eNOS (oxyde nitrique synthase)carence chez les rongeurs est associée àlésion rénalel75-17 et progression accélérée de l'IRC (chronique un reinmaladie)i7817. Il y a près d'une décennie, il a été démontré qu'une supplémentation avec des doses alimentaires de nitrate inverse les caractéristiques du syndrome métabolique chez les souris dépourvues d'eNOS (oxyde nitrique synthase)15. De nombreuses études expérimentales ont depuis confirmé que la supplémentation en nitrate a des effets métaboliques favorables, qui impliquent la modulation de la fonction mitochondriale et du stress oxydatif, l'activation de la signalisation de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) et la modulation des cibles en aval, y compris la protéine 1 de liaison à l'élément régulateur du stérol. , acétyl-CoA carboxylase, acyl-CoA déshydrogénase spécifique à chaîne moyenne, mitochondrial et coactivateur du récepteur-y activé par les proliférateurs de peroxysomes la7,181-184. Un lien entre la supplémentation en nitrate et/ou nitrite et l'activation de l'AMPK a également été mis en évidence dans des modèles expérimentaux d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection1 et IRI du cœur préservées18 ainsi que dans des études sur les effets bénéfiques potentiels de cette supplémentation sur la longévité6. La connaissance du ou des mécanismes spécifiques d'activation de l'AMPK dans différents types de cellules (par exemple, les hépatocytes, les adipocytes, les cellules musculaires squelettiques et les cardiomyocytes) est limitée, mais des études ont suggéré l'implication de la modulation de l'énergie médiée par les nitrates et/ou les nitrites. voies de détection, y compris l'inhibition de la cible de la rapamycine6, l'activation de la sirtuine 3 (REF.18) et de la PKA, et la modulation des RO dérivés des mitochondries7,185.

Des preuves expérimentales suggèrent que la supplémentation en nitrate pourrait être une approche thérapeutique nouvelle, sûre et peu coûteuse pour les patients atteints de DT2 présentant un risque accru de développer DKD8181,187. À ce jour, peu d'essais cliniques ont testé les effets bénéfiques potentiels du nitrate chez les patients atteints de DT2. Un petit essai portant sur 27 patients atteints de DT2 n'a montré aucun effet significatif de 2 semaines de supplémentation en nitrate (250 ml de jus de betterave par jour) sur les fonctions cardio-métaboliques (c'est-à-dire la pression artérielle, la fonction endothéliale et la sensibilité à l'insuline)8. Une autre étude portant sur les effets métaboliques à long terme d'une supplémentation en nitrate à faible dose (250 mg par jour pendant 24 semaines) chez des patients atteints de DT2 n'a trouvé aucune différence significative dans le contrôle glycémique entre les groupes nitrate (n=35) et placebo ( n=29)89. La raison de cette absence d'effet dans ces deux études, qui contraste avec des preuves expérimentales substantielles, pourrait être le fait que presque tous les participants recevaient un traitement à la metformine, qui est connue pour activer l'AMPK10. Dans un modèle murin de maladie cardiométabolique, aucun autre des effets bénéfiques sur les paramètres cardiovasculaires et métaboliques ont été observés lorsqu'une supplémentation alimentaire en nitrate était administrée en association avec la metformine, suggérant des mécanismes d'action similaires. Une étude de phase II portant sur les effets cardiométaboliques d'un traitement au nitrite (40 mg, trois fois par jour) pendant 12 semaines chez des adultes souffrant d'hypertension de stade 1-2, de syndrome métabolique et deun reinfonctionqui ne recevaient aucun médicament affectant le métabolisme du glucose ont montré que le nitrite diminuait progressivement la tension artérielle au cours des 8 premières semaines de traitement (d'environ -10 mmHg), mais les niveaux de tension artérielle ont commencé à revenir à la valeur initiale après 10-12 semaines. Des études de clamp hyperinsulinémique-euglycémique ont suggéré que la supplémentation en nitrite entraînait une tendance à la diminution de la production endogène de glucose et à une amélioration de la sensibilité à l'insuline. De manière frappante, une amélioration significative de l'épaisseur intima-média carotidienne et de la fonction endothéliale de l'artère brachiale a été observée après 12 semaines de traitement au nitrite.

