6.4. Effets des endocannabinoïdes et des composés associés sur les maladies neurodégénératives, partie 4

Non seulement les troubles inflammatoires ou les lésions tissulaires, mais également les maladies neurodégénératives sont accompagnés ou provoqués par une neuroinflammation. La neurodégénérescence fait également référence à la perte chronique et progressive des fonctions neuronales du cerveau et de la moelle épinière.

L'inflammation est un mécanisme d'autoprotection du corps qui nous aide à combattre les agents pathogènes lorsque notre corps est blessé ou infecté, tout en favorisant la réparation des tissus. Cependant, une inflammation excessive ou prolongée a des effets négatifs sur la santé physique, notamment une perte de mémoire.

Les premières études ont montré un lien entre l'inflammation et la maladie d'Alzheimer, tandis que certaines études récentes ont montré que l'inflammation pourrait avoir un impact plus important sur la mémoire. En effet, l’inflammation affecte la signalisation entre les neurones et la survie des neurones, entraînant une perte de mémoire.

Cependant, tous les types d’inflammation ne nuisent pas à la mémoire. Certaines études ont montré qu'une inflammation contre la flore bactérienne intestinale peut entraîner une perte de mémoire, alors qu'une inflammation contre des maladies infectieuses ou auto-immunes n'affecte pas nécessairement la mémoire. De plus, l’inflammation ne nuira à la mémoire que lorsqu’elle est chronique ou à long terme, c’est pourquoi le stress à long terme et les modes de vie malsains doivent être évités.

Heureusement, nous pouvons réduire le risque d’inflammation chronique en modifiant notre mode de vie. Par exemple, maintenir une alimentation saine, dormir suffisamment, faire de l’exercice et réduire le stress peuvent aider à contrôler l’inflammation et à maintenir une bonne mémoire. En outre, les médecins peuvent recommander certains médicaments pour contrôler l’inflammation, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les hormones stéroïdiennes.

En conclusion, même si l’inflammation peut nuire à la mémoire, nous pouvons maintenir une bonne mémoire en contrôlant l’inflammation grâce à un mode de vie sain et à l’intervention médicale nécessaire. Nous devons relever les défis de manière positive et maintenir une attitude positive pour garder notre corps et notre cerveau en bonne santé. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et le Cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car le Cistanche est une médecine traditionnelle chinoise avec de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'efficacité du Cistanche provient de ses différents ingrédients actifs, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale de plusieurs manières.

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En particulier, la MA se caractérise par des plaques amyloïdes et des enchevêtrements neurofibrillaires qui provoquent un déclin de la mémoire et des capacités cognitives. En plus de la neuroinflammation, les infections systémiques et l'inflammation, caractérisées par une quantité substantielle de médiateurs pro-inflammatoires dans la circulation, ont également été corrélées à des risques accrus de développer une MA (195).

L'inflammation chronique est également une caractéristique de la MP, caractérisée par la perte de neurones dopaminergiques et la présence d'agrégats contenant de la -synucléine dans la substance noire parscompacta (196).

La maladie de Huntington (HD) est une maladie génétique neurodégénérative dévastatrice associée à la perte progressive d'un type spécifique de neurones présents dans le cortex striatum et [197].

Malheureusement, la relation entre les marqueurs de la neuroinflammation et la pathologie de la maladie est encore mal comprise [198]. La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est indiquée par la dégénérescence des motoneurones [199] et se caractérise par la survenue d'une réaction neuroinflammatoire constituée de cellules gliales activées, principalement des astrocytes microglies, et de cellules T [200].

Parmi les maladies neurodégénératives, la sclérose en plaques (SEP) est une exception car la mort neuronale dans la SEP est considérée comme secondaire à l'activité initiatrice des cellules T autoréactives qui ciblent la myéline (201).

Alors que la neuroinflammation dans la SEP implique l'infiltration de cellules immunitaires périphériques, la dégradation de la BHE et l'activation des cellules gliales résidentes du SNC, la neuroinflammation dans d'autres maladies neurodégénératives est plus limitée à l'activation des cellules gliales et aux réactions inflammatoires dans le parenchyme (201).

