Quel est le processus de développement de la néphrite lupique à la fibrose rénale ?
Mar 19, 2022
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Xuewei Ding1,2, Yi Ren1,2,3et Xiaojie He1,2*
Néphrite lupique(LN) est une complication fréquente du lupus érythémateux disséminé (LES) et un facteur de risque majeur de morbidité et de mortalité. L'abondant nucléique acellulaire (ADN/ARN) chez les patients atteints de LES, en particulier l'ADNdb, est une substance clé dans la pathogenèse du LES et de la LN. Le dépôt de complexes ADN/ARN-immunitaires (ADN/ARN-CI) dans le glomérule provoque une série de réactions inflammatoires qui entraînent une perturbation des cellules rénales résidentes et éventuellement unefibrose. L'ADN/ARN acellulaire est l'inducteur le plus efficace des interférons de type I (IFN-I). Les cellules rénales résidentes (plutôt que les cellules immunitaires infiltrantes) sont la principale source d'IFN-I dans leun rein. L'IFN-I endommage à son tour les cellules rénales résidentes. Non seulement les cellules rénales résidentes sont des victimes, mais elles participent également à cette guerre de l'immunité. Cependant, le mécanisme de génération d'IFN-I chez les résidentsrénalcellules et le mécanisme pathologique de l'IFN-I favorisant la fonction rénalefibrosen'ont pas été complètement élucidés. Cet article passe en revue la dernière épidémiologie de LN et son processus de développement discute du mécanisme de génération d'IFN-I dans les cellules rénales résidentes et du rôle de l'IFN-I dans la pathogenèse de LN et peut ouvrir une nouvelle perspective pour le traitement de LN.
Mots clés: fibrose, IFN-I, néphrite lupique, capteurs d'acide nucléique, pathogenèse,rénalcellules résidentes
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INTRODUCTION
Le lupus érythémateux disséminé (LES) est une maladie auto-immune dans laquelle des complexes immuns (CI) se forment et se déposent dans de nombreux organes. Laun reinest l'un des principaux organes cibles.Néphrite lupique(LN) est présent chez au moins 30 % à 60 % des patients atteints de LED, et presque tous les patients présentent une atteinte rénale pathologique. L'incidence du LED et du LN varie considérablement d'une région du monde à l'autre et d'un groupe ethnique à l'autre (1). Bien que le SLE soit plus répandu chez les femmes que chez les hommes dans tous les groupes d'âge et toutes les populations, plusieurs études ont montré que les hommes atteints de lupus contractent plus de LN que les femmes atteintes de lupus, et les patients atteints de LN sont plus jeunes, principalement de race/ethnie africaine, asiatique et hispanique. (2–5). LN a un taux de mortalité six fois supérieur à celui de la population générale (6). La LN est un facteur de risque majeur de mortalité du LES, 10 % des patients atteints de LN développant l'insuffisance rénale terminale (IRT) (1, 7). Comparativement aux patients atteints de LED sans LN, les patients atteints de LN présentaient un taux de mortalité standard plus élevé (6-6.8 contre 2,4) à un moment du décès plus précoce (6, 8–10). Ces dernières années, un diagnostic précoce, un traitement standardisé et de nouveaux immunosuppresseurs tels que le mycophénolate mofétil, l'anticorps monoclonal anti-CD20, le belimumab et d'autres médicaments ont considérablement amélioré le pronostic LN. Cependant, le taux de mortalité de 5- ans chez les patients atteints de LN réfractaire sévère reste élevé (1, 3, 11, 12). Par conséquent, l'élucidation de sa pathogenèse peut fournir une base théorique pour le criblage de cibles thérapeutiques efficaces pour la LN.
L'IFN-I est un facteur central dans la survenue et le développement du LES. Des études récentes suggèrent que l'IFN-I pourrait jouer un rôle au niveau des organes terminaux dans le LED, en particulier le LN. L'IFN-I est une réponse à l'activation de la plupart des cellules immunitaires. À l'heure actuelle, les études sur la relation entre l'IFN-I et la LN se concentrent principalement sur les cellules immunitaires dans le sérum etreins. Les cellules rénales résidentes ont également des fonctions immunitaires et sont impliquées dans la guerre immunitaire. La littérature antérieure a montré que les cellules rénales résidentes (plutôt que les cellules immunitaires infiltrantes) sont la principale source d'IFN-I dans leun reinet que l'IFN-I peut provoquer des lésions rénales. Cependant, il existe peu d'études sur la production d'IFN-I dans le rein et les dommages de l'IFN-I sur les cellules rénales résidentes. Cet article examine la relation entre les cellules rénales résidentes IFN-I et LN et explore les voies connexes de l'IFN-I favorisant la pathogenèse de LN.
PATHOGENESE DE LN
Dépôt IC
L'exposition aux acides nucléiques, la production d'anticorps pathogènes néphrogéniques et la formation de CI sont les principaux liens menant à la LN. Trois mécanismes ont été proposés pour la formation ou le dépôt de CI sur le glomérule, et ils comprennent (1) le dépôt de complexes immuns circulants préformés (CIC) dans le rein, (2) la formation de CI in situ dans le glomérule, et ( 3) la liaison des anticorps anti-dsDNA aux antigènes à réaction croisée présents soit à la surface des cellules rénales résidentes, soit dans l'environnement extracellulaire (13–17).
Les auto-antigènes et anticorps circulants forment des CIC, qui se déposent dans le rein. En raison d'une élimination incorrecte des cellules nécrotiques et apoptotiques et/ou d'une augmentation anormale de la mort cellulaire chez les patients atteints de LED, des nucléosomes non dégradés (complexes d'ADN et de paires de peptides d'histones contenant des histones) sont libérés dans la circulation sanguine, augmentant les auto-antigènes circulants et les anticorps subséquents, qui former des CIC. Ils échappent à la reconnaissance du système immunitaire et se déposent dans les reins.
