Le vieillissement et le diabète font avancer la COVID‑19 ; Dévoiler la nature et les thérapies existantes pour le traitement

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Résumé

Le coronavirus humain du SRAS-2(SRAS-CoV-2) a infecté plus de 170 millions de personnes dans le monde et a entraîné plus de 3,5 millions de décès à ce jour. L'infection provoque la maladie à coronavirus (COVID-19) chez les personnes de tous les groupes d'âge, notamment les diabétiques et les personnes âgées, à un risque plus élevé d'infectivité et de décès. Environ 35% des patients décédés de la maladie étaient diabétiques. L'infection 1s est associée à un affaiblissement de la réponse immunitaire, à une inflammation chronique et à une atteinte pancréatique directe potentielle. Il semble y avoir une triple association entre l'infection par le SARS-CoV-2, le diabète et le vieillissement. L'infection au COVID-19 entraîne des complications métaboliques, qui peuvent induire le diabète et accélérer le vieillissement chez les personnes en bonne santé. La façon dont le diabète augmente la probabilité d'infection n'est pas clairement comprise. nous résumons les mécanismes du vieillissement accéléré dans le COVID-19 et le diabète et la corrélation possible entre ces trois maladies. Divers candidats-médicaments à différents stades de développement préclinique ou clinique nous donnent de l'espoir pour le développement de thérapies COVID-19, mais il n'existe à ce jour aucun médicament approuvé pour traiter cette maladie. Ici, nous avons exploré le potentiel des composés naturels antidiabétiques et anti-âge pour le traitement COVID-19. Nous avons également passé en revue différentes stratégies thérapeutiques avec des produits naturels à base de plantes qui peuvent être utilisés pour guérir les patients infectés par le SRAS-CoV-2 et le syndrome post-infectieux.

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Introduction

Les coronavirus représentent un groupe de virus ayant un génome d'ARN à sens positif simple brin qui provoque des maladies chez les mammifères et les oiseaux. La pandémie actuelle de COVID-19 est causée par le coronavirus humain du SRAS-2(SARS-CoV-2), qui est déjà connu dans le monde entier pour son infection grave et ses taux de morbidité et de mortalité élevés en raison du manque de médicaments thérapeutiques efficaces. L'agent causal de cette pandémie, le SARS-CoV-2 se compose de quatre protéines (Fig. 1), à savoir la protéine de nucléocapside, la protéine de pointe, la protéine d'enveloppe et la protéine de membrane []. Les protéines de la nucléocapside (Fig. IA) sont associées au génome de l'ARN. Les protéines de pointe (Fig. 1B) ont un rôle multifonctionnel dans le cycle d'infection du coronavirus et facilitent également l'entrée du virus dans les cellules hôtes. Les protéines membranaires jouent un rôle structurel dans la détermination de la forme de l'enveloppe virale et participent à l'assemblage du virus. La protéine d'enveloppe interagit avec la protéine membranaire pour former une enveloppe virale. L'infection est déclenchée lorsque la protéine de pointe virale reconnaît et se lie au récepteur de la cellule hôte, l'enzyme de conversion de l'angiotensine-2(ACE-2), une protéine clé nécessaire à l'infection virale [2]. Le virus cible exclusivement les cellules exprimant l'ACE-2-et a une affinité de liaison très élevée par rapport aux autres coronavirus du SRAS [3]. Cette liaison est suivie d'un clivage de la protéine de pointe par certaines protéases (TMPRSS2 et furine) conduisant à la fusion membranaire à la cellule hôte. Il facilite l'entrée du génome viral dans la cellule hôte [4,5]. Le virus reprend la machinerie de l'hôte pour répliquer son génome et facilite la formation d'un complexe multi-sous-unité réplicase-transcriptase (RTC), qui se transcrit pour générer un nouvel ARN viral. Des groupes imbriqués d'ARN sous-génomiques (sgRNA) sont générés au moyen d'une transcription fragmentée, qui se traduit par la formation des protéines virales structurelles et accessoires. La synthèse des protéines se produit au niveau des ribosomes attachés au réticulum endoplasmique. Les protéines structurales virales à savoir. la protéine de pointe, la protéine membranaire et la protéine d'enveloppe sont insérées dans le réticulum endoplasmique. La protéine nucléocapside se combine avec le génome viral pour former un complexe nucléoprotéique. Un autre complexe appelé réticulum endoplasmique-compartiment intermédiaire de Golgi (ERGIC) facilite la libération de nouvelles particules de virion [2].Extrait de Cistanche Anti RadiationLe virion mature est généré dans l'appareil de Golgi, qui est déplacé vers l'espace extracellulaire par exocytose [2,6].