Plusieurs modèles animaux et études humaines ont démontré que le SEC influence de manière significative le développement de la neuroinflammation et la progression des lésions cérébrales et des maladies neurodégénératives [1-3].

En utilisant un modèle d'ischémie focale cérébrale, il a été démontré que l'association exogène d'AEA et de 2-AG réduisait la taille de l'infarctus chez le rat, mais sans effets facilitateurs au-delà de l'AEA ou du 2-AG seuls (202).

D'autres études ont rapporté les effets neuroprotecteurs des AEA exogènes [203] et des 2-AG [56] lésions cérébrales sous-traumatiques (TCC). Plusieurs études ont documenté les effets positifs des études inexpérimentales et cliniques du PEA sur les traumatismes crâniens, les lésions de la moelle épinière, la douleur, l'ischémie cérébrale, la MP et la MA (179-181, 183-185, 204-208). De plus, la stimulation de CB1 et CB2 est bénéfique dans les troubles neurodégénératifs tels que la MA et la MP (revu dans [209, 210]).

En revanche, l’agoniste inverse du CB1, SR141716A (rimonabant), a montré des résultats prometteurs dans les études précliniques sur la MP [211,212] ; cependant, les études cliniques avec SR141716A n'ont pas réussi à améliorer le handicap moteur chez les patients parkinsoniens (213).

Il est important de noter que le SR141716A, qui a également été approuvé comme médicament efficace contre l'obésité, présente un profil d'effets secondaires psychiatriques graves et a donc été retiré du marché pharmaceutique mondial.

Ces données contradictoires indiquent l'interférence des agonistes/antagonistes inverses CB1 avec un tonus basal du SEC, prédominant dans des conditions saines et essentiellement impliqués dans la régulation homéostatique de la fonction cérébrale. Il a été observé que les récepteurs CB2 et FAAH sont sélectivement surexprimés dans la glie associée aux plaques névritiques dans AD [214], en particulier dans les astrocytes réactifs et les cellules microgliales activées [215].

À cet égard, l’utilisation d’inhibiteurs d’hydrolases a été mentionnée comme une option thérapeutique prometteuse pour les maladies neuroinflammatoires et neurodégénératives.

Le traitement par les inhibiteurs de MAGL et de FAAH, qui peuvent augmenter indirectement le niveau d'eCB, entraîne des effets anxiolytiques, antidépresseurs et anti-inflammatoires, et réduit les dépôts amyloïdes et l'inhibition de la mort des neurones dopaminergiques, qui sont associés à la pathogenèse de la MA et de la MP, respectivement. (examiné dans [216,217]).

Un aperçu des études in vivo examinant les effets des inhibiteurs de MAGL et de FAAH sur la neuroinflammation et les maladies neurodégénératives est présenté dans le tableau 3. Plusieurs inhibiteurs de FAA et de MAGL sont entrés dans des études cliniques de phase I et II pour des troubles neurologiques tels que la douleur, l'anxiété, le syndrome de Tourette et le sevrage du cannabis. .

De plus, des inhibiteurs doubles FAAH/cholinestérase qui pourraient être bénéfiques pour les maladies neurodégénératives sont actuellement en cours de développement (218). De plus, un nombre croissant d’études ont caractérisé les effets bénéfiques des inhibiteurs de NA, qui empêchent la dégradation des NAE, dans des études précliniques sur la douleur et la (neuro-)inflammation [219-221] (Tableau 3).

Cependant, dans une étude de phase I, l'inhibiteur de la FAAH BIA 10-2474 a entraîné des événements indésirables graves tels que le syndrome cérébral toxique mortel [222], conduisant à l'arrêt de plusieurs études cliniques utilisant des inhibiteurs de la FAAH. Il existe donc un besoin urgent de recherches supplémentaires pour développer des thérapies cannabinoïdes indirectes hautement spécifiques, à courte durée d’action et présentant de meilleurs profils de sécurité.