Effets métaboliques du NO (oxyde nitrique) sur la fonction rénale

Effets rénaux.

Patients atteints d'IRC (chronique un reinmaladie)et ceux avecun reinéchecont compromis le SNA (oxyde nitrique synthase)fonction, réduite NO (l'oxyde nitrique)bioactivité 819 et augmentation de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires. De plus, une association positive entre la clairance rénale du nitrate etun reinfonctiona été observé chez des patients atteints d'IRC (chronique un reinmaladie)0. Des études chez des patients adultes et pédiatriquesun reinéchecont montré que les séances de dialyse péritonéale et d'hémodialyse sont associées à un NO perturbé (l'oxyde nitrique)l'homéostasie, mesurée comme une réduction des niveaux circulants de nitrate, nitrite et cGMP (un marqueur de NO (l'oxyde nitrique)signalisation)194-17. Des études cliniques sont nécessaires pour étudier la valeur thérapeutique de la restauration du NO (l'oxyde nitrique)l'homéostasie, à l'aide d'une supplémentation en nitrate et/ou nitrite, chez ces patients vulnérables à haut risque.

Dans de nombreuses études expérimentales, le traitement chronique avec du nitrate et du nitrite inorganiques a été associé à des effets thérapeutiques tels que l'atténuation deun reinblessureet la préservation deun reindébit sanguin et DFG dans des modèles deun reinmaladieavec ou sans hypertension et maladie métabolique concomitantes8.1s, y compris les modèles avec inhibition pharmacologique chronique de la NOS (oxyde nitrique synthase), néphrectomie unilatérale associée à un régime hypersodé18, deux-un reinun clip, sel d'acétate de désoxycorticostérone, infusion Ang II920, vieillissement etun reinIRI[0203. Sur la base de ces études, plusieurs mécanismes ont été proposés pour contribuer aux effets favorables de la supplémentation en nitrate et nitrite. Ceux-ci comprennent l'atténuation du stress oxydatif via une réduction de l'activité de la NADPH oxydase, une capacité antioxydante accrue de la superoxyde dismutase, une augmentation du NO (l'oxyde nitrique)bioactivité, une réduction de la sensibilité à l'Ang II et de l'expression des récepteurs de l'angiotensine II de type I dans le système rénovasculaire, un ralentissement de l'activité du nerf sympathique rénal et une modulation des phénotypes des cellules immunitaires et de la fonction mitochondriale8.

Chez des adultes en bonne santé, une perfusion intraveineuse aiguë de nitrite de manière dose-dépendante (0.58-5.21 mmol/kg/h) a réduit la pression artérielle par rapport au placebo, mais n'a eu aucun effet significatif sur le DFG mesuré à l'aide de 5Cr-EDTA autorisation20,205. Cette réponse de la pression artérielle a été augmentée chez les hypertendus par rapport aux individus normotendus (diminutions moyennes de la pression artérielle systolique de 17 mmHg contre 10 mmHg). Les chercheurs ont montré que la réduction de la pression artérielle était associée à une diminution des taux urinaires d'ENaCy et d'aqua-porine 2, mais les effets de la perfusion de nitrite sur l'excrétion fractionnelle de sodium étaient incohérents (c'est-à-dire inchangés, diminués ou augmentés){{12 }}. Chez les individus en bonne santé, les effets médiés par les nitrites n'étaient pas associés à des modifications des taux plasmatiques ou urinaires de cGMP et n'étaient pas significativement affectés par l'inhibition simultanée de XOR, ACE ou anhydrase carbonique0. De plus, la supplémentation alimentaire en nitrate (environ 0,1 mmol/kg/jour) pendant 1 semaine n'a pas modifié de manière significative le DFGe (mesuré à l'aide de la clairance de la créatinine) par rapport au placebo chez les jeunes hommes en bonne santé20.