Les circuits intégrés peuvent également être formés in situ. Les structures denses aux électrons (EDS) associées à la membrane basale glomérulaire (GBM) et à la matrice mésangiale constituent la principale cible des anticorps dirigés vers le sud chez les souris et les humains.Néphrite lupique. Les nucléosomes et les fragments de chromatine s'accumulent en raison de la perte d'activité intrarénale et extrarénale de la désoxyribonucléase 1 (Dnase-1). Ensuite, les nucléosomes et les fragments de chromatine stimulent facilement TLR9 dans les macrophages infiltrants et les cellules dendritiques, déclenchant la sécrétion de MMP locales (18, 19). Les MMP dégradent la barrière membranaire, permettant aux nucléosomes et aux fragments de chromatine de se lier au GBM (20, 21). L'exposition à la chromatine glomérulaire in situ induit des anticorps anti-chromatine (anti-dsDNA et anti nucléosome) à devenir néphrogéniques et pathogènes, secondaires à la formation de CI in situ (15).
En plus de se lier aux fragments d'ADN, ils se lient également aux antigènes à réaction croisée à la surface des cellules rénales pour activer la prolifération cellulaire, l'apoptose, l'inflammation etfibrosevoies (13, 14, 17). Les anticorps anti-dsDNA se lient aux cellules mésangiales rénales (CMR) par réaction croisée avec l'annexine II de surface cellulaire (22), l'a-actinine (23, 24) et la protéine ribosomale P (25). Les anticorps anti-dsDNA se lient aux cellules endothéliales glomérulaires (GEC) par réaction croisée avec des protéines membranaires avec un PM de 30–35, 44, 68, 110 et 180 kDa (26). Les anticorps anti-dsDNA se lient aux cellules épithéliales tubulaires rénales (TEC) par réaction croisée avec les polypeptides A et D SnRNP (27). La polyréactivité des anticorps anti-ADNdb peut être liée à la similarité structurelle/conformationnelle de la simulation moléculaire (28). Lors de la liaison à la surface cellulaire, les anticorps anti-ADNdb migrent vers le cytoplasme et/ou le noyau, favorisant la croissance et la prolifération cellulaire, ou induisant à leur tour l'apoptose (29). Des études récentes ont rapporté que l'extrait RG2 de la bactérie symbiotique intestinale R. gnavus réagit de manière croisée avec des anticorps anti-dsDNA pour déclencher ou exacerber la pathogenèse immunitaire de LN (30, 31).
Selon le type, la durée et la gravité de la LN, les CI peuvent être trouvés dans les régions sous-endothéliales, sous-épithéliales, mésangiales et tubulo-interstitielles (Figure 1). La distribution, la quantité et les propriétés pro-inflammatoires des CI dans le parenchyme rénal déterminent l'activation du complément, l'inflammation, la prolifération cellulaire et la gravité des lésions glomérulaires et tubulo-interstitielles (3, 5, 32, 33).
Perte de glomérule
Les CI sont principalement déposés dans le glomérule. Le principal médiateur des lésions glomérulaires induites par l'IC est le système du complément, en particulier la formation du complexe d'attaque membranaire C5b-9. C5b-9 est inséré dans la membrane glomérulaire en quantités extrêmement faibles, transformant les cellules normales en cellules effectrices inflammatoires (34). Les cellules glomérulaires immunostimulatrices produisent de grandes quantités de cytokines pro-inflammatoires (35, 36), accélérant les dommages/vieillissements cellulaires, qui peuvent être l'un des mécanismes de lésion glomérulaire dans le LN (37).
La lésion glomérulaire initiale médiée par le CI varie selon l'emplacement du dépôt de CI. Le dépôt sous-endothélial IC conduit à l'accumulation de cellules pro-inflammatoires, provoquant une maladie proliférative et un croissant glomérulaire (38). Le GEC et la couche superficielle du GEC (également connu sous le nom de glycocalyx) sont les premiers points de contact avec les composants du système immunitaire circulant. Les lymphocytes T sont recrutés dans le glomérule via la liaison directe de leur CD44 au composant acide hyaluronique (HA) du glycocalyx GEC (39). Les CI modifient la morphologie cellulaire, régulent à la hausse l'expression de la caspase active-3', inhibent l'angiogenèse et augmentent la production de NO dans les GEC (40). L'autophagie est un métabolisme conservé qui joue un rôle protecteur dans de nombreux types de cellules et maladies. Les CI inhibent l'activité d'autophagie des GEC par la voie dépendante de Akt/mTOR (41). Les anticorps LN favorisent une sécrétion accrue d'endothéline -1 par les GEC, entraînant une perturbation des jonctions intercellulaires serrées (42). Le dépôt sous-épithélial IC entraîne des dommages aux podocytes et divers degrés de protéinurie. La lésion des podocytes est caractérisée par un effacement du processus du pied (FPE), une perte de marqueurs spécifiques aux podocytes et un détachement cellulaire (43). Les podocytes contribuent également à la formation du croissant glomérulaire. Les podocytes dédifférenciés migrent vers les croissants cellulaires. La lésion des podocytes conduit finalement à l'activation et à la prolifération des cellules épithéliales pariétales (PEC) via la voie JAK/STAT, la production de HB EGF et IL-6, et/ou l'absence de ligand (motif CXC) (CXCL) 12 , contribuant conjointement à la formation du croissant glomérulaire (43). LN IgG stimule le réarrangement cellulaire du cytosquelette et diminue les taux de facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) dans les podocytes (42). Le dépôt mésangial IC conduit à la prolifération de RMC et à l'augmentation de la matrice mésangiale. L'environnement inflammatoire de LN induit les CMR à produire des cytokines pro-inflammatoires, qui recrutent des leucocytes (44) ; encourage les RMC à exprimer des niveaux plus élevés de protéines matricielles et à réguler les enzymes de dégradation de la matrice, ce qui conduit au dépôt de la matrice mésangiale (44, 45) ; régulent le cycle cellulaire et favorisent la prolifération des RMC (46).