7. Le rôle de l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique dans la restriction de l’inflammation systémique

Le dysfonctionnement du SNC associé à une infection systémique est courant et comprend des symptômes tels qu’un comportement malade et un délire. Dans le contexte du sepsis, le dysfonctionnement du SNC est appelé encéphalopathie septique. Une étape clé de la pathogenèse est la production systémique de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF- et l'IL-1, qui agissent ensuite sur le cerveau. Les systèmes de transport des cytokines de la BHE sont susceptibles de jouer un rôle en permettant le passage de ces cytokines. signaux [241].

De plus, la MA, la SEP et le dysfonctionnement du SNC en cas d’infection systémique sont des exemples d’affections principalement neurodégénératives, neuroinflammatoires ou systémiques.

Dans de nombreux cas, il n'est pas clair si les modifications de la BBB sont la cause ou la conséquence de la neuropathologie, et les modifications de la BBB et la neuropathologie peuvent s'influencer mutuellement de manière auto-entretenue, contribuant ainsi à la progression de la maladie.

7.1. Structure de la barrière hémato-encéphalique

Histologiquement, la BHE est une unité multicouche spécialisée composée d'un glycocalyx continu épais, de cellules endothéliales non fenestrées avec une activité vésiculaire réduite et reliées par des jonctions serrées, de deux membranes basales (membrane basale vasculaire et glia limitans) et de pieds terminaux astrocytaires. Tous les éléments de cette « unité neurovasculaire » contribuent à la BHE fonctionnelle.

Au niveau moléculaire, il existe des ectoenzymes, des récepteurs et des transporteurs qui régulent ou inversent le trafic à travers la BBB. Ensemble, ces composants permettent un environnement stable du SNC pour minimiser le trafic de cellules et de molécules inflammatoires, l'inflammation locale et prévenir les dommages neuronaux potentiels.

7.2. Le BBB dans l’inflammation systémique

L'inflammation systémique, induite par le LPS, peut entraîner des modifications perturbatrices et non perturbatrices du BBB. Un changement perturbateur de la BBB s'accompagne de dommages aux cellules endothéliales ou de modifications jonctionnelles serrées, tandis qu'un changement non perturbateur se produit au niveau moléculaire.

Les mécanismes identifiés de changement perturbateur de la BHE induit par le LPS comprennent la modification des jonctions serrées, les dommages endothéliaux et l'apoptose, la dégradation du glycocalyx, la dégradation de la glia limitans et l'altération des astrocytes (examinés dans [242]).

De plus, plusieurs rapports démontrent que l'inflammation systémique régule positivement plusieurs récepteurs et transporteurs de cellules endothéliales, induit la production de cytokines par les cellules endothéliales, module la fonction des astrocytes et améliore la neuroinvasion des agents pathogènes sans aucun changement visible dans l'architecture de la BBB (242).

7.3. Le rôle du SEC dans le maintien de la barrière hémato-encéphalique

2-AG est l'endocannabinoïde le plus abondant dans le SNC et est élevé après une lésion cérébrale et pendant une neuroinflammation. Cependant, en raison de son hydrolyse rapide, l'effet compensatoire et neuroprotecteur de 2-AG est à court terme. Il a été démontré précédemment que 2-AG diminue la perméabilité de la BBB et inhibe l'expression aiguë des principales cytokines proinflammatoires TNF-, IL-1 et IL-6 (243).

De plus, plusieurs rapports ont démontré que l'inhibition de la dégradation de 2-AG et AEA soutient l'intégrité de la BBB dans les lésions cérébrales traumatiques expérimentales [244, 245] et les agressions ischémiques [175].

En conséquence, les agonistes CB2 préviennent les dommages causés par la BBB dans plusieurs modèles expérimentaux de lésions cérébrales et de maladies neurodégénératives (188, 246-257). Auparavant, Hind et ses collègues ont suggéré que l'AEA, l'OEA et la PEA pourraient jouer un rôle modulateur important dans la physiologie normale de la BHE et offrir une protection à la BHE lors d'un accident vasculaire cérébral ischémique (258).

De plus, il a été démontré que PPAR- est impliqué dans les effets protecteurs de l'OEA et de ses analogues contre les lésions cérébrales ischémiques, notamment en termes de perturbation de la BBB [259, 260].