The COVID-19 pandemic is caused due to the infection with the newly recognized Human SARS-CoV-2 strain. The disease was first reported in Wuhan, China, in December 2019, and now, has been extended globally to more than 195 countries affecting more than 170 million people and has caused>3,5 millions de morts. Le virus causal peut se transmettre d'une personne à l'autre par des gouttelettes respiratoires ou des aérosols. Comme la plupart des autres coronavirus, il se propage par les voies respiratoires. Les symptômes peuvent varier d'être asymptomatiques à une forte fièvre, une toux sèche, un mal de gorge, un essoufflement, de la fatigue et une perte de goût ou d'odorat. Les méthodes couramment utilisées pour le diagnostic de l'infection par le SRAS-CoV-2 comprennent la RT-PCR de l'échantillon oropharyngé ou nasopharyngé ou le test d'anticorps. Bien que le test d'anticorps puisse également fournir des informations sur l'infection précédente [7, 8], il ne parvient pas à détecter l'infection à un stade très précoce. Le test RT-PCR basé sur l'ARN est considéré comme l'étalon-or pour le diagnostic du COVID-19 car il détecte également les infections à un stade précoce. La RT-PCR offre une détection hautement standardisée de l'ARN du SARS-CoV-2 ; Pourtant, il est vulnérable au diagnostic faux négatif en raison de l'absence de cellules infectées dans l'échantillon ou d'une extraction d'ARN inexacte. Par conséquent, des protocoles alternatifs ont également été récemment proposés pour minimiser la détection des faux négatifs [8].

Cistanche peut anti-âge

Les agents antiviraux qui seraient développés à l'avenir pour le SARS-CoV-2 peuvent cibler des composants viraux spécifiques, mais une résistance à ces médicaments antiviraux est susceptible d'apparaître en raison de multiples mutations dans l'ARN viral et de nouvelles variantes virales. Par conséquent, les thérapeutiques ciblant le composant de la cellule hôte qui régule la réplication virale, l'assemblage du virion et sa libération peuvent ajouter de la valeur pour le développement futur de médicaments.