Les podocytes, les GEC et les RMC du glomérule interagissent et se soutiennent mutuellement. Les podocytes produisent le VEGF nécessaire à la survie des GEC (47, 48) ; Les GEC produisent le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) nécessaire à la survie des PMR ; Les RMC isolent le facteur de croissance transformant potentiel b (TGF-b), protégeant ainsi les GEC de l'apoptose (49). Une lésion progressive d'un type de cellule peut éventuellement endommager les autres types de cellules. L'activation, la dédifférenciation ou la prolifération des cellules glomérulaires conduit à la perte de l'intégrité structurelle de l'amas glomérulaire et finalement à la mort glomérulaire.
Fibrose tubulo-interstitielle
L'apport sanguin tubulo-interstitiel rénal est assuré par le ruissellement glomérulaire. La perte glomérulaire affecte la survie tubulo-interstitielle. Changements résultant de la perte de viabilité interstitielle tubulaire, tels que l'atrophie tubulaire,fibrose, et infiltration interstitielle. Les lésions des cellules épithéliales tubulaires rénales (CET) sont une cause importante defibrose(50, 51). La gravité et la fréquence des lésions des CET déterminent si ce mécanisme de réparation conduit à la récupération ou à la progression vers la fibrose (52). Les TEC exécutent le mécanisme de réparation pour rétablir le fonctionnement normal lorsque la blessure est mineure ou pour une courte période. Les TEC subissent une réparation inadaptée lorsque des blessures graves et persistantes dépassent le mécanisme de réparation normal. La réparation inadaptée se manifeste sous deux aspects : l'arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M, qui se caractérise par l'expression de p53, p21 et p16INK4a ; les phénotypes sécrétoires associés au vieillissement, caractérisés par la sécrétion de facteurs pro-inflammatoires et de facteurs pro-fibrosants, notamment le TGF-b1, le facteur de croissance du tissu conjonctif (CTGF), le CXCL1, l'IL-6, l'IL{{15} } (50, 53–56). Ces facteurs favorisent un microenvironnement inflammatoire chronique propice au tissu fibreux (53). Les CET sécrètent des cytokines pro-inflammatoires pour recruter et activer différentes cellules inflammatoires. Et ces cellules recrutées produisent en outre des cytokines qui entraînent la transformation des TEC, des fibroblastes et des péricytes en type myofibroblaste (50, 57, 58). Finalement, les TEC, les fibroblastes et les péricytes expriment l'actine musculaire lisse (a-SMA) et favorisent le dépôt de matrice extracellulaire (ECM), contribuant au processus final de fibrose rénale.
Bien que les CI soient principalement détectés dans le glomérule affectant la capacité glomérulaire et tubulo-interstitielle, environ 70 % des patients LN ont également des agrégats de CI le long de la membrane basale tubulaire, entraînant une inflammation tubulo-interstitielle etfibrose. Une étude de la biopsie LN a révélé que les CI tubulaires sont indépendants des CI circulatoires et glomérulaires (59). Il a été démontré que les anticorps anti-dsDNA se lient aux SnRNP A et D dans les CET, provoquant leur internalisation et leur transport vers les compartiments subcellulaires cytoplasmiques et nucléaires, ou ils peuvent rester à la surface cellulaire où l'interaction avec le complément entraîne une lyse cellulaire (27) . La liaison des anticorps anti-ADNdb aux TEC induit des changements phénotypiques dans les TEC qui peuvent favoriser la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) (60). Une autre étude a montré que les anticorps anti-ADNdb induisent la sécrétion de fibronectine soluble par les TEC et augmentent la synthèse de TGF-b1 et de collagène en aval par activation préalable de ERK, p38 MAPK, JNK, PKC-a et PKC-bII (61).
Les péricytes sont des sources potentielles de myofibroblastes (50, 57, 58). La perte de péricytes entraîne un amincissement des capillaires. L'amincissement capillaire induit une anoxie dans les CET, ce qui augmente le stress oxydatif interstitiel. Les CET blessés ou hypoxiques sécrètent le facteur induisant l'hypoxie-1a (HIF- 1a) et le VEGF subséquent pour favoriser la survie et la prolifération des cellules endothéliales (CE), augmentant ainsi la densité capillaire périvasculaire (62, 63). Cependant, une production excessive de VEGF favorise la formation de vaisseaux perméables et non fonctionnels, entraînant ainsi un environnement hypoxique et hautement oxydatif (64). Par ailleurs, le VEGF peut être utilisé comme facteur pro-inflammatoire pour aggraver lafibroseréponse (64). Il a été démontré que l'hypoxie favorise l'EMT en tant que facteur microenvironnemental important (65–68). L'augmentation de la résistance de la matrice aggrave également l'hypoxie tubulaire et la progression de l'EMT. Les facteurs ci-dessus forment un cercle vicieux.
Lésions microvasculaires rénales
Les lésions microvasculaires rénales sont courantes dans la LN et sont de plus en plus reconnues comme un marqueur de la LN. Cinq types pathologiques de lésions microvasculaires rénales LN ont été proposés et il s'agit des dépôts de complexes immuns vasculaires (ICD), de l'artériosclérose (SA), de la microangiopathie thrombotique (MAT), de la vasculopathie nécrosante non inflammatoire (NNV) et de la vraie vascularite rénale (TRV) ( 69). Jusqu'à un tiers des patients LN ont deux lésions vasculaires ou plus en même temps. Bien que chaque type de lésion puisse présenter ses propres facteurs, il existe des mécanismes communs aux différentes lésions vasculaires. Les CET endommagés induisent une perte de péricytes conduisant à un amincissement des capillaires (50, 57, 58, 62–64). L'activation et le dysfonctionnement des CE vasculaires, ainsi que le dysfonctionnement du système immunitaire, sont des mécanismes clés des lésions microvasculaires rénales LN, en particulier l'inflammation vasculaire induite par les IC et les événements thrombotiques liés aux anticorps antiphospholipides (APL) (69). La liaison des auto-anticorps aux EC vasculaires et le dépôt de CIC sur les microvaisseaux entraînent des modifications des connexions entre les EC, activant ainsi le complément, augmentant l'expression des molécules d'adhésion, des cytokines inflammatoires et des chimiokines, et augmentant la perméabilité des EC. L'activation et le dysfonctionnement des CE recrutent en outre des monocytes par le biais de molécules d'adhésion et de chimiokines, qui induisent l'agrégation plaquettaire, entraînant une activité procoagulante et une micro thrombose (70, 71). Les événements thrombotiques induits par l'APL sont le mécanisme important de la MAT LN rénale (72). Les patients atteints de MAT avaient les pires résultats rénaux (73). Les lésions microvasculaires rénales affectent négativement les résultats rénaux à long terme et peuvent déterminer le choix des stratégies de traitement (73, 74) (Figure 2).