Une revue systématique et une méta-analyse portant sur divers facteurs modifiables liés au mode de vie ont montré qu'une consommation accrue de légumes réduisait considérablement le risque d'IRC (chronique un reinmaladie)208. La mesure dans laquelle cet effet pourrait être lié à une consommation accrue de nitrate est inconnue. À ce jour, aucun essai clinique contrôlé par placebo n'a étudié les effets de la supplémentation chronique en nitrate chez les patients atteints deun reinmaladie. Cependant, une étude croisée chez des patients atteints d'IRC (chronique un reinmaladie)(stades 2-4) dus à des néphropathies hypertensives ou diabétiques ont montré une réduction significative de la pression artérielle et de l'indice de résistance rénale 4h après une dose unique de nitrate (300 mg)2. De plus, une étude prospective avec une période de suivi de près de 6 ans a conclu qu'un apport habituellement élevé de nitrate et/ou de nitrite provenant de sources alimentaires était indépendamment associé à un risque significativement réduit d'hypertension et d'IRC. (chronique un reinmaladie)210.

Dans l'ensemble, les études cliniques ont démontré que la supplémentation en nitrate est associée à une baisse de la pression artérielle, qui semble être plus prononcée chez les patients souffrant d'hypertension. Chez les individus en bonne santé, cet effet n'est pas associé à des changements significatifs dansun reinfonction, alors que des effets favorables sur l'hémodynamique rénale ont été observés chez les patients atteints d'IRC (chronique un reinmaladie). De futurs essais randomisés à plus long terme, contrôlés par placebo, sont nécessaires pour déterminer si une supplémentation en nitrate et/ou nitrite inorganique rétablit le NO (l'oxyde nitrique)la bioactivité pourrait être un traitement additif bénéfique pour ralentir la progression deun reinmaladieet troubles cardiovasculaires et métaboliques associés. De tels effets ont été régulièrement rapportés dans des études expérimentales.

MRC (chronique un reinmaladie): CommentNON (l'oxyde nitrique) affecteun reinmaladie

Conclusions et perspectives d'avenir

Plusieurs décennies se sont écoulées depuis la découverte du NO (l'oxyde nitrique)en tant que facteur relaxant dérivé de l'endothélium insaisissable, mais certaines controverses existent encore concernant sa formation et la véritable identité de la molécule de signalisation, ainsi que ses sites de signalisation et effecteurs en aval dans la santé et la maladie. NON (l'oxyde nitrique)et d'autres espèces bioactives d'oxyde d'azote ont des rôles essentiels dans de multiples fonctions physiologiques, y compris la modulation de laun rein, systèmes cardiovasculaire et métabolique. NON (l'oxyde nitrique)est classiquement dérivé de la NOS dépendante de la L-arginine (oxyde nitrique synthase)isoformes, mais peuvent également être formés de manière endogène via des étapes de réduction en série de nitrate et de nitrite inorganiques. Ce nitrate-nitrite-NO (l'oxyde nitrique)voie, qui peut être stimulée par l'alimentation, est d'une importance particulière dans les conditions où l'activité du NOS (oxyde nitrique synthase)système est réduit ou non fonctionnel (c'est-à-dire hypoxie, ischémie et pH bas). La signalisation en aval et les effets fonctionnels sont liés à la fois aux mécanismes dépendants et indépendants du cGMP. NON réduit (l'oxyde nitrique)bioactivité due au NO compromis (l'oxyde nitrique)génération ou augmentation du métabolisme a été associée au vieillissement etun rein, des troubles cardiovasculaires et métaboliques, qui sont souvent associés à une génération accrue de ROS conduisant à un stress oxydatif. Dans leun rein, NON (l'oxyde nitrique)est impliqué de manière cruciale dans l'autorégulation et la modulation du transport tubulaire, ce qui peut être important dans le développement et la progression de l'hypertension, CKD (chronique un reinmaladie), lésion d'ischémie-reperfusion et DKD. Bien que plusieurs études expérimentales aient démontré des effets favorables de la supplémentation en nitrate et nitrite surun reinmaladieet les complications associées, ces résultats attendent une traduction clinique ultérieure. Les nouvelles stratégies existantes et futures qui augmentent la NObioactivité et réduisent le stress oxydatif, via des approches pharmacologiques et nutritionnelles, peuvent avoir un potentiel thérapeutique pour prévenir et traiterun reinmaladieet les complications cardiométaboliques associées. L'un des défis avec ces nouveaux candidats-médicaments est d'optimiser leur administration spatiale et temporelle pour obtenir les effets souhaités sans aucune perturbation indésirable de la signalisation redox physiologique normale.