3. Débat

Bien que ZER présente une variété de fonctions biologiques, y compris des activités anti-inflammatoires, anticancéreuses et antimicrobiennes, ses propriétés anti-mélanogènes n'ont pas été rapportées [12]. Dans la présente étude, nous avons démontré pour la première fois que l'extrait officinal de Zingiber (ZO) et son ingrédient actif, ZER, ont un fort effet inhibiteur sur la mélanogénèse induite par l'hormone stimulant les mélanocytes (-MSH).

Selon des études pertinentes, le cistanche est une herbe commune connue comme "l'herbe miracle qui prolonge la vie". Son composant principal estcistanoside, qui a divers effets tels queantioxydant, anti-inflammatoire, etpromotion de la fonction immunitaire. Le mécanisme entre le cistanche et le blanchiment de la peau réside dans l'effet antioxydant des glycosides du cistanche. La mélanine de la peau humaine est produite par l'oxydation de la tyrosine catalysée partyrosinase, et la réaction d'oxydation nécessite la participation d'oxygène, de sorte que les radicaux sans oxygène dans le corps deviennent un facteur important affectantproduction de mélanine.Cistanche contientcistanoside, qui est un antioxydant et peut réduire la génération de radicaux libres dans le corps, ainsiinhibant la production de mélanine.

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Une mélanogenèse anormalement accrue causée par l'irradiation ultraviolette (UV), les cytokines inflammatoires et la signalisation hormonale est étroitement associée à des troubles de la pigmentation, tels que le chloasma et les taches de rousseur [4]. Lors d'une exposition aux UV, les kératinocytes sécrètent -MSH, qui stimule la biogenèse de la mélanine dans les mélanocytes épidermiques [1]. Dans la présente étude, nous avons démontré que l'extrait méthanolique de racine de Zingiber officinal (ZO) et de ZER supprime fortement l'accumulation de mélanine induite par la MSH. La comparaison des effets inhibiteurs de l'arbutine, qui est un produit chimique anti-mélanogène bien connu, et du ZER sur l'accumulation de mélanine a montré que le ZER à une concentration de 10 µM présente un effet anti-mélanogène environ 40 % plus fort que l'arbutine dans les cellules mélanogènes de souris B16F10 traitées à la MSH. .

Plusieurs études biochimiques ont montré que l'huile essentielle des rhizomes de Zingiber zerumbet contient une grande quantité de ZER, représentant environ 13–70 pour cent de la teneur en ZER de la plante. Cependant, de petites quantités de ZER sont également présentes dans le Zingiber officinal [20]. Fait intéressant, des rapports antérieurs ont montré que le Zingiber zerumbet cultivé dans le sud de l'Inde contient 76,3 à 84,8 % de ZER. Cependant, une ferme sylvicole en Inde a montré que 1,81% de teneur en ZER a été trouvée dans le rhizome, 0,16% dans la racine et 0,09% dans la feuille de Zingiber zerumbet [12]. Par conséquent, ces antécédents suggèrent que les différences de teneur en ZER de Zingiber zerumbet peuvent ne pas être corrélées avec des variations géographiques ou écologiques, mais sont plutôt dues à des différences de chémotype ZER [12]. Si oui, pourquoi ZO a-t-il une activité anti-mélanogène ? Une possibilité pourrait être suggérée que d'autres composants actifs de ZO, qui sont différents de ZER, puissent supprimer la mélanogénèse. En effet, un précédent rapport a montré que l'huile essentielle de rhizome officinal de Zingiber contient de nombreux composants bioactifs, tels que le -pinène, le valencène et le zingibérène [21]. De plus, des effets anti-mélanogéniques du -pinène et du valencène ont également été observés dans les cellules de mélanome de souris B16F10 [22,23]. De plus, il a été observé que l'effet inhibiteur de la mélanogénèse de la [6]-école, la principale école des rhizomes officinaux de Zingiber, se fait par l'accélération de la dégradation du MITF médiée par ERK1/2- [24]. Ces rapports précédents confirment notre résultat selon lequel plusieurs types de composants actifs de ZO ainsi que de ZER ont une activité anti-mélanogène.

Le facteur de transcription associé à la microphtalmie (MITF) est un facteur essentiel de la mélanogenèse en facilitant la transcription de gènes, tels que la tyrosinase, la protéine 1 liée à la tyrosinase (TYRP1) et la protéine 2 liée à la tyrosinase (TYRP2), qui sont nécessaires à la biosynthèse de la mélanine et transport [2,25]. Lors d'une irradiation UV, la -MSH dérivée des kératinocytes active le MITF et régule à la hausse l'expression de ses gènes cibles via l'axe de signalisation de la protéine kinase A (PKA)-cAMP response element binding protein (CREB) [25]. De plus, plusieurs facteurs de transcription, tels que SOX10 et LEF1, activent l'activité transcriptionnelle de MITF [26]. SOX10 (sex-determining region Y-box 10) peut se lier au promoteur MITF entre -264 et -266 et augmenter la transcription de MITF [27]. LEF1 (lymphoid enhancer-binding factor 1) coopère également de manière transcriptionnelle avec MITF en tant qu'activateur non liant à l'ADN pour favoriser l'expression du gène MITF lors de la signalisation Wnt (wingless-type) [28]. La modification post-traductionnelle de MITF, telle que la phosphorylation et l'acétylation, peut réguler sa stabilité et son activité protéique [26]. En particulier, la phosphorylation du MITF au niveau de Ser73, où la séquence PEST favorisant la dégradation est présente, conduit à la dégradation du MITF dépendante du protéasome en réponse à l'irradiation UV [17]. La dégradation du MITF dépendante du protéasome est également causée par la phosphorylation du MITF au niveau de Ser409 [18]. La phosphorylation de Ser73 et de Ser409 qui favorise la dégradation du MITF dépend de l'activation de la voie ERK1/2 [17,18]. Dans la présente étude, nous avons constaté que ZER supprime l'expression de MITF et de ses gènes cibles, tels que la tyrosinase, TYRP1 et TYRP2 lors de la stimulation -MSH, indépendamment de la voie de signalisation PKA-CREB (Figure 6). En effet, nos résultats ont montré que le ZER, mais pas l'arbutine et l'acide kojique, est suffisant pour réduire les niveaux d'expression de l'ARNm et des protéines de la tyrosinase induite par la MSH (Figure 2). Ces résultats démontrent que ZER supprime la mélanogenèse via la régulation à la baisse de la transcription médiée par MITF des gènes mélanogènes et de leur expression protéique. La dégradation médiée par l'ubiquitine du MITF est en partie régulée par l'activation soutenue des kinases régulées par le signal extracellulaire (ERK1/2) [6,7]. Nos résultats ont montré que l'extrait officinal de Zingiber (ZO) et le ZER augmentent la phosphorylation de ERK1/2 et diminuent l'accumulation de mélanine dans les cellules B16F10. De plus, l'inhibiteur sélectif de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK), U0126, a effectivement restauré la teneur en mélanine, diminuée par ZER, suggérant que la signalisation ERK1/2 est associée à l'effet anti-mélanogène de l'extrait officinal de Zingiber (ZO) et du zerumbone.

Une diminution de la phosphorylation de ERK1/2 par ZER dans le carcinome hépatocellulaire et les cellules macrophages U937 a déjà été observée [29]. De plus, il a été démontré que l'extrait à l'éthanol des rhizomes de Zingiber zerumbet supprime la phosphorylation de ERK1/2 dans les rétines diabétiques [30]. En revanche, dans cette étude, nous avons constaté que ZER augmente la phosphorylation de ERK1/2, mais pas de MEK, de manière dose-dépendante (figure 3A). Conformément à nos résultats, un rapport précédent a montré que le 6-gingérol et le 6-school, qui sont les principaux composants actifs du gingembre, atténuent la phosphorylation de ERK1/2 induite par le facteur de croissance nerveuse (NGF) dans l'hippocampe de souris. [31]. De plus, d'autres preuves expérimentales ont montré que le ZER et le 6-shogaol accélèrent la phosphorylation de ERK1/2 dans les monocytes THP-1 et les cellules de mélanome B16F10 de souris, respectivement [24,32]. De plus, dans les cellules de mélanome B16BL6 de souris traitées avec de l'isosakuranétine, un flavonoïde 40 -O-méthylé, une diminution de la phosphorylation du MITF et une augmentation de la stabilité du MITF ont été observées grâce à la suppression de ERK1/2 qui stimule ensuite la mélanogénèse [33 ]. Ainsi, nous suggérons fortement que l'activation de ERK1/2 induite par les extraits ZER et ZO pourrait être la raison de l'augmentation de la phosphorylation de MITF et de sa déstabilisation, ce qui conduit à la suppression de la mélanogénèse. Néanmoins, une enquête approfondie est nécessaire pour répondre à ces controverses sur les extraits de Zingiber et leurs composants phosphorylent ERK1/2 différemment dans plusieurs types de cellules ou de tissus. Étant donné que MEK est une kinase en amont majeure [34] qui phosphoryle ERK1/2 lors de la signalisation de croissance oncogène, ZER a également été considérée comme modifiant l'activité de la kinase en amont ERK1/2. Cependant, nos résultats montrent que ZER n'affecte pas la phosphorylation de MEK. Ainsi, il existe deux hypothèses pour expliquer le mécanisme moléculaire de l'action ZER. (1) ZER interagit directement et inhibe l'activité kinase de MEK via un mécanisme inhibiteur compétitif ou allostérique, et (2) Il existe des molécules de signalisation inconnues qui sont directement ou indirectement affectées par ZER et agissent comme des activateurs de ERK1/2. Fait intéressant, des rapports antérieurs ont montré que le ZER provoque un stress oxydatif par l'épuisement du glutathion intracellulaire (GSH) et l'induction d'espèces réactives de l'oxygène intracellulaire (ROS) dans les cellules cancéreuses colorectales et pancréatiques, respectivement [35,36]. De plus, il a également été rapporté qu'une augmentation des ROS intracellulaires module la phosphorylation de ERK1/2 via la suppression de la phosphatase 3 à double spécificité (DUSP3) par l'oxydation de Cys-124 [37]. Une hypothèse possible pourrait être que l'augmentation du stress oxydatif et la suppression de DUSP3 par ZER pourraient être impliquées dans la phosphorylation de ERK1/2. De plus, Chen et al. ont proposé que le ZER atténue l'accumulation intracellulaire d'oxyde nitrique (NO) en supprimant les voies de signalisation NF-κB et iNOS, ce qui empêche la cornée de la souris de la photokératite induite par les UVB [38]. L'oxyde nitrique (NO) est un facteur stimulant la mélanogenèse qui est libéré par les mélanocytes et les kératinocytes lors de l'irradiation UV et des cytokines pro-inflammatoires [39,40]. Cette littérature suggère la possibilité que ZER atténue la mélanogénèse induite par -MSH en maintenant le NO intracellulaire. Par conséquent, une étude approfondie visant à démontrer le mécanisme moléculaire par lequel ZER active la voie de signalisation ERK1/2 peut fournir une base scientifique pour le développement de cosmétiques blanchissant la peau.

ZER a de multiples fonctions biologiques, telles qu'anti-inflammatoire [41], antimicrobienne [42], antioxydante [43] et anti-allergique [44]. Une exposition prolongée aux rayons ultraviolets A (UVA) provoque des troubles dermatologiques liés au photovieillissement, tels que les rides et le cancer de la peau par accumulation excessive d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) [2]. Un rapport précédent a montré que ZER exerce une cytoprotection contre les dommages cellulaires induits par les rayons UVA dans les kératinocytes cutanés en augmentant l'expression des gènes des antioxydants médiés par le facteur nucléaire (érythroïde 2) de type 2 (Nrf2) [1]. Nos données suggèrent que le ZER, en tant que constituant actif de l'extrait de ZO, peut être utilisé pour traiter les troubles dermatologiques, tels que le cancer de la peau, les rides et l'hyperpigmentation, qui sont causés par l'irradiation UV. Bien que nous ayons montré ici l'effet anti-mélanogénique des extraits ZER et ZO dans des cellules de mélanome de souris B16F10 et humaines G361, leurs activités anti-mélanogénèse doivent être davantage évaluées dans les mélanocytes primaires humains avant d'être envisagées dans des cosmétiques blanchissants pour la peau.

4. Matériels et méthodes

4.1. Réactifs et anticorps

Anticorps contre MITF (#12590), p-AKTS473 (#4060), p-CREB (#9398), p-ERK1/2 (#4370), ERK1/2 (#9102), p-MEK (#9154), MEK (#9122) et l'inhibiteur ERK1/2 U0126 ont été achetés auprès de Cell Signaling Technology (Danvers, MA, USA). L'anti-tyrosinase (sc-7833) et la -tubuline (sc-9104) ont été obtenues auprès de Santa Cruz Biotechnology (Dallas, TX, USA). L'anti-TYRP2 (DCT, ab74073) a été acheté chez Abcam (Cambridge, Royaume-Uni). Zerumbone (Z3902), arbutine (A4256), acide kojique (K3125), -MSH (M4135) et L-DOPA (333786) ont été achetés chez Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA). Une solution mère d'hormone de stimulation des mélanocytes a été préparée dans une solution saline tamponnée au phosphate (PBS) avant le traitement. Le SCF humain recombinant a été obtenu à partir de systèmes R&D (Minneapolis, MN, USA) et sa solution mère (10 µM) a été préparée dans du PBS. Des solutions mères de zerumbone (20 mM), d'arbutine (1 M) et d'acide kojique (0,2 M) ont été préparées dans du diméthylsulfoxyde (DMSO). L'extrait officinal de Zingiber lyophilisé (035-061), isolé par du méthanol à 99 %, a été obtenu auprès de la Korea Plant Extract Bank (KPEB) (Daejeon, Corée) et de l'Institut coréen de recherche sur les biosciences et la biotechnologie (KRIBB) (Daejeon, Corée). Une solution mère d'extrait officinal de Zingiber a été préparée dans du DMSO avant traitement.

4.2. Culture cellulaire et test de viabilité cellulaire

4.3. Immunoblot et immunoprécipitation

Une immunoprécipitation a été réalisée pour détecter si le MITF endogène est phosphorylé à Ser73. 1 mg de lysats cellulaires ont été incubés avec 1 µg d'anticorps anti-phospho-MITF (pSer73; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) pendant 16 h à 4 ◦C, suivi d'une incubation avec 20 µL de protéine A/ Billes de G-agarose (Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, USA) pendant 3 h à 4 ◦C. Les protéines précipitées ont été éluées dans un tampon d'échantillon SDS, puis la protéine MITF phosphorylée (Ser73) a été mesurée par immunotransfert en utilisant un anticorps anti-p-MITF (pSer73). Un immunotransfert a été réalisé, comme décrit précédemment [4]. En bref, des échantillons de protéines totales ont été préparés à l'aide d'un tampon de lyse contenant 1 % de NP-40 (Nonidet P-40), 150 mM de NaCl, 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4), 10 mM de NaF et un cocktail d'inhibiteurs de protéase. Une électrophorèse sur gel de dodécylsulfate de sodium-polyacrylamide (SDS-PAGE) a été utilisée pour séparer les protéines de chaque échantillon en fonction de leur poids moléculaire. Les protéines séparées ont ensuite été transférées sur une membrane de difluorure de polyvinylidène (PVDF) (Millipore, Burlington, MA, USA). Les membranes contenant des protéines transférées ont ensuite été incubées avec des anticorps primaires (1: 1000) et des anticorps secondaires (1: 10 000) à 4 ◦ C ou à température ambiante. Un kit Chemiluminescent ECL Prime (GE Healthcare, Pittsburgh, PA, USA) a été utilisé pour visualiser les expressions des protéines.

4.4. Mesure de la teneur en mélanine intracellulaire et extracellulaire 

La teneur en mélanine intracellulaire et extracellulaire a été mesurée et analysée, comme décrit précédemment [3]. Des cellules mélanogènes B16F10 de souris ont été cultivées avec du DMEM sans rouge de phénol. Les cellules ont ensuite été prétraitées avec -MSH (0, 1 mM) pendant 1 h pour favoriser la stimulation mélanogénique, et incubées avec de la zerumbone pendant trois jours. Après incubation, le milieu de culture a été transféré dans des tubes frais et les cellules cultivées ont été récoltées et dissoutes dans du NaOH 1 N contenant 10 % de DMSO à 80 °C pendant 1 h. La teneur en mélanine du milieu de culture et des extraits cellulaires a été mesurée à 475 nm (DO475) à l'aide d'un lecteur d'absorbance. La teneur en mélanine a ensuite été normalisée à la concentration en protéines cellulaires.

4.5. RT-PCR quantitative

La PCR quantitative en temps réel a été réalisée comme décrit précédemment [4]. En bref, un kit de transcription inverse d'ADNc de grande capacité (Applied Biosystems, Waltham, MA, USA) et de l'ARN total (2 µg) ont été utilisés pour la synthèse d'ADNc. SYBR Green PCR Master MIX (Dynebio, Seongnam, Corée) a été utilisé pour la PCR quantitative. La séquence des amorces PCR 50 et 30 était la suivante : TCAAGTTTCCAGAGACGGGT et CATCATCAGCCTGGAATCAA pour MITF ; ATAGGTGCATTGGCTTCTGG et TCTTCACCATGCTTTTGTGG pour la tyrosinase ; CTCATCAAAGATGGCGTCTG et CTTCCTGAATGGGACCAATG pour TYRP1.

4.6. Test d'activité tyrosinase cellulaire

Des cellules mélanogènes B16F10 de souris ont été incubées avec 0,1 mM de -MSH en l'absence ou en présence de zerumbone, d'arbutine, d'acide kojique et d'extrait officinal de Zingiber (ZO), comme indiqué. Les cellules cultivées ont ensuite été lavées et lysées à l'aide de PBS froid contenant 1 % de Triton X -100, et l'activité enzymatique de la tyrosinase a été mesurée à l'aide de la méthodologie décrite précédemment [4].

4.7. Analyses statistiques

5. Conclusions

Les principales conclusions de cette étude sont que l'extrait officinal de Zingiber (ZO) et son ingrédient actif, le zerumbone (ZER), (i) atténuent l'accumulation de mélanine lors de la stimulation -MSH ; et, (ii) diminuer l'expression du facteur de transcription associé à la mélanogénèse, MITF, et de ses gènes cibles en activant ERK1/2 indépendamment de la voie de signalisation PKA-CREB (Figure 6). Ces résultats suggèrent donc que l'extrait officinal de Zingiber (ZO) contenait du ZER, en tant qu'ingrédient actif, qui serait utile dans le développement de cosmétiques dermatologiques et de produits de blanchiment de la peau.

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