Quelle est la manière dont l'échinacoside, l'ingrédient efficace de Cistanche Deserticola, la croissance cellulaire de l'adénocarcinome pancréatique ?

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L'échinacoside supprime la croissance cellulaire de l'adénocarcinome pancréatique en induisant l'apoptose via la voie de la protéine kinase activée par les mitogènes

WEI WANG, JINBIN LUO, YINGHUI LIANG et XINFENG LI

Résumé.

L'application clinique de produits naturels dérivés de la médecine traditionnelle chinoise a attiré l'attention dans la chimiothérapie anticancéreuse.Échinacoside(ECH), l'un des phényléthanoïdes, isolé des tiges deCistanchela salsa (une plante médicinale chinoise) a des effets protecteurs des tissus et anti-apoptotique sur le système nerveux central. Cependant, il reste largement insaisissable siÉchinacoside possède une activité antitumorale. Dans la présente étude, il a été démontré queÉchinacosidepeut nettement inhiber la prolifération des cellules d'adénocarcinome pancréatique en induisant la production d'espèces réactives de l'oxygène et la perturbation du potentiel membranaire mitochondrial et en déclenchant ainsiapoptose. De plus, il a été précisé queÉchinacosideréprime la croissance des cellules tumorales en modulant l'activité MAPK. En conclusion, cette étude révèle une nouvelle fonction de l'ECH dans la prévention du développement du cancer et implique que l'utilisation deÉchinacoside pourrait être une stratégie chimiothérapeutique potentielle contre le cancer.

Echinacoside en cistanche pour diminuercroissance cellulaire de l'adénocarcinome pancréatique

Introduction

Le cancer est une maladie potentiellement mortelle et l'une des principales causes de mortalité dans le monde. Les cellules cancéreuses se caractérisent par une inhibitionapoptose, croissance et prolifération incontrôlées et métastases (1). Le développement du cancer, souvent initié par des altérations génétiques, est un processus complexe qui implique des interactions entre des protéines oncogènes et des suppresseurs de tumeurs formant un réseau de signalisation complexe. Par exemple, l'oncogène Myc s'est avéré amplifié ou surexprimé dans divers types de cancer et l'oncoprotéine codée par Myc peut favoriser la tumorigenèse en entraînant la progression du cycle cellulaire, en stimulant la croissance cellulaire et en induisant l'angiogenèse (2). Cependant, les signaux oncogènes déclenchés par Myc peuvent activer la voie du suppresseur de tumeur p53 via l'induction du suppresseur de tumeur, ARF qui atténue la dégradation de p53 médiée par l'E3-souris double minute (MDM)2-oncogène ( 3). Il s'agit d'un mécanisme autorégulé et autoprotecteur qui empêche les cellules de se transformer malignes. Notamment, p53 peut réprimer l'activité de Myc en activant la transcription, par exemple, miR-145 qui cible l'ARNm de Myc pour le silençage de la traduction (4,5), formant ainsi une boucle régulatrice de rétroaction négative.

La stratégie la plus simple et la plus efficace pour traiter le cancer consiste à tuer les cellules cancéreuses. Il a été démontré que les médicaments anticancéreux couramment utilisés, tels que le cisplatine (6), l'actinomycine D (7) et l'adriamycine (8), inhibent la croissance tumorale en favorisant l'apoptose. Récemment, de plus en plus de preuves ont démontré qu'un certain nombre de produits naturels et de dérivés de plantes, en particulier de plantes médicinales utilisées dans la médecine traditionnelle chinoise (MTC), présentent une fonction suppressive des tumeurs en induisant l'apoptose des cellules cancéreuses et ont le potentiel d'une application clinique. dans le traitement du cancer (9). Par exemple, l'émodine anthraquinone naturelle isolée du TCM, Radix rhizome Rhei, peut supprimer la croissance de nombreux types de cellules cancéreuses(10,11). La camptothécine, dérivée de «l'arbre heureux» chinois, Camptotheca acuminé, est un produit naturel précieux qui inhibe la ligature de l'ADN après les ruptures de brin médiées par topo I (12). Dans une autre étude de cohorte rétrospective basée sur la population d'un total de 729 patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, il a été suggéré que la thérapie TCM peut contribuer au traitement du cancer. De cette cohorte, 115 patients étaient des utilisateurs de MTC tandis que 614 patients n'utilisaient pas de MTC. L'analyse multivariée a démontré que, par rapport aux non-utilisateurs, l'utilisation de la MTC était associée à une diminution significative du risque de mortalité toutes causes confondues (13). Toutes les découvertes susmentionnées ont indiqué que la MTC est une médecine complémentaire et alternative importante qui peut être utilisée dans le traitement du cancer.