LES MÉCANISMES DE GÉNÉRATION D'IFN-I DANS LE REIN
Des études cliniques ont montré que les patients LN surexpriment l'IFN-I et que l'activité de l'IFN-I est étroitement liée à l'inflammation du LN (75–77). Des études expérimentales sur des animaux ont montré que l'exposition à l'IFN-I chez des souris NZB/W ou des souris C57BL/6J accélère la glomérulonéphrite, le croissant glomérulaire et la néphrite interstitielle tubulaire rénale (78–80) ; la réduction de l'activité biologique de l'IFN-I chez les souris NZB/W atténue la pathologie rénale et améliore le taux de survie (81). Bien qu'une étude ait montré que le LN médié par le récepteur de type Toll 7 (TLR7) est indépendant de la signalisation de l'IFN-I, il ne suffit pas de masquer le rôle ultime de l'IFN-I dans l'accélération de la néphrite (82). L'IFN-I comprend l'IFN-a et l'IFN-b, qui jouent un rôle biologique en se liant aux récepteurs de l'interféron de type I (IFNAR).
Les mécanismes de génération d'IFN-I
L'acide nucléique acellulaire (ADN/ARN) est l'inducteur le plus efficace de l'IFN-I. Ils sont reconnus par des capteurs d'acides nucléiques intracellulaires, qui activent la voie de signalisation qui produit l'IFN-I (Figure 3). Les capteurs d'ADN comprennent l'endosome TLR9, l'activateur dépendant de l'ADN des facteurs de régulation de l'IFN (DAI), la protéine 16 inductible par l'interféron (IFI16) et la GMP-AMP cyclique (cGAMP) synthase (cGAS). Les capteurs d'ARN comprennent TLR3, TLR7, TLR8, un gène I inductible par l'acide rétinoïque (RIG-I) et la protéine 5 associée à la différenciation du mélanome (MDA5). La liaison TLR7/8 avec l'ARNss et la liaison TLR9 avec l'ADN CpG active les voies de signalisation en aval - la protéine adaptatrice MyD88 et les facteurs de transcription tels que IRAK, TRAF6 et IRF7, conduisant ensuite à la sécrétion d'IFN-a (83, 84). Liaison TLR3 avec ARNdb induit l'IFN-b principalement par la voie de signalisation TRIF-TBK1-IRF3. cGAS (85, 86), DAI (87), IFI16 (88) reconnaissent l'ADNdb puis activent la voie de signalisation du stimulateur des gènes de l'interféron (STING)-TANK-binding kinase 1 (TBK1)-IRF3 pour réguler la transcription de IFN-b et gènes induits par l'IFN. RIG-I et MDA5 reconnaissent l'ARNdb et subissent des changements conformationnels pour induire une signalisation antivirale mitochondriale (MAVS), puis activent IRF3/7 par TRAF6/3, entraînant la production d'IFN-I (89).
Les patients atteints de LES sont riches en chromatine ou en acides nucléiques acellulaires, en particulier en ADNdb, en raison d'une clairance défectueuse des cellules apoptotiques et des cellules nécrotiques et d'une augmentation des pièges extracellulaires de neutrophiles (NET). Ces acides ADN/ARN acellulaires activent les voies de signalisation ci-dessus via des capteurs ADN/ARN intracellulaires pour déclencher la production d'IFN-I (90). Des études ont montré qu'il existe plusieurs locus de gènes de susceptibilité liés au SLE dans les voies de signalisation ci-dessus, et leurs variants génétiques contribuent à la production d'IFN-I et à la progression de LN (tableau 1).
Les principaux producteurs d'IFN-I dans le rein
Le système IFN-I dans le SLE est dans un état d'activation à long terme. Tous les types de cellules nucléées peuvent produire de l'IFN-I lors d'une infection pathogène. Dans le contexte du SLE, les cellules immunitaires sont anormalement activées. Par exemple, les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) produisent massivement de l'IFN-a (103) ; les neutrophiles sécrètent l'IFN-I dans les premiers stades de la maladie (104). Les cellules T1 B précoces du LES produisent de l'IFN-I, en particulier de l'IFN-b (105). Une étude antérieure a montré que les cellules résidentes rénales (plutôt que les cellules immunitaires infiltrantes) étaient la principale source d'IFN-I dans leun rein(80). Outre l'acide nucléique acellulaire circulant et le composant acide nucléique des CIC, les acides nucléiques immunostimulateurs rénaux sont une source importante d'acide nucléique pathogène. Grands fragments de chromatine dans leun reinsont exposés en raison d'une régulation négative sélective de l'activité Dnase1 dans le rein (16, 106, 107). Les auto-anticorps néphrogéniques lupiques pénètrent dans les cellules rénales, endommageant la structure cellulaire, améliorant le clivage de l'ADN et induisant la mort cellulaire (29, 108). Une autre source potentielle d'acides nucléiques immunostimulants rénaux sont les NET libérés par les neutrophiles dans le glomérule et le tubule rénal, qui ne sont pas entièrement dégradés et sont constitués d'ADN, d'histones et de protéines neutrophiles (109-111). Les NET activent la voie cGAS-STING ou la voie TLR9 pour produire l'IFN-I (111, 112). Le sous-type d'IFN-I sécrété par les cellules résidentes rénales et l'expression des récepteurs ADN/ARN dans les cellules résidentes rénales variaient (tableau 2).