Réponse immunitaire pendant le COVID-19

La compréhension de la réponse immunitaire au coronavirus est très limitée à l'heure actuelle ; cependant, le résultat devrait être similaire à d'autres infections à coronavirus sur la base de l'homologie de séquence du SRAS-CoV humain -2 avec d'autres coronavirus et de la conservation de la signalisation immunitaire. Les récepteurs de reconnaissance de formes (PRR) identifient les modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) en réponse à l'infection virale. Les récepteurs de type Toll (TLR) et les récepteurs de type NOD (NLR) sont quelques exemples de PRR, qui sont activés en réponse à l'infection virale. Le déclenchement de ces récepteurs est suivi de la production des cytokines. Les interférons de types I et I sont les cytokines les plus importantes qui peuvent limiter l'infection au COVID-19. D'autres cytokines comprennent le facteur de nécrose tumorale pro-inflammatoire (TNF-) et l'interleukine -1 (IL-1), l'IL-6 et l'IL-18 [9,10 ]. Une tempête de cytokines due à la réponse pro-inflammatoire a également été observée chez des patients infectés par le coronavirus, et la pathogénicité de la maladie est corrélée au déséquilibre de la réponse interféron. Plus de données et d'études sont nécessaires pour comprendre la corrélation entre les réponses antivirales et inflammatoires de l'hôte. Il existe diverses comorbidités associées à l'infection au COVID-19, notamment le diabète, les maladies cardiovasculaires et l'hypertension [10, 11].cistanche herbePlusieurs rapports et études cliniques suggèrent que les patients diabétiques COVID-19 ont besoin de soins plus intensifs et ont moins de chances de guérison [12-14]. Un autre facteur qui a été associé à une infection virale plus élevée et à la gravité de la maladie est le vieillissement. Les personnes âgées ont un système immunitaire faible et sont sujettes à la gravité de l'infection virale en général, et dans le cas de l'infection au COVID-19, la gravité et la mortalité sont élevées chez ces patients.croissance du pénis cistancheFait intéressant, il existe des études qui ont trouvé un vieillissement accéléré chez les patients diabétiques. Étant donné que le développement de médicaments est un processus qui prend du temps et qui nécessite des années à travers les différentes étapes de développement préclinique et clinique, les composés naturels existants peuvent être explorés pour un traitement basé sur une justification scientifique. Par conséquent, nous avons également examiné les composés naturels à base de plantes qui se sont avérés avoir des effets antiviraux, antidiabétiques et anti-âge potentiels. Plus important encore, ces composés peuvent être consommés en toute sécurité, sans sous-produits potentiellement mortels ni réactions chimiques en général.

Diabète sucré, vieillissement et COVID-19

Notamment, les patients âgés atteints de diabète courent un risque très élevé de développer la gravité de l'infection par le SRAS-CoV-2. Il a également été rapporté que le COVID-19 peut activer le diabète chez les personnes sans antécédents de diabète [8]. Il existe une association bidirectionnelle entre le diabète et le COVID-19, car le COVID-19 non seulement affecte gravement la physiopathologie de l'hyperglycémie chez les patients diabétiques, mais rend également les patients diabétiques 50 % plus susceptibles de développer le risque de complications graves et de décès par rapport aux patients non diabétiques.bienfaits de la salsa cistanche,De plus, la probabilité de développer un diabète est multipliée par le syndrome post-COVID-19 (où les symptômes de la maladie persistent longtemps même après que le patient a été testé négatif pour le virus)[15].

Les patients diabétiques courent un risque élevé d'autres infections et maladies, notamment les maladies cardiovasculaires, le retard de cicatrisation des plaies, les infections des pieds et les troubles oculaires [16,17]. Chez les personnes diabétiques, le système immunitaire est affaibli et la libération désorganisée de cytokines se produit par les lymphocytes T et les macrophages, ce qui entraîne une dérégulation multi-système. La synthèse et la sécrétion d'interféron (IFN-alpha et IFN-gamma) à partir des cellules CD8 plus T sont réduites, et il y a une diminution de la population de nouvelles cellules dendritiques et de cellules tueuses naturelles (NK) qui altère davantage la réponse immunitaire. De plus, le virus peut survivre dans des taux de glucose plus élevés, ce qui rend plus difficile l'élimination de la maladie[18]. En outre, un niveau inférieur d'IFN-I (un facteur important pour la réponse immunitaire antivirale) chez les patients diabétiques est probablement la raison de la mortalité plus élevée des patients COVID-19 atteints de diabète préexistant. Les interférons peuvent potentiellement être utilisés pour le traitement des infections virales et des résultats encourageants ont été observés lorsque des gouttes nasales d'IFN-alpha ont été utilisées pour prévenir l'infection [10,19]. Il serait intéressant de voir si le traitement par interféron des patients COVID entraîne des réponses différentes dans les groupes diabétiques et non diabétiques.