Échinacoside(ECH) est un phényléthanoïde isolé des tiges deCistanchesla salsa, une plante médicinale chinoise, qui est une drogue brute importante utilisée comme antisérum et agent antifatigue (14). Il a été découvert que plusieurs phényléthanoïdes possèdent des propriétés de piégeage des radicaux libres et protègent contre les lésions toxiques induites par le stress oxydatif (15). De plus, plus de propriétés biologiques deÉchinacosideont depuis été élucidés. Par exemple, l'ECH peut sauver les niveaux accrus de cytokines inflammatoires et améliorer les anomalies histopathologiques pulmonaires chez les souris atteintes de lésions pulmonaires aiguës (16,17). Aussi,Échinacoside Il a été démontré qu'il a des effets protecteurs sur le tissu nerveux et qu'il améliore les troubles du comportement dans des modèles murins de la maladie de Parkinson (18). Notamment, il a été constaté que l'ECH favorise la prolifération cellulaire et inhibeapoptosedans les cellules MODE-K épithéliales intestinales de souris (19). Jusqu'à présent, cependant, moins d'attention a été accordée au rôle potentiel de l'ECH dans la prévention du cancer.

Dans cette étude, il a été exploré siÉchinacoside le traitement affecte la croissance et la prolifération des cellules tumorales et siÉchinacosideinduit l'apoptose, augmente la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et réduit le potentiel de membrane mitochondriale (MMP), et par conséquent supprime la croissance des cellules tumorales. En outre, la présente étude visait à identifier les mécanismes moléculaires responsables de l'inhibition de la croissance cellulaire médiée par l'ECH.

matériaux et méthodes

Lignée cellulaire, réactif et anticorps.

Des cellules d'adénocarcinome pancréatique SW1990 (ATCC, Manassas, VA, USA) ont été cultivées dans le milieu Eagle modifié de Dulbecco additionné de 10 % de sérum bovin fœtal, 50 U/ml de pénicilline et 0,1 mg/ml de streptomycine à 37 °C dans une atmosphère humidifiée à 5 % de CO2.Échinacosidea été acheté auprès de Jrdun Biotechnology Corp. (Shanghai, Chine). Les anticorps contre AKT, P-AKT, ERK, P-ERK, JNK, p-JNK, P38, p-P38 et GAPDH ont été achetés auprès de Cell Signaling Technology (Danvers, MA, USA); les anti-Bax et anti-Bcl-2 ont été achetés auprès de Santa Cruz Biotechnology Inc. (Santa Cruz, Californie, États-Unis) ; et l'anti-caspase-3 a été acheté auprès d'Abcam (Shanghai, Chine).

Essai de viabilité cellulaire.

Pour évaluer le taux de croissance des cellules tumorales, le kit de comptage de cellules{{0}} (CCK-8 ; Dojindo Molecular Technologies, Rockville, MD, États-Unis) a été utilisé conformément aux instructions du fabricant. Les suspensions cellulaires ont été ensemencées à 5, 000 cellules par puits avec un traitement ECH pendant 0, 12, 24, 48 ou 72 h dans des plaques de culture à 96- puits. L'inhibition de la croissance cellulaire a été déterminée en ajoutant le réactif WST-8 du kit CCK‑8 à une concentration finale de 10 % dans chaque puits, et l'absorbance des échantillons a été mesurée à 450 nm à l'aide d'un lecteur de microplaques (Multiskan MK3 ; Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA, États-Unis).

Coloration Hoechst 33342.

Les cellules (60 % de confluence) ont été traitées avec Hoechst 33342 (Beyotime Institute of Biotechnology, Haimen, Chine) à une concentration finale de 1 µg/ml, incubées dans un incubateur à 37 °C pendant 15 min, lavées deux fois avec une solution saline tamponnée au phosphate, fixées dans 4 pour cent de paraformaldéhyde pendant 30 min à température ambiante, et montés sur des lames. Les changements morphologiques des noyaux cellulaires ont été observés au microscope à fluorescence (Olympus BX51, Melville, NY, USA). Les noyaux normaux étaient ronds et colorés en bleu clair, tandis que les noyaux apoptotiques étaient rétrécis et colorés en bleu vif.

Analyses par tri cellulaire activé par fluorescence (FACS).