Podocyte
Les CI ADN/ARN induisent la production d'IFN-b dans les podocytes. Les podocytes traités avec le ligand TLR3 - polyIC - expriment l'IFN-I. Et les podocytes expriment TLR1-6 et TLR9 (113). Masum MA et al. ont constaté que TLR9 est surexprimé dans les podocytes chez les souris atteintes de glomérulonéphrite auto-immune (AGN), qui est associée à une lésion des podocytes glomérulaires (114). Cependant, Machida H et al. ont constaté que TLR9 n'était exprimé que dans les podocytes de patients LN actifs et disparaissait pendant la rémission (115). cGAS et IFI16 sont les principaux capteurs d'ADN dans les podocytes et déclenchent l'expression de l'IFN-b en activant la voie cGAS/IFI16-STING, favorisant ainsi la progression du LN chez les patients atteints de LES (116). Par ailleurs, Kimura J et al. ont analysé des souris modèles de lupus BXSB / MPJ-YAa et ont constaté que l'expression de TLR8 et de ses cytokines en aval était significativement augmentée chez les souris atteintes de lupus et que TLR8 était localisé dans les podocytes (117).
CMR
Les CI ADN/ARN induisent la production d'IFN-b dans les PMR. Dans le contexte du SLE, les RMC expriment le TLR1-4 et le TLR6, en particulier le TLR3 hautement exprimant (118). Cependant, les RMC n'expriment pas d'autres membres du sous-groupe TLR—TLR7-9 (118, 119). En outre, les RMC des patients LN présentent des niveaux élevés d'expression de MDA5 (120). L'ARNdb induit les CMR à libérer l'IFN-a/b par MDA5 (plutôt que RIG-I) ; L'IFN-a/b peut activer les CMR dans une boucle autocrine-paracrine (121). Bien que les RMC n'expriment pas TLR9 (118, 119), les DNA-IC induisent également l'activation des RMC. Qing X et al. ont constaté que les anticorps IgG anti-dsDNA régulent à la hausse les gènes pro-inflammatoires des RMC chez les souris MRL/LPR (122). Allam R et al. ont découvert que l'ADNdb viral stimulait les CMR pour produire des gènes induits par l'IFN-b et l'IFN qui sont indépendants du DAI (123).
GEC
Les CI ADN/ARN induisent la production d'IFN-b dans les GEC. Les GEC expriment TLR1-6 (124). L'ARNdb active TLR3 et induit les GEC à exprimer l'IFN-b (125, 126). Liu Q et al. ont découvert que l'ARNdb induisait l'expression des GEC de RIG-I et MDA5 via la voie de signalisation TLR3/IFN-b (127). Dans le même temps, l'ARNdb active les GEC via RIG-I pour sécréter l'IFN-a/b, tandis que l'IFN-a/b ne peut pas activer les GEC dans une boucle autocrine-paracrine (128). Les GEC manquent d'un TLR unique spécifique à l'ADN, le TLR9 (124). Cependant, Hagele H et al. ont stimulé les GEC avec de l'ADNdb viral et ont découvert que l'ADNdb viral pénétrait dans les GEC par endocytose, puis activait les GEC pour produire de l'IFN-a/b de manière indépendante du TLR (129). L'IFN-b peut induire l'expression de DAI et la phosphorylation d'IRF3, mais l'IFN-b ne peut pas activer les GEC dans une boucle autocrine-paracrine (129).
Les autres
Les cellules rénales résidentes comprennent également les TEC, les fibroblastes interstitiels rénaux et les cellules endothéliales capillaires péritubulaires (PTC EC). Castellano G et al. ont constaté que les CET étaient le principal producteur d'IFN-a (130). Des études récentes ont montré que les TEC expriment RIG-I, un récepteur intracellulaire de reconnaissance de formes qui participe à la production d'IFN-b en reconnaissant l'ARN (131). On ne sait pas si les fibroblastes interstitiels rénaux produisent l'IFN-I et leur expression intracellulaire des récepteurs ADN/ARN. Le niveau d'expression de TLR9 était significativement augmenté dans les CE PTC chez les souris modèles AGN sujettes au lupus et était associé à des lésions interstitielles des capillaires péritubulaires et des tubules rénaux (132).
LES EFFETS DOMMAGES DE L'IFN-I DANS LN
Les cellules résidentes rénales sont la principale source d'IFN-I dans leun rein(80). L'IFN-I induit par les cellules résidentes rénales, à son tour, favorise l'état inflammatoire des cellules glomérulaires, entraînant unefibrose, cicatrices et perte rénale (80). Les dommages de l'IFN-I se manifestent sous trois aspects : (1) l'IFN-I induit la production d'antigène nucléaire et d'auto-anticorps, favorisant la formation de CI ; (2) l'IFN-I recrute les leucocytes pour favoriser les lésions prolifératives ; (3) L'IFN-I agit sur les cellules rénales résidentes, entraînant une activation cellulaire, une lésion, une apoptose et une progression vers le reinfibrose(Figure 4).
L'IFN-I favorise la formation d'antigènes nucléaires et d'auto-anticorps
L'IFN-I favorise la formation d'antigènes nucléaires. L'IFN-I peut induire l'expression et la mobilisation du facteur d'activation des cellules B (BAFF) (133, 134). BAFF favorise l'activation des cellules T (135) et la production de NET (136). La suractivité des cellules SLE T conduit à une hyperpolarisation mitochondriale, qui conduit finalement à une production accrue d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) (137). Les ROS peuvent modifier les composants cellulaires et les métabolites, leur conférant une immunogénicité (138). Les ROS contribuent à la formation des TNE (112). Les NET déclenchent une activation concertée du TLR9 et du récepteur des cellules B (BCR) conduisant à la production d'auto-anticorps dans le lupus (139). Cellules T auxiliaires folliculaires (TFH) (140, 141), CXCR5-CXCR3 plus PD1hiCD4 plus cellules T auxiliaires (142) et cellules T auxiliaires périphériques (TPH) (143) favorisent la différenciation des cellules B et la production d'anticorps dans différents façons.