Le diabète accélère également le processus de vieillissement biologique et la fréquence du diabète augmente également avec l'âge, environ 30 % des personnes âgées souffrant de diabète [20]. Il existe différents mécanismes proposés qui expliquent comment le diabète se déclenche chez les personnes âgées et se rapporte au vieillissement. Le processus de glycation non enzymatique joue un rôle important dans la progression du vieillissement. La production de produits finaux de glycation avancée (AGE), qui se forment en raison de l'interaction chimique du glucose et des protéines, accélère le diabète [21,22]. Ils s'accumulent dans le corps et forment des liens croisés avec d'autres molécules dans les cellules. Les autres facteurs tels qu'une augmentation des dommages oxydatifs, l'élévation de l'activité Na / K ATPase, la croissance de l'épaississement de la membrane basale capillaire et une diminution du taux de déroulement de l'ADN chez les diabétiques catalysent davantage le vieillissement biologique. De plus, l'association du diabète avec les maladies cardiovasculaires et l'hypertension s'ajoute au processus de vieillissement accéléré. Plusieurs rapports mentionnent une augmentation du stress oxydatif chez les patients COVID-19 [23-25]. Après l'entrée du virus dans la cellule hôte, le système immunitaire génère des macrophages et des cellules dendritiques, qui génèrent des ROS (espèces réactives de l'oxygène). l'activation des érythrocytes et des neutrophiles, qui à son tour entraîne des poussées respiratoires formant des radicaux super-oxydes et du peroxyde d'hydrogène. Ces superoxydes et peroxydes provoquent un stress oxydatif, qui déclenche une "tempête de cytokines" et donc la gravité du COVID-19 [23]. Le stress oxydatif joue également un rôle crucial dans la pathogenèse et l'évolution du diabète. La résistance à l'insuline dans les cellules se produit en raison de la formation de radicaux libres par la glycation non enzymatique des protéines, l'oxydation du glucose et une augmentation de la peroxydation des lipides [22]. Les ROS générés en raison du stress oxydatif régule à la baisse la signalisation de l'insuline et conduit à une résistance à l'insuline. Ces ROS peuvent endommager la machinerie cellulaire en provoquant la destruction de l'ADN, des lipides, des protéines et d'autres composants cellulaires. L'empilement de ces composants endommagés entraîne un vieillissement plus rapide [26].

Le vieillissement peut rendre difficile la gestion du diabète. La tolérance au glucose diminue considérablement avec l'âge en plus de la diminution du nombre de lymphocytes T naïfs et de la capacité à reconnaître le nouvel antigène. Les cytokines telles que l'expression de l'IL-2 et la transduction du signal sont également affectées. L'expression de l'interféron-1 (IFN-1) est également réduite chez les personnes âgées. La réduction de la réponse immunitaire à médiation cellulaire augmente encore les complications chez les personnes âgées. Il est maintenant bien documenté que les patients âgés atteints de COVID-19 courent un risque élevé de gravité de l'infection et de décès, avec des symptômes de vieillissement accéléré. Il doit être évalué plus avant si les biomarqueurs du vieillissement biologique et du diabète peuvent être utilisés pour évaluer l'intensité du COVID-19.

Le vieillissement peut également entraîner plusieurs autres maladies comme la maladie d'Alzheimer, qui a une relation physiopathologique réciproque avec le diabète sucré [27]. Un autre aspect croisé lié au diabète, au vieillissement et au COVID-19 réside dans les statistiques de genre. Les hommes sont plus sensibles au diabète [28, 29] ainsi qu'au vieillissement [30], et une tendance similaire de mortalité élevée chez les hommes est observée dans le COVID-19. Puisqu'il existe une relation directe entre le vieillissement, le diabète et le COVID-19 ; il est possible d'utiliser une thérapie pour contrôler les trois maladies à la fois. Ici, nous avons discuté de plusieurs agents thérapeutiques et composés naturels, qui peuvent être potentiellement explorés pour le traitement de ces maladies.

Approches thérapeutiques potentielles pour le traitement du COVID-19

L'un des aspects les plus importants qui n'ont pas été étudiés de manière approfondie est l'effet de l'infection post-SARS-CoV-2 chez les patients diabétiques et âgés. Le syndrome post-coronavirus accélère-t-il le vieillissement biologique des patients asymptomatiques (environ 70 % des personnes infectées) et par conséquent diminue-t-il la durée de vie ? C'est une question importante à aborder. Il existe des rapports qui montrent une mort accélérée des cellules musculaires et conduