Un synopsis sur le vieillissement - Théories, mécanismes et perspectives d'avenir Partie 2

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En raison du fait que les mitochondries sont le principal producteur de ROS dans les cellules de mammifères, l'ADN mitochondrial (ADNmt) est donc particulièrement sensible aux dommages oxydatifs (Cui et al., 2011) et le principal produit purique des dommages oxydatifs de la base de l'ADN est 7, { {2}}dihydro-8-oxo-2'-désoxyguanosine(8-oxyde). Ceci, lors de la réplication, peut provoquer des transversions caractéristiques G: T à une fréquence relativement basse (Hanes et al, 2006), ce qui entraîne des mutations qui conduisent à des composants défectueux de la chaîne de transport d'électrons (ETC). L'incorporation ultérieure de ceux-ci dans l'ETC provoque une nouvelle augmentation des espèces de ROS, conduisant finalement à un "cercle vicieux" de production de ROS et de mutations de l'ADNmt, conduisant finalement à des niveaux de dommages cellulaires incompatibles avec la vie (Alexeyev, 2009). La maintenance mitochondriale est donc essentielle pour préserver l'homéostasie cellulaire et la maintenance mitochondriale altérée a été décrite comme une caractéristique commune de nombreuses pathologies humaines et du vieillissement (Artal-Sanz et Tavermarakis, 2009). Bien que ce mécanisme ne soit pas entièrement compris, des études récentes ont démontré que la mitophagie, un type d'autophagie spécifique et sélectif qui cible la dégradation des mitochondries, interagit avec la biogenèse mitochondriale afin de réguler le contenu mitochondrial ainsi que la longévité chez C. elegans (Palikaras et al ..2015).

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Néanmoins, l'un des aspects les plus pris en compte des dommages induits par les ROS dans l'ADN et le vieillissement est les niveaux de méthylation de l'ADN. Ceux-ci varient avec l'âge, et il est communément considéré que l'hypométhylation de l'ADN est un aspect typique du processus de vieillissement (Afanas'ev, 2014). Les ROS sont des intermédiaires actifs de la méthylation de l'ADN, ainsi que de la modification des histones. Ces espèces réactives de l'oxygène peuvent jouer un rôle dans les processus épigénétiques (variations phénotypiques physiologiques causées par des facteurs externes ou environnementaux qui activent/désactivent les gènes) par des réactions de substitution nucléophile au niveau de l'ADN.Cistanche anti-âgePar conséquent, il a été suggéré qu'une meilleure préservation des niveaux de méthylation de l'ADN, un métabolisme cellulaire plus lent et un meilleur contrôle de la transmission du signal par des mécanismes épigénétiques pourraient être des processus clés impliqués dans la longévité humaine. En d'autres termes, la signalisation ROS dans les cellules sénescentes provoque probablement une hypométhylation de l'ADN, bien que les données soient encore insuffisantes pour soutenir une telle hypothèse (Gentilini et al., 2013). Il existe néanmoins des preuves à l'appui du rôle des ROS dans le processus de vieillissement, à savoir des études sur l'effet des rayonnements ionisants sur les cellules vivantes, des manipulations alimentaires et des travaux mettant en évidence la participation des radicaux libres à la pathogenèse de maladies spécifiques (Harman, 1993).

Ces liens génétiques entre le vieillissement et les dommages oxydatifs ont été décrits pour des animaux chez lesquels la plupart des cellules matures sont postmitotiques. Ces cellules peuvent être plus sensibles à la

dommages cumulatifs de ROS dus à l'incapacité de se remplacer. Fait intéressant, il a été démontré qu'une telle susceptibilité aux dommages peut varier considérablement chez les mammifères, même chez ceux de tailles identiques (Montgomery et al., 2011). Les organes les plus vulnérables de ces organismes sont le cœur, le cerveau et les muscles squelettiques. En effet, ce sont des tissus riches en énergie et, dans le cas du cerveau, la sensibilité aux dommages induits par les ROS peut provenir de l'abondance de composés redox actifs (de Magalhaes, 2013). Bien que les ROS soient généralement considérés comme des composés nocifs, des études ont confirmé qu'ils jouent un rôle important dans de multiples fonctions cellulaires (Miki et Funato, 2012 ; Ray et al, 2012 ; Sena et Chandel, 2012), telles que la régulation de l'activité mitogène activée. voies de signalisation de la protéine kinase (MAPK) (Cuadrado et Nebreda, 2010) et des niveaux d'expression des protéines régulatrices du fer -1 et -2 (IRP1 et IRP2, impliquées dans l'homéostasie du fer) (Recalcati et al., 2010) . De plus, un corollaire de cette vision stricte des ROS en tant que composés nocifs est que les antioxydants devraient réduire leur effet sur le vieillissement et la santé générale (Vina et al., 2016). Cependant, plusieurs études ont démontré que ce n'est pas toujours le cas (Fortmann et al., 2013 ; Grodstein et al., 2013 ; Higashida et al., 2011). Les ROS, y compris dans les mitochondries, ne sont pas nécessairement préjudiciables et, en fait, , certains avantages pour la santé, y compris un rôle positif dans la durée de vie dans des conditions de stress, ont été signalés (Lee et al., 2010). Par conséquent, de faibles niveaux de ceux-ci peuvent induire une réponse adaptative qui conduit finalement à l'amélioration générale des mécanismes de défense systémiques, un concept appelé hormèse mitochondriale ou mitohormèse (Kawagishi et Finkel, 2014 ; Ristow, 2014).

Cistanche peut anti-âge

Par conséquent, le vieillissement peut être le résultat d'une dérégulation des voies de signalisation des ROS et non des espèces réactives elles-mêmes (de Magalhaes, 2013). Cependant, que l'on considère les données disponibles pour les cellules mitotiques ou postmitotiques, les preuves d'un lien direct entre les ROS et le vieillissement sont encore fragiles, au mieux.

Tout en affectant l'ADN et les lipides (Fig.2), les dommages oxydatifs aux protéines sont irréversibles et irréparables (Thanan et al., 2014) et doivent être dégradés par le protéasome. Le protéasome est la machinerie protéolytique la plus importante dans les cellules eucaryotes, largement responsable de l'élimination des protéines oxydées et de la prévention de leur agrégation (Nystrom, 2005). Cependant, il a été démontré que l'activité des protéasomes est altérée au cours du vieillissement, entraînant l'accumulation de protéines oxydantes, d'agrésome et de lipofuscine, appelée pigment de l'âge.

En fait, l'agrégation des protéines est la caractéristique commune des maladies liées à l'âge.

les maladies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer (David, 2012). Selon cette vision, le vieillissement est donc l'effondrement croissant de l'homéostasie des protéines et dépend de l'interaction entre les composants du réseau de protéostase, qui ont une conséquence marquée sur la santé à long terme de la cellule (Douglas et Dillin, 2010). Ces réseaux de protéostase sont capables de tamponner le flux constant de mauvais repliement des protéines, qui est causé par les caractéristiques intrinsèquement sujettes aux erreurs des mécanismes de synthèse et de dégradation des protéines. Cependant, ces réseaux subissent également une détérioration au fil du temps, rendant ainsi les cellules plus vulnérables au stress toxique induit par les protéines (Morimoto, 2004). Les cellules sont capables de

contrer l'agrégation des protéines pathogènes dans les premiers stades de leur vie en réduisant le flux de protéines pathogènes via un contrôle accru du repliement et de la dégradation, une synthèse protéique réduite et un traitement favorable des protéines (Douglas et Dillin, 2010). Néanmoins, ce sont des mécanismes très complexes (Hetz et Glimcher, 2011) et leur nature exacte reste largement inconnue (Jaroszet al., 2010). Des tentatives ont été faites pour augmenter l'expression et l'activité du protéasome, ce qui a entraîné une augmentation de 15-20 % de la longévité dans les modèles cellulaires. Cependant, malgré certaines preuves convaincantes de la formation d'agrégats de protéines dans certaines maladies liées à l'âge, il n'est pas clair si l'agrégation de protéines induit le vieillissement ou vice-versa (Moronetti MazZeo et al., 2012).

La fonction principale du système de dégradation protéolytique des protéines endommagées dans la prévention de l'accumulation des protéines les plus endommagées. Si la protéine endommagée n'est pas reconnue et dégradée via l'activité protéasomique, une oxydation supplémentaire peut avoir lieu, ainsi qu'une réticulation covalente avec d'autres sous-produits protéiques de la peroxydation lipidique, tels que 4-hydroxy-2-trans-nominal (HNE)(Friguet et Szweda. 1997) et le malondialdéhyde (MDA)(Voitkun et Zhitkovich,1999), deux produits d'oxydation aldéhydiques bifonctionnels abondants. Lorsque la dégradation n'est pas suffisamment rapide et/ou lorsque la cellule est exposée à un stress oxydatif extrême, il existe une probabilité accrue pour que les cellules atteignent un stade différent. A ce stade, les protéines ne sont plus dégradables par le protéasome. Il en résulte la formation d'agrégats protéiques, de nature hydrophobe et insoluble, appelés « aggrésomes » (Amidi et al., 2007). La formation d'aggresomes peut être thermodynamiquement entraînée par leurs résidus hydrophobes exposés et les sous-produits de la peroxydation lipidique (comme le MDA ou le HNE) peuvent provoquer une réticulation covalente (Jung et al., 2009) L'activité protéasomique diminue dans les cellules vieillissantes et il a été montré que l'inhibition du protéasome dans les cellules jeunes conduit à la formation accrue d'agrégats de protéines (polyubiquitinées) (Powell et al., 2005). Fait intéressant, il y a eu des indications que les centenaires en bonne santé présentent des niveaux d'activités protéasomiques et de protéines modifiées par oxydation identiques à ceux trouvés dans les groupes témoins plus jeunes (Chondrogianni et al., 2000). Ces observations ont conduit à l'idée d'activer artificiellement le système protéasomique comme stratégie anti-âge (Chondrogianni et Gonos, 2008). Malgré une protéolyse nettement accrue, avec un renouvellement plus élevé des protéines endommagées/modifiées et une récupération améliorée après un stress oxydatif appliqué de l'extérieur, de telles stratégies sont encore loin d'être réalisables. Seules quelques-unes des modifications post-traductionnelles des sous-unités ribosomiques qui affectent les activités du protéasome au cours du vieillissement ont été étudiées et de nombreux domaines de la régulation du protéasome ne sont pas entièrement élucidés, y compris les régulateurs spécifiques et la régulation transcriptionnelle des voies d'activation du protéasome.

De même que les dommages oxydatifs, il a été suggéré que les dommages nitrosatifs - causés par les espèces réactives de l'azote (RNS), telles que l'oxyde nitrique - contribuent également aux maladies liées à l'âge, à savoir la stéatose hépatique et l'apoptose (Abdelmegeed et al., 2016), ainsi que des modifications fonctionnelles et structurelles du système cardiovasculaire (Novella et al., 2013 ; Surikow et al., 2015). De plus, il a également été associé à des troubles de l'homéostasie du sommeil (Rytkönen et al., 2010), des troubles psychologiques (Maurya et al, 2016) et de la démence (Mangialasche et al, 2009). Cependant, les mécanismes par lesquels le RNS peut interagir avec des composants cellulaires, tels que la mitochondrie, ne sont toujours pas clairs, en particulier in vivo (Zelickson et al.2013). Par conséquent, il est nécessaire de mieux comprendre comment ces espèces se forment et les processus par lesquels elles affectent la fonction mitochondriale et cellulaire.

Les produits finaux de glycation avancée (AGE) sont un groupe complexe et très hétérogène de composés capables d'induire des dommages oxydatifs cellulaires. Ils se forment lorsque le sucre réducteur réagit de manière non enzymatique avec des protéines, des lipides ou de l'ADN (Fig. 3), appelée réaction de Maillard (Luevano-Contreras et Chapman-Novakofski, 2010). Cette réaction joue un rôle essentiel dans l'industrie alimentaire, car ses produits ajoutent un goût et une coloration désirables aux aliments (Rufian-Henares et Pastoriza, 2016). In vivo, les AGE font l'objet d'une attention croissante du fait qu'ils ont été associés à des maladies chroniques spécifiques, à savoir le diabète (Forbes et al.2004), les pathologies cardiovasculaires (Bucala et al., 1994) et, plus récemment, les troubles cognitifs. déficience (West et al., 2014; Yaffe et al., 2011). Leurs effets biologiques délétères peuvent être attribués à leurs actions pro-oxydantes, inflammatoires et chimiques (Ahmed, 2005), qui s'exercent par deux mécanismes distincts. L'un est indépendant du récepteur, tandis que l'autre implique le récepteur des AGE (RAGE) (Luevano-Contreras et Chapman-Novakofski, 2010) (Fig.4). L'interaction de RAGE et des AGE conduit finalement à un cycle de rétroaction positive (Ishibashi et al., 2014 ; Lohwasser et al. 2006 ; Nakamura et al 2009 ; Tanaka et al., 2000), augmentant l'expression de RAGE. De plus, l'interaction AGEs-RAGE active la NADPH oxydase, qui est régulée positivement, augmentant ainsi le stress oxydatif intracellulaire (Luevano-Contreras et Chapman-Novakofski, 2010). Malgré quelques travaux intéressants décrivant l'accumulation des AGE dans les maladies liées à l'âge (Srikanth et al.,2011 ; West et al.,2014), et chez les personnes âgées (Peppa et al.,2008 ; Uribarriet al.,2007 ; Vlassara et al, 2009), il n'y a toujours pas de lien direct établi entre ceux-ci et la sénescence.

Une autre théorie prédominante des dommages comme cause du vieillissement est celle de l'instabilité du génome, examinée en détail ailleurs (Lopez-Otin et al., 2013). La stabilité et l'intégrité de l'ADN sont continuellement mises à l'épreuve par de nombreux facteurs endogènes et exogènes, y compris les erreurs de réplication de l'ADN et les problèmes physiques,cistanche benefíciosagents chimiques et biologiques (Lopez-Otin et al., 2013). Les organismes ont développé un système complexe de mécanismes de réparation de l'ADN qui, dans la plupart des cas, traitent efficacement ces dommages infligés à l'ADN. Cependant, s'ils sont défectueux, ces mécanismes peuvent entraîner une instabilité du génome et entraîner des syndromes de vieillissement prématuré. Les hélicases d'ADN jouent un rôle essentiel dans le maintien de la stabilité génomique et, en fait, un certain nombre de mutations dans les gènes d'hélicases humains ont été liées à des maladies d'instabilité chromosomique caractérisées par des affections liées à l'âge (Suhasini et Brosh, 2013), y compris Xeroderma Pigmentosum ( XP), le syndrome de Cockayne (CS) et le syndrome de Werner (WS) (Brosh, 2013 ; Fang Evandro et al, 2014). On pense que les événements nucléaires, y compris la réparation couplée à la transcription (TCR), la réparation par excision de nucléotides (NER) et, peut-être plus familiers au grand public, la maintenance des télomères, sont affectés individuellement par CS-A/CS-B, XP-B /XP-D et les hélicases WRN, respectivement (Uchiumi et al., 2015).

La plupart des partisans de la théorie de l'instabilité génomique du vieillissement font référence au raccourcissement des télomères (Kruk et al., 1995) (Fig. 4). Les télomères sont les séquences d'ADN répétées aux extrémités des chromosomes linéaires, qui ne peuvent pas être entièrement répliquées par les ADN polymérases (Johnson et al., 1999). Par conséquent, les télomères se raccourcissent à chaque division cellulaire, à moins qu'ils ne soient maintenus par la télomérase, une enzyme ribonucléoprotéique (Fig. 5). Néanmoins, la plupart des mammifères manquent de cette enzyme et l'épuisement des télomères est, en fait, à l'origine de la soi-disant limite de Hayflick, la capacité de prolifération maximale de certains types de cellules cultivées in vitro (Hayflick et Moorhead, 1961). Cela se produit en raison de la présence d'abristine, un complexe multiprotéique qui lie les télomères, fonctionnant comme une barrière contre les protéines de réparation de l'ADN. De plus, l'introduction de télomérase dans des cellules humaines normales a produit des lignées cellulaires immortelles (Bodnar et al., 1998 ; Stampfer et Garbe, 2015).

Bien que la présence d'abristine puisse, à première vue, sembler préjudiciable à la cellule, de tels mécanismes empêchent les fusions chromosomiques (Meena et al., 2015). Malgré toutes ces preuves apparemment accablantes du raccourcissement des télomères en tant que moteur majeur du vieillissement, de nombreux travaux ont jeté une ombre de doute sur cette affirmation. Des études d'échantillons transversaux et longitudinaux ont révélé que, si l'état de santé du donneur et les conditions de biopsie sont contrôlés, aucune corrélation significative entre l'âge du donneur et la durée de vie réplicative des cellules de culture ne peut être déterminée (Holliday, 2014). De plus, il a été démontré que le processus de vieillissement prématuré des fibroblastes progéroïdes (cellules vieillissantes améliorées) ne partage qu'une partie du processus de vieillissement in vitro des fibroblastes normaux (Toda et al, 1998), bien que des travaux expérimentaux récents aient montré que la télomérase confère une protection contre le vieillissement accéléré. dans les cellules souches spécifiques à la lignée du syndrome de Werner (Cheung et al.2014). Enfin, contrairement à ce qui était attendu, les lymphocytes T CD28-, qui présentent des télomères raccourcis et une capacité proliférative nettement diminuée en culture, s'accumulent avec l'âge (Effros, 1998). Par conséquent, le raccourcissement des télomères peut être impliqué dans le vieillissement, mais n'est sûrement pas la seule cause de la sénescence, et son mécanisme d'action, bien qu'apparemment simple dans son principe, reste à comprendre pleinement.

Les mutations et les délétions de l'ADN mitochondrial (ADNmt) peuvent également contribuer au vieillissement.Extrait de Cistanche Anti RadiationCe type d'ADN est extrêmement dense en gènes et code pour de nombreux facteurs critiques pour la phosphorylation oxydative. Par conséquent, les mutations de l'ADNmt - dont on pense qu'elles sont dix fois plus élevées que celles de l'ADN nucléaire (Jeppesen et al.201l) - sont à l'origine d'un large éventail de maladies mitochondriales humaines et ont été impliquées dans les maladies liées à l'âge et au vieillissement (Park et Larsson , 2011), qui est encore renforcée par le microenvironnement oxydatif des mitochondries et par l'absence d'histones protectrices, impliquées dans les mécanismes de réparation de l'ADN nucléaire (Pinto et Moraes, 2015). La preuve causale du rôle des dommages à l'ADNmt dans le vieillissement provient d'études sur des souris déficientes en ADN polymérase mitochondriale Y. Ces mutants présentent des aspects de vieillissement prématuré et de durée de vie réduite (Vermulst et al., 2008). Chez l'homme, les délétions se produisent par Une expansion clonale d'événements de mutation unique dans des cerveaux âgés a été décrite (Williams et al.2013), de manière intéressante, dans des régions du cerveau très sensibles aux dommages oxydatifs (Pickrell et al., 2011). Cependant, l'implication des mutations de l'ADNmt dans le vieillissement est controversée, en raison de la multiplicité des génomes mitochondriaux (Lopez-Otin et al, 2013). Cela signifie que les génomes mutants et de type sauvage peuvent coexister dans la même cellule, un phénomène appelé "hétéroplasmie", et, récemment, le degré d'hétéroplasmie a été suggéré comme un prédicteur simple et non invasif des troubles neurologiques et moteurs liés à l'âge (Tranah et al., 2015). Malgré cette coexistence possible d'ADNmt et d'un niveau globalement faible de mutations d'ADNmt, des analyses unicellulaires ont révélé qu'une charge de cellules individuelles vieillissantes devient importante (Khrapko et al., 1999) et peut finalement atteindre un état d'homoplasmie, dans lequel un génome mutant domine (Lopez-Otin et al., 2013). Bien que les mécanismes par lesquels le dysfonctionnement mitochondrial entraîne des maladies aient été décrits (Ylikallio et Suomalainen. 2012), la façon dont les mutations de l'ADNmt peuvent induire le vieillissement n'est pas complètement élucidée (Pinto et Moraes, 2015). Une limitation clé de cette théorie est que la façon dont une altération focale de la fonction mitochondriale peut se propager dans tout le tissu reste inexpliquée. Ainsi, il est clair que d'autres études sont nécessaires pour mieux élucider comment les mutations de l'ADNmt conduisent finalement au vieillissement.

(3) Théories combinées

L'un des premiers efforts pour développer une théorie unifiée du vieillissement a été réalisé par Strehler (1976) 1976. Il a formulé quatre postulats : (1) le vieillissement est universel, et,croissance du pénis cistancheainsi, un phénomène associé au vieillissement doit se produire chez tous les individus d'une espèce, bien qu'à des degrés différents ;(2) le vieillissement doit être intrinsèque : les causes doivent être endogènes et ne pas dépendre de facteurs extrinsèques ;(3) le vieillissement est progressif et doit se produire progressivement tout au long de la vie et (4) le vieillissement doit être délétère, c'est-à-dire qu'un phénomène associé au vieillissement ne sera considéré comme faisant partie du processus de vieillissement que s'il ne présente aucun avantage pour l'individu.

Peu de temps après, à partir de ces postulats, une hypothèse membranaire du vieillissement a été développée (Zs.-Nagy, 1978), basée sur le fait que les membranes cellulaires deviennent plus rigides au cours du vieillissement et qu'une diminution de la teneur en potassium intracellulaire pourrait conduire à une sorte de "rajeunissement". En d'autres termes, le vieillissement était lié à des changements dans la capacité des cellules à transférer des produits chimiques, de la chaleur et des processus électriques.

Au début des années 1980, Cutler a avancé l'hypothèse dys-différenciative du vieillissement et de la longévité des mammifères (Cutler, 1982), basée sur l'idée que la cause sous-jacente de la plupart des vastes complexités du processus de vieillissement était l'éloignement des cellules de leur bon état de différenciation, car les cellules différenciées par jour sont responsables de l'initiation d'une cascade de changements dans tout l'organisme et que la somme de ceux-ci vieillit (Taylor et Johnson, 2008). Bien que certaines études aient été menées avec l'hypothèse dys-différenciative du vieillissement comme prémisse sous-jacente (Kator et al, 1985; Ono et al., 1985), cette idée a été largement abandonnée au profit de certaines des vues précédemment décrites dans le processus de sénescence.

Plus récemment, une nouvelle théorie intégrative a été proposée,cistanche herbebasé sur la notion que le vieillissement n'est pas fondamentalement un processus chimique, mais plutôt un mécanisme biophysique, de nature électrique. La théorie de l'électricité décolorée du vieillissement (De Loof et al., 2013) postule que, à mesure que les cellules perdent progressivement leur capacité à produire leur propre électricité, les processus biochimiques qui ont été suggérés comme moteurs du vieillissement entrent en jeu, conduisant finalement à la mort. par sénescence. Bien que certainement plausible, cette théorie manque de données à l'appui de l'hypothèse. Cela soulève néanmoins un aspect intéressant de la recherche sur le vieillissement : les scientifiques ne devraient pas se limiter aux causes biochimiques et génétiques du vieillissement. Toutes les activités biophysiques de la cellule vivante doivent être prises en considération, à savoir celle bioélectrique, comme cause possible de sénescence.

Alors que plusieurs théories du vieillissement ont été proposées, il n'y a pas de consensus sur la question à ce jour. En fait, bon nombre des mécanismes suggérés semblent, d'une manière ou d'une autre, interagir les uns avec les autres (Jin, 2010). Par conséquent, une analyse intégrative des preuves quantitatives disponibles aux différents niveaux de la hiérarchie biologique est nécessaire pour comprendre fondamentalement comment se déroule le processus de vieillissement. De multiples tentatives pour trouver des synergies et combiner diverses visions et théories du vieillissement ont été faites (Barja, 2013 ; Bengtson et al., 1999 ; Gems, 2000 ; Miquel, 1991 ; Weinert et Timiras, 2003), mais aucune ne s'est imposée comme un vision détaillée et complète de ce qui est, et, plus important encore, comment le vieillissement se produit. Néanmoins, les théories combinées considèrent le vieillissement comme un processus hautement réseauté au niveau des systèmes, régulé par des boucles de rétroaction entre les niveaux d'organisation biologique (Kriete et al., 2006) (Fig. 6).

Cet article est extrait du manuscrit Aging Res Rev. Author; disponible dans PMC 2018 juin 07.