Une étude de Mestre et ses collègues a suggéré que l'inhibition dépendante du récepteur CB1 de la molécule d'adhésion cellulaire vasculaire (VCAM) 1 est un nouveau mécanisme de transmigration des leucocytes induite par l'AEA à travers la BHE (261).

De plus, le blocage des récepteurs CB1 a réduit l'adhésion des leucocytes à la microvascularisation intestinale dans un modèle murin de sepsis systémique (213), affectant potentiellement également la transmigration des cellules immunitaires au niveau de la BHE. Le principal NAE produit de manière endogène et l’un des plus stables parmi ces composés, le SEA empêche l’infiltration des leucocytes, en particulier des neutrophiles, dans le cerveau dans un modèle murin d’inflammation systémique induite par le LPS (47).

7.4. Recrutement de leucocytes

Les leucocytes entrant dans le cerveau à partir de la circulation périphérique doivent traverser la BBB, le plexus choroïde qui forme la barrière hémato-céphalo-rachidienne, et traverser les veinules post-capillaires à la surface piale dans les espaces périvasculaires sous-arachnoïdiens et de Virchow-Robin [262,263].
Ces voies fonctionnent généralement ensemble et les mécanismes paracellulaires (jonctionnels) et transcellulaires (non jonctionnels) peuvent être impliqués dans le trafic de leucocytes à travers l'unité neurovasculaire (264).

Bien que l'afflux cellulaire dans le SNC ne soit pas physiologiquement perturbateur, il peut entraîner une modification perturbatrice de la BHE. Le recrutement de leucocytes à travers la BHE en réponse à une inflammation systémique a été démontré pour les lymphocytes [265], les neutrophiles [266] et les monocytes [267]. Mécaniquement, l'inflammation systémique peut favoriser la transmigration des leucocytes à différents moments au cours du passage en deux étapes à travers l'endothélium et les limites gliales. Sur les cellules immunitaires circulatoires, les récepteurs CB1 et CB2 sont exprimés à de faibles niveaux chez les donneurs humains en bonne santé.

Les niveaux d'expression les plus élevés de CB2 ont été observés dans les cellules NK, les cellules B et les monocytes, tandis que de faibles niveaux ont pu être trouvés dans les cellules T et les neutrophiles isolés du sang périphérique de donneurs sains (268). La stimulation avec des cytokines pro-inflammatoires, telles que l'IL-6 et le TNF-, a amélioré la transcription des deux récepteurs CB, tandis que l'effet était plus prononcé pour le CB2 (269).

Dans le même ordre d’idées, la stimulation par des cytokines pro-inflammatoires des macrophages murins dérivés de la moelle osseuse a augmenté l’expression de CB2 (270), rendant les macrophages inflammatoires plus sensibles à la signalisation CB. Un aperçu détaillé des effets rapportés de l'activation des récepteurs CB1 et CB2 dans les leucocytes est donné dans le tableau 4.

8. Conclusions

La neuroinflammation est causée et/ou accompagnée par l'infiltration de cellules immunitaires à travers la BHE et la sécrétion d'une gamme de cytokines pro-inflammatoires et d'autres molécules ayant un potentiel neurotoxique.

Ces changements, associés à la neurotoxicité médiée par les récepteurs du glutamate et aux processus neurodégénératifs, sont à la base de la pathogenèse de plusieurs neuropathologies, parmi lesquelles la maladie d'Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique, les accidents vasculaires cérébraux, la sclérose en plaques et la maladie de Parkinson. Les infections bactériennes et virales, les blessures traumatiques et les maladies auto-immunes compromettent l'intégrité de la BHE et favorisent la transition de l'inflammation systémique vers la tonuroinflammation.

Le maintien ou la restauration de la perméabilité sélective de la barrière hémato-encéphalique est l'une des stratégies thérapeutiques en cas d'inflammation systémique pour empêcher l'inflammation systémique de se propager au SNC.

L'interaction du véritable eCB et des ligands qui appartiennent désormais à l'ECS élargi permet de prendre en compte toutes les cibles moléculaires pertinentes pour le traitement des neuropathologies associées à la neuroinflammation. L'interférence des congénères d'eCB avec la dégradation enzymatique ou la signalisation endocannabinoïde suggère leur rôle dans le réglage de l'activité des eCB primaires.

L'effet d'entourage des 2-acylglycérols non cannabinoïdes, des NAE et des neurotransmetteurs N-acyles produits peut servir de régulateur fin supplémentaire de l'activité cannabinoïde. Les microglies et les astrocytes résidents sont étroitement couplés aux fonctions des contacts synaptiques actifs et sont fortement impliqué dans la progression inflammatoire, les changements favorables à la survie et la résolution de la neuroinflammation.

Ces cellules favorisent la survie neuronale, la synaptogenèse, l'induction de la colonne vertébrale et l'illumination et protègent les neurones des métabolites toxiques. La contribution de la signalisation eCB au couplage fonctionnel des neurones, des astrocytes et des microglies suggère que, conformément à la conception des synapses tripartites, les cellules microgliales participent à parts égales à une telle communication.

Activées lors de la réponse immunitaire, les cellules microgliales contribuent à la résolution de la neuroinflammation ; cependant, l'activation chronique des microglies est préjudiciable aux neurones et contribue au développement de synaptopathies dans diverses maladies neurodégénératives. Les composants du SEC jouent un rôle actif dans la réactivité de ces cellules au cours de l'inflammation, atténuent la production de cytokines pro-inflammatoires et assurent la neuroprotection contre l'excitotoxicité, l'ischémie et le stress oxydatif médiés par les récepteurs du glutamate.

L'activité synaptique normale ainsi que la surstimulation pathologique des récepteurs des neurotransmetteurs postsynaptiques sont un puissant déclencheur de la production d'eCB et de NAE non cannabinoïdes. Les endocannabinoïdes induits par le glutamate [78] provenant des synapses actives et des sites blessés pourraient attirer les cellules microgliales résidentes [76,79].

Une coopération structurelle et fonctionnelle étroite des contacts synaptiques, des astrocytes et des microglies permet des réponses très dynamiques aux événements synaptiques. La signalisation endocannabinoïde rétrograde est impliquée dans plusieurs formes de plasticité synaptique à court et à long terme. Ces médiateurs lipidiques atteignent les sites présynaptiques des mêmes contacts synaptiques ou d'autres et, en se liant à CB1/2, inhibent la fusion des vésicules synaptiques et la libération des neurotransmetteurs.

C'est ainsi que les contacts synaptiques ajustent dynamiquement leur force et peuvent potentialiser/déprimer la réponse en fonction des entrées actuelles. Les eCB libérés ont une zone d'action restreinte en raison de courtes demi-vies et de différences dans l'expression des récepteurs CB sur les cellules à proximité immédiate. Ainsi, le gradient de concentration des eCBse forme sur le site de leur synthèse.

Cela rend l’inhibition pharmacologique de la dégradation des eCB principalement efficace dans les sites blessés, où ils sont activement produits. De nouveaux inhibiteurs hautement sélectifs de FAAH et de MAGL avec un bon profil d'innocuité pourraient devenir des agents potentiels dotés d'une activité antinociceptive, anxiolytique et anti-inflammatoire et d'une action ciblée.

L'interaction globale et le métabolisme des ligands endogènes de CB1/2, TRPV1, GPR55 et GPR18 sont désormais intégrés dans « l'endocannabinoïdome », qui est activement impliqué dans la réponse intrinsèque à l'inflammation et à la neuroinflammation.

La polymodalité de ce système offre un vaste champ pour le développement d'agents neuroprotecteurs hautement efficaces pour le traitement de la synaptopathie associée à l'inflammation.

Contributions des auteurs : Conceptualisation, EMS et LAK ; rédaction d'un projet original, EMS, LAK et SR ; rédaction-révision et édition, EMS, LAK et SR ; supervision, EMS et LAK Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement : Ce travail a été soutenu par la subvention W1241 du Fonds scientifique autrichien (FWF), la subvention NIH R35 GM122567 et par la subvention OeAD UA 09/2017.

Remerciements : Financement du libre accès par le Fonds scientifique autrichien (FWF). Les figures ont été créées avec Biorender.com (consulté le 7 avril 2021).

Conflits d'intérêts : Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts.

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