L'IFN-I favorise la formation d'auto-anticorps. BAFF est un facteur clé dans la maturation, la survie et la fonction des cellules B pathogènes du LES (144, 145), qui sont responsables de la production d'auto-anticorps. L'IFN-I a non seulement mobilisé directement le BAFF (133, 134), mais également indirectement régulé la voie du BAFF en favorisant la production de facteurs inhibiteurs des macrophages (MIF) (146-148). BAFF favorise également l'activation des cellules B par l'IFN (149). En outre, les auto-anticorps et les CI liés au SLE peuvent induire une forte libération de NET (150), augmentant ainsi l'exposition aux acides nucléiques.
Ensuite, l'augmentation des antigènes nucléaires et des auto-anticorps induits par l'IFN-I augmente le risque de formation d'IC et déclenche la LN.
L'IFN-I favorise l'infiltration des leucocytes
L'IFN-I induit fortement la chimiokine CXCL9/10/11, puis recrute des leucocytes dans le site inflammatoire via la voie de signalisation CXCR3A-Gi PI3K-MAPK (151, 152). Plusieurs études ont montré que l'IFN-I rénal induisait des leucocytes dans le rein chez les patients LN. Le recrutement accru de leucocytes pourrait être un mécanisme opératoire par lequel l'IFN-I entraîne une néphrite à médiation immunitaire (80). Triantafyllopoulou A et al. ont induit une surexpression d'IFN-b chez des souris NZB/W en utilisant le ligand TLR3 poly (I: C) et ont découvert que l'IFN-b induisait une infiltration macrophagique dans le tissu rénal (78). Yoshikawa M et al. ont constaté que l'IFN-b régule à la baisse l'expression de CXCR5 dans les cellules B et que l'IFN-g régule à la hausse l'expression de CXCR3 dans les cellules B, ce qui induit une infiltration de cellules B dans le tissu rénal des patients LN (153). De plus, l'IFN-I régule ces cellules immunitaires. Kishimoto D et al. ont constaté que l'IFN-I inhibait les propriétés anti-inflammatoires des macrophages de type M2- dans le glomérule en régulant à la hausse Bach1 et en régulant à la baisse l'expression de ho-1, favorisant ainsi l'inflammation glomérulaire (154).
L'IFN-I favorise les lésions du tissu rénal
L'IFN-I favorise la sclérose glomérulaire
Podocyte
L'altération de la structure des podocytes est l'un des premiers symptômes de la lésion glomérulaire et est une caractéristique de la LN (155-157). Les podocytes sont des cellules épithéliales hautement différenciées qui sont fixées sur la membrane basale par l'extension du processus du pied et interagissent avec les podocytes environnants pour former un diaphragme à fente et éventuellement une barrière de filtration. Le diaphragme à fente est une connexion cellulaire unique formée par des protéines spécifiques à la podocine telles que la néphrine et la podocine, qui interagissent avec le cytosquelette d'actine (158). Le cytosquelette d'actine est la structure principale des podocytes. Les troubles du cytosquelette d'actine jouent un rôle majeur dans la FPE et la catastrophe mitotique, conduisant au détachement des podocytes et à la protéinurie (159-161).
Les cellules podocytes sont induites à produire de l'IFN-b, qui à son tour stimule l'expression des podocytes B7-1 et le remodelage de l'actine (162). L'IFN-b favorise spécifiquement le détachement ou la mort des podocytes en induisant une catastrophe mitotique dans les podocytes. L'IFN-a empêche la réparation des podocytes en provoquant l'arrêt du cycle cellulaire et en inhibant la prolifération et la migration des PEC. Et les deux IFN ci-dessus suppriment la différenciation des progéniteurs rénaux en podocytes matures, qui sont propices à la formation de cicatrices focales mais pas à la réparation glomérulaire (163). L'ADNdb induit les podocytes à sécréter l'IFN-b. L'expression de l'IFN-b active l'IFNAR. Les kinases JAK1 et TYK2 associées à l'IFNAR phosphorylent ensuite STAT1, ce qui favorise la transcription de l'apolipoprotéine L1 (APOL1). Et STAT1 activé régule à la hausse IFI16, ce qui déclenche un mécanisme de rétroaction positive favorisant l'expression d'APOL1 (116). La surexpression d'APOL1 dans les podocytes est hautement toxique. Les allèles APOL1 G1 et G2 sont des facteurs de risque de LN et d'insuffisance rénale terminale associés àNéphrite lupique(LN-ESRD) chez les Afro-Américains (164, 165). La lésion observée des podocytes glomérulaires dans le LN suggère que l'augmentation du variant de risque APOL1 dans les podocytes des patients atteints de LES peut favoriser la progression plus rapide du LN et du LN-ESRD (155-157). Des études récentes ont montré que l'IFN-a est également associé à des dommages à la structure et à la fonction des podocytes. L'IFN-a a un effet significatif sur la fonction de barrière de filtration des podocytes. Dans le même temps, l'IFN-a atténue le signal mTORC1 et induit l'autophagie des podocytes. Cependant, une autophagie accrue améliore les lésions des podocytes induites par l'IFN-a (166). Cela semble montrer une régulation de rétroaction négative protectrice.
GEC
Les GEC sont également le composant de la barrière de filtration glomérulaire. Des études antérieures ont montré que l'IFN-I, en particulier l'IFN-a, médiait le dysfonctionnement endothélial et provoquait l'apoptose des EC (167), ce qui augmente la perméabilité des GEC et entraîne une perte de la fonction de barrière de filtration glomérulaire.
CMR
Les CMR sont le facteur clé du LN glomérulairefibrosedans LN. Ils jouent un rôle important dans l'homéostasie en maintenant la structure glomérulaire, en produisant et en maintenant la matrice mésangiale, en régulant la surface de filtration et en phagocytant les cellules apoptotiques ou CI (49). En réponse au dépôt de CI et aux lésions induites par les cytokines, les CMR favorisent lafibrosepar hypertrophie et prolifération (168). Le PDGF-B est un facteur de croissance induisant la prolifération/migration qui induit la prolifération des RMC dans la glomérulonéphrite (169). Le TGF-b1 active la voie de signalisation Smads en aval par autocrine/paracrine, induisant la production de PDGF-B. La boucle autocrine/paracrine IFN-b active Smad7 qui inhibe l'activation de Smad3/4 et empêche l'induction de PDGF-B (170). Cependant, des études ont montré que la stimulation par l'IFN-a/b augmente l'expression du TGF-b1 (44, 78), ce qui peut améliorer l'expression du PDGF-B et favoriser la prolifération des RMC. De plus, CXCL10 induit par l'IFN-I non seulement recrute des leucocytes mais aggrave également la prolifération des RMC en activant la voie de signalisation ERK (171).
En plus de la surprolifération, les RMC sont l'une des principales cellules génératrices de stroma, sécrétant des composants de la matrice mésangiale, tels que le collagène de type I (COL I), le collagène de type III (COL III) et la fibronectine (FN). La voie de signalisation TGF-b1/Smads joue un rôle majeur dans l'excès de matrice extracellulaire (ECM) (172, 173). Premièrement, la voie de signalisation TGF-b1/Smad a régulé à la hausse la synthèse des protéines matricielles, y compris COL I et COL III. Deuxièmement, la voie de signalisation TGF-b1/Smad inhibe la dégradation de la matrice. L'ajout de TGF-b1 au glomérule normal a considérablement réduit l'activité de l'activateur du plasminogène (PA) et augmenté la synthèse de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène 1 (PAI-1) (174). TGF-b1 régule l'expression de MMP-9 (44) ; la fonction principale des MMP est de dégrader les composants ECM, il semble donc que le TGF-b1 améliore la dégradation de la matrice. Cependant, un grand nombre d'études ont montré que les niveaux de MMP et d'inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases (TIMP) dans le sérum, l'urine et le glomérule des patients LN sont augmentés, accompagnés du dépôt de la matrice mésangiale (78, 175-179) . Les MMP surexprimées interagissent avec les TIMP, modifiant la composition de la matrice pour favoriser l'expansion de la matrice mésangiale (178). L'IFN-a/b induit une forte expression de MMP-9 et TIMP-1 dans le rein (78). En outre, le TGF-b1 modifie l'expression des intégrines mésangiales a1b1 et a5b1 et de leurs ligands (tels que la laminine, le collagène et le FN), favorisant l'adhésion à la matrice (180).
L'IFN-I peut induire indirectement l'expression du TGF-b1 dans les PMR. En plus de CXCL10, l'IFN-I a induit l'expression des RMC des protéines de chimiotaxie des monocytes 1 (MCP-1/CCL2) et IL6. Des niveaux accrus de MCP -1 stimulent la formation de TGF-b1 dans les cellules résidentes rénales (181) et induisent l'expression de l'ARNm du Col IV, le dépôt de collagène et l'expression de la FN (182). Le rôle de l'IL-6 dans les troubles rénauxfibrosereste controversé. Des études antérieures ont montré que l'IL-6 ne joue pas un rôle important dans le développement de l'insuffisance rénalefibrose(183). Des études récentes ont montré que la surexpression de l'IL-6 et de son récepteur réduit l'abondance de FN et de Col IV dans les PMR (184) ; La transduction du signal trans IL-6 peut être impliquée dans l'apparition et le développement de la fibrose rénale (185). Ceci est cohérent avec la théorie selon laquelle la signalisation IL-6 est médiée par deux voies principales. L'activité anti-inflammatoire de l'IL-6 est médiée par les voies de signalisation classiques, tandis que la propriété pro-inflammatoire est médiée par les voies de signalisation trans (186). De plus, les boucles autocrines/paracrines IFN-I induisent largement la mort des RMC (121). Dans l'ensemble, l'IFN-I montre un effet néfaste significatif sur les PMR (187, 188).
L'IFN-I favorise la fibrose interstitielle rénale
Interstitiel rénalfibroseest le résultat du processus inflammatoire chronique. Au cours de l'inflammation chronique, différents composants cellulaires et réseaux de signalisation complexes interagissent pour conduire au développement de myofibroblastes rénaux, qui conduisent à une accumulation excessive d'ECM, une caractéristique majeure et commune de différentes maladies rénales chroniques. L'origine possible des myofibroblastes à partir de cellules épithéliales/endothéliales rénales, de fibroblastes ou de péricytes reste un sujet de débat (189-195). LeBleu VS et al. ont montré que les myofibroblastes prolifératifs représentent 50 %, dérivés de fibroblastes résidents ; les myofibroblastes non prolifératifs dérivent de la différenciation de la moelle osseuse (35 %), du programme de transition endothéliale-mésenchymateuse (EndMT) (10 %) et du programme de transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) (5 %) (193) . Le TGF-b1 joue toujours un rôle central dans de nombreux facteurs fibrotiques (196). Premièrement, le TGF-b1 favorise la prolifération des fibroblastes. le facteur de croissance des fibroblastes 2 (FGF-2) est un puissant mitogène des fibroblastes, favorisant la croissance autocrine des fibroblastes (197). TGF-b1, PDGF-B et FGF-2 favorisent conjointement la prolifération des fibroblastes (197–199). Deuxièmement, le TGF-b1 favorise la transformation d'autres cellules en myofibroblastes. Le TGF-b1 induit la transformation fonctionnelle des TEC et des GEC en myofibroblastes, responsables du dépôt d'ECM (193, 200-204). MMP-9 est impliqué dans EndMT et EMT via la régulation à la hausse de la signalisation Notch, et son activation est située en aval de TGF-b1 (205, 206). Le FGF-2 joue également un rôle important dans l'EMT (207–209). Le TGF-b1 est également impliqué dans la transformation fibroblaste-myofibroblaste par la phosphorylation de TGFR1 et la voie Smad2/3 subséquente médiant la transcription a-SMA et la différenciation des myofibroblastes (210). TGF-b1 et PDGF transforment les fibroblastes en myofibroblastes (211, 212), qui, avec les fibroblastes, produisent la MEC (213, 214). En plus de la voie de signalisation TGF-b1, la signalisation PDGF induit la prolifération et la différenciation des péricytes en myofibroblastes (64, 215-218). De plus, le TGF-b1 régule le PA, le PAI-1, le MMP-9 et l'intégrine pour inhiber la dégradation de la matrice et favoriser l'accumulation d'ECM et l'interstitielfibrose(44, 174, 178, 180).
Le TGF-b1 est principalement produit par les TEC. Reste à savoir si l'IFN-I incite les TEC à sécréter le TGF-b1. L'IFN-a induit une instabilité de la barrière et l'apoptose des TEC (219-221), qui peuvent activer les TEC. Dans les récentes études de séquençage d'ARN unicellulaire de biopsies rénales de patients LN, l'expression des gènes de réponse IFN-I dans les TEC de patients LN était significativement plus élevée que celle des sujets témoins sains (222) et est corrélée aux scores cliniques et à la réponse au traitement (223). Les CET activés sécrètent une série de médiateurs pro-inflammatoires et absorbent davantage de monocytes circulants dans le tubulo-interstitium rénal ; les monocytes infiltrés deviennent des macrophages activés (224). L'IFN-I a également recruté des macrophages pour s'infiltrer (78). Les macrophages activés sécrètent PDGF, TGF-b1, MMP et TIMP, qui sont impliqués dans la régulation des tissusfibrose(224). De même, l'IFN-I peut améliorer le processus d'interstitiel rénalfibrosevia MCP-1/CCl2 et IL-6 (181, 184, 185).
L'IFN-I favorise les lésions microvasculaires rénales
Le déséquilibre entre lésion endothéliale vasculaire et réparation est un événement clé dans les lésions vasculaires. L'IFN-I rompt cet équilibre (225). Les cellules progénitrices endothéliales (EPC) sont le principal mécanisme de réparation. L'IFN-I induit l'expression de CXCL9/10/11. CXCL9/ 10/11 active les voies de signalisation du récepteur de chimiokine-3B (CXCR3B)-Gs-adénylyl cyclase (AC)-adénosine monophosphate cyclique (AMPc)-protéine kinase A (PKA), favorisant directement le dysfonctionnement des EC et des EPC ( 225). Il régule également à la hausse la fonction d'autres facteurs de dysfonctionnement pro-EPC (IL-18 (226), BAFF (133, 134, 227)) et régule à la baisse la fonction des molécules pro-angiogéniques (IL{{26 }}b et VEGF (167)), ce qui entraîne indirectement un dysfonctionnement de la CPE.
L'IFN-I favorise l'imperfection vasculaire en affectant les péricytes. L'IFN-I régule l'expression du TGF-b1 et du PDGF (44, 78, 170). Les voies de signalisation TGF-b1 et PDGF incitent les péricytes à proliférer et à se différencier en myofibroblastes (64, 215-218). Les péricytes sont attachés à la surface de la paroi capillaire et partagent une origine développementale avec les fibroblastes. Les péricytes normaux stabilisent les parois des vaisseaux sanguins et maintiennent la tranquillité et l'intégrité des vaisseaux. Les péricytes activés sont excrétés de la paroi vasculaire et transformés en myofibroblastes (195, 228-232). La perte de péricytes entraîne la formation de capillaires fragiles et de vaisseaux sanguins instables et pathologiques, aboutissant finalement à un amincissement vasculaire rénal (233). La perte de capillaires autour des tubules rénaux est étroitement liée à lafibrose.
CONCLUSION
L'accumulation d'ADN/ARN acellulaire est la première étape du lupus et du LN. L'ADN/ARN acellulaire et les composants d'acide nucléique des CI déclenchent les capteurs d'ADN/ARN dans les cellules résidentes rénales, activant ainsi la voie de signalisation pour la production d'IFN-I. L'IFN-I induit à son tour une exposition aux acides nucléiques et la formation d'auto-anticorps. L'IFN-I agit sur les cellules résidentes rénales et est impliqué dans l'ensemble du processus de lésion rénale, en particulier l'activation de la voie de signalisation TGF-b1/Smads. En outre, l'IFN-I recrute des leucocytes dans les tissus rénaux via la voie de signalisation CXCL9/10/11- CXCR3A-Gi-PI3K-MAPK, améliorant la fonction rénalefibroseréponse. De plus, l'IFN-I favorise les lésions microvasculaires rénales, endommageant davantage la fonction rénale. L'IFN-I se trouve dans presque tous les maillons de la pathogenèse de la LN. Par conséquent, l'IFN-I joue un rôle important dans la pathogenèse de la LN. Le ciblage des systèmes IFN-I dans le rein a des effets thérapeutiques potentiels sur l'émergence prématurée de LN chez les patients atteints de LES. Cela suggère également que la fonction immunitaire des cellules résidentes rénales est supérieure à celle des cellules immunitaires rénales dans le LN et que les cellules résidentes rénales sont l'acteur et l'accepteur dominants dans l'apparition et le développement du LN. L'étude sur les cellules résidentes rénales approfondira davantage la compréhension de la LN et contribuera à la thérapie ciblée de la LN à l'avenir.
LES CONTRIBUTIONS DE L'AUTEUR
XD et YR ont effectué la recherche documentaire et rédigé l'article. XH a donné un aperçu. XH a révisé l'article. Tous les auteurs ont contribué à l'article et ont approuvé la version soumise.
FINANCEMENT
Ce travail a été soutenu par la National Natural Science Foundation of China (n° 61562021 et n° 81560275, n° 81960885, n° 81260139, n° 81060073, n° 30560161), Hainan Major Science and Technology Projects (ZDKJ2039010), Hainan Association pour l'excellence académique Programme d'innovation scientifique et technologique des jeunes (201515), projets spéciaux de développement social de Hainan (ZDYF2018103 et 2015SF39).
REMERCIEMENTS
Les auteurs ont remercié Xiayang Chen d'avoir révisé et révisé cet article.
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