Pour l'évaluation deapoptose, l'isothiocyanate de fluorescéine (FITC)-Annexine VApoptoseLe kit de détection (BD Biosciences, Shanghai, Chine) a été utilisé conformément aux instructions du fabricant. En bref, 5x104 cellules ont été lavées avec du PBS glacé, remises en suspension dans 0,1 ml de tampon de liaison (Beyotime Institute of Biotechnology) et colorées avec 10 ml d'annexine V conjuguée au FITC (10 mg/ml) et 10 ml d'iodure de propidium (IP) (50 mg/ml). Après une incubation de 15 min à température ambiante dans l'obscurité et l'ajout de 400 ml de tampon de liaison, les cellules ont été analysées par un cytomètre en flux (C6 ; BD Biosciences, Shanghai, Chine).

Mesure des espèces réactives de l'oxygène (ROS).

Pour évaluer la production de ROS, le kit d'analyse des espèces réactives de l'oxygène (Vigorous Biotechnology, Pékin, Chine) a été utilisé conformément aux instructions du fabricant. En bref, les cellules (confluence à 80 %) ont été récoltées et lavées avec du PBS avant coloration avec la solution de dihydroéthidium (DHE) (Beyotime Institute of Biotechnology). Les cellules ont ensuite été analysées par des analyses de cytométrie en flux.

Mesure du potentiel de membrane mitochondriale (MMP).

Un kit de dosage de l'ester méthylique de tétraméthylrhodamine (TMRM) (ImmunoChemistry Technologies, Bloomington, MN, USA) a été utilisé pour détecter les changements de MMP. En bref, les cellules (80 % de confluence) ont été récoltées, lavées avec du PBS et colorées avec du TMRM pendant 15 à 20 min dans un incubateur à 37 °C. Les cellules ont ensuite été lavées une fois avec du PBS et soumises à des analyses de cytométrie en flux.

Analyses par immunotransfert.

Les cellules (80 % de confluence) ont été récoltées et lysées dans un tampon RIPA (Jrdun Biotechnology) composé de Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 ; 150 mM de NaCl, 1 mM d'EDTA, 1 % de NP‑40, 1 % d'acide désoxycholique de sodium et 0,1 % de SDS, et des inhibiteurs de protéasome fraîchement ajoutés. Des quantités égales de lysat de cellules claires ont été utilisées pour l'analyse par immunotransfert comme décrit précédemment (20).

Analyses statistiques.

Les données quantitatives sont exprimées en moyenne ± écart-type. Les différences statistiques ont été évaluées par le test t de Student non apparié à l'aide du logiciel statistique SPSS 15.0. P<0.05 was="" considered="" to="" indicate="" a="" statistically="" significant="">

Résultats

Échinacoside supprime la croissance des cellules tumorales. Bien qu'il ait été rapporté queÉchinacoside joue un rôle protecteur en inhibantapoptoseet des signaux inflammatoires dans les cellules somatiques, telles que les cellules épithéliales neuronales et intestinales (16-19), il reste difficile de savoir si l'ECH contrôle la croissance et la prolifération des cellules cancéreuses. Pour tester cela, un test de survie cellulaire a été réalisé en traitant des cellules SW1990, dérivées d'un adénocarcinome pancréatique de grade II, avec des doses titrées d'ECH comme le montre la Fig. 1. Notamment, il a été démontré que l'ECH retarde de manière significative la prolifération des cellules tumorales à une dose -dépendante pendant une période de culture de 5-jours (Fig. 1).

Échinacoside déclenche l'apoptose. Comme perte deapoptoseest l'un des principaux mécanismes responsables de la prolifération incontrôlée des cellules cancéreuses du pancréas (21), la présente étude a réalisé une série d'expériences pour déterminer si l'ECH déclenche l'apoptose. Tout d'abord, en colorant les noyaux des cellules tumorales avec Hoechst 33342, il a été démontré que l'ECH conduit àapoptosede manière dose-dépendante (Fig. 2A). De plus, des analyses FACS ont été effectuées à l'aide de la coloration à l'annexine V/PI pour confirmer davantage l'effet apoptotique de tyÉchinacoside (Fig. 2B). Le pourcentage moyen de cellules apoptotiques était de 1, 1% dans des conditions de culture normales, tandis que ce pourcentage augmentait de manière significative à 10, 6, 21, 4 et 51, 3% en réponse au traitement ECH de manière dose-dépendante (Fig. 2C). Ces résultats, ainsi que le test de viabilité cellulaire illustré à la Fig. 1, démontrent queÉchinacosidele traitement supprime la prolifération des cellules tumorales en déclenchantapoptose.

Échinacoside provoque la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). Plusieurs médicaments chimiothérapeutiques anticancéreux, tels que la doxorubicine et le cisplatine, se sont révélés être de puissants générateurs de ROS qui jouent un rôle crucial dans l'induction de l'apoptose dans des conditions physiologiques et pathologiques (22). Ainsi, il a été étudié si le traitement ECH pouvait également réguler la production de ROS. Pour tester cela, le DHE, qui peut être oxydé pour générer de l'éthidium qui s'intercale avec l'ADN, a été utilisé dans cette étude pour évaluer la production de ROS. Il a été constaté que, comme d'autres médicaments anticancéreux,Échinacoside stimule également la production de ROS de manière dépendante de la dose, comme le montre l'intensité de fluorescence élevée lors du traitement ECH (Fig. 3).

Échinacosideréduit le MMP. Il a été démontré que le dysfonctionnement mitochondrial est impliqué dans l'induction de l'apoptose. Il a été démontré que l'ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale induisait la dépolarisation du potentiel transmembranaire et la libération de facteurs pro-apoptotiques (23). Par conséquent, il a été testé siÉchinacoside pourrait induire une perte de MMP dans les cellules tumorales en effectuant un test TMRM, qui est une approche bien établie, car l'intensité de la fluorescence TMRM est proportionnelle au potentiel de membrane. Il a été démontré queÉchinacoside le traitement réduit significativement les MMP de manière dose-dépendante (Fig. 4).

Échinacoside contrôle la croissance des cellules tumorales via les signaux de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK), mais pas les signaux AKT. Pour étudier plus avant la base moléculaire deÉchinacoside-médiée par la mort des cellules tumorales, l'activité de plusieurs voies de signalisation vitales, telles que MAPK et AKT (24,25), qui contrôlent la survie et la mort des cellules, a été examinée. Les MAPK sont des protéines kinases Ser/Thr dirigées par la proline conservées au cours de l'évolution, y compris les kinases extracellulaires régulées par le signal (ERK), la kinase c-Jun NH2-terminal (JNK) et les membres de la famille p38 qui sont activés par trois - cascades de signalisation de kinase de niveau (26, 27). Dans cette étude, l'expression des MAPK et des AKT, ainsi que leurs formes phosphorylées activées, a été évaluée et il a été révélé queÉchinacoside supprime nettement l'activité JNK et ERK1 / 2, mais améliore l'activité p38 (Fig. 5). Notamment, il a été démontré que l'activité AKT, qui est également d'une importance critique pour la prolifération cellulaire, n'est pas affectée par le traitement ECH (Fig. 5). De plus, il a été montré que le traitement ECH élève l'expression de Bax et Caspase-3 tout en réduisant l'expression de Bcl-2 (Fig. 5), ce qui est cohérent avec la Fig. 2. Ainsi, les résultats indiquent queÉchinacosidedéclenche l'apoptose des cellules tumorales via la voie MAPK.

cistancheéchinacosideà l'anti-apoptose

Discussion

A notre connaissance, il s'agit de la première étude montrant queÉchinacoside a une fonction de suppression tumorale en déclenchantapoptose(Fig. 2), favorisant la production de ROS (Fig. 3) et induisant une dépolarisation du potentiel de la membrane mitochondriale (Fig. 4), entraînant par conséquent une inhibition de la croissance des cellules tumorales (Fig. 1). De plus, il a été démontré que la base moléculaire de la mort des cellules tumorales médiée par ECH se produisait en régulant les voies de signalisation MAPK (Fig. 5). Ces découvertes démontrent une nouvelle fonction de l'ECH dans la prévention de la tumorigenèse et suggèrent ainsi qu'elle pourrait être un agent candidat pour le traitement du cancer.

La majorité des médicaments anticancéreux peuvent induire l'apoptose, la sénescence et/ou l'arrêt du cycle cellulaire des cellules tumorales, ce qui entraîne une inhibition de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales. L'arrêt du cycle cellulaire est une réponse cellulaire à des signaux de stress légers qui permettent aux cellules de réparer l'ADN endommagé avant d'initier la synthèse d'ADN réplicatif ou la mitose, tandis que l'apoptose et la sénescence (arrêt permanent du cycle cellulaire) se produisent en réponse à des signaux de stress qui éliminent les cellules irréparables ou malignes ( 28,29). Par conséquent, seul l'effet apoptotique deÉchinacoside sur les cellules tumorales a été évaluée dans cette étude, car la destruction des cellules cancéreuses est un critère majeur pour évaluer la puissance d'un agent anticancéreux. Notamment, il a été démontré que l'ECH induit l'expression de Bax (Fig. 5), un gène pro-apoptotique, activé transcriptionnellement par le suppresseur de tumeur p53 (30). Ainsi, il est intéressant de tester siÉchinacoside peut activer la voie de signalisation p53. Si tel est le cas, ECH peut également être en mesure de provoquer un arrêt du cycle cellulaire, une sénescence, une apoptose ou une autophagie dépendant de p53-. Dans cette étude, la fonction de suppression tumorale de l'ECH dans la lignée cellulaire d'adénocarcinome pancréatique SW1990 a été élucidée. Cependant, d'autres études observant davantage de lignées cellulaires de cancer du pancréas sont nécessaires. Il a été démontré que des mutations de la protéine oncogène RAS et du suppresseur de tumeur p53 sont associées au développement du cancer du pancréas (31) ; cependant, la lignée cellulaire SW1990 n'héberge aucune mutation p53, selon la base de données p53 du CIRC. Par conséquent, il est important de rechercher siÉchinacoside peut affecter la croissance et la prolifération d'autres lignées cellulaires du cancer du pancréas avec différentes mutations p53. De plus, il serait intéressant de déterminer si l'ECH est capable de favoriser l'apoptose et d'inhiber la croissance d'autres types de tumeurs.

Élévation des ROS et réduction des MMP, causées parÉchinacoside traitement, se sont avérés essentiels dansapoptoseinduction (22). De plus, il a été découvert que les ROS peuvent induire l'oxydation des pores mitochondriaux contribuant à la libération de cytochrome c, un intermédiaire dans l'apoptose, en raison de la perturbation de la MMP (22). Ainsi, il reste à déterminer si ECH perturbe MMP indirectement par l'induction de ROS. De plus, il a également été démontré que le stress oxydatif induit par les ROS est impliqué dans la modulation d'une myriade de signaux de contrôle de la croissance cellulaire, notamment p53, NF-κB, HIF et PI3K (32). Il reste à déterminer si et, si oui, comment ECH régule ces importantes voies de signalisation. Notamment, le stress oxydatif provoque diverses maladies neurodégénératives en raison de la consommation élevée d'oxygène, des systèmes antioxydants faibles et des caractéristiques de différenciation terminale du système nerveux central (33). Cependant, plusieurs études ont montré queÉchinacosidea des effets protecteurs et anti-apoptotiques sur les tissus nerveux. À cet égard, il est raisonnable de supposer que l'ECH peut réduire la production de ROS dans les cellules neurales différenciées terminales. Par conséquent, il reste également à déterminer si la régulation de la production de ROS par ECH dépend de l'état de différenciation cellulaire. Par conséquent, les présents résultats ainsi que d'autres études révèlent que l'ECH, la MTC largement utilisée, peut être une stratégie chimiothérapeutique importante non seulement pour le traitement des maladies neurodégénératives mais aussi des carcinomes malins.

Récemment, l'utilisation de la MTC dans le traitement du cancer a attiré de plus en plus d'attention. Le potentiel des produits naturels à base de plantes médicinales utilisées en MTC a été reconnu par la communauté scientifique même dans le monde occidental (9). Des efforts sont nécessaires pour élucider les mécanismes d'action sous-jacents de ces produits naturels, ce qui pourrait éventuellement conduire au développement de médicaments efficaces et sûrs pour le traitement du cancer.

En conclusion, la présente étude a démontré la fonction inhibitrice des tumeurs deÉchinacoside et élabore également la base moléculaire deÉchinacoside-la suppression tumorale médiée, suggérant ainsi l'application clinique potentielle deÉchinacoside dans la thérapie du cancer.

échinacosideen cistanche

Remerciements

Cette étude a été financée et soutenue par le programme clé de recherche scientifique de la FMU (subvention n° 09ZD014). Les auteurs tiennent à remercier Biomedworld (Shanghai, Chine) pour leur aide à la rédaction du manuscrit.

DeÉchinacosidesupprime la croissance cellulaire de l'adénocarcinome pancréatique en induisantapoptosevia la voie de la protéine kinase activée par les mitogènes par WEI WANG, JINBIN LUO, YING HUI LIANG et XINFENG LI

---RAPPORTS DE MÉDECINE MOLÉCULAIRE 13 : 2613-2618, DOI 2016 : 10.3892/mmr.2016.4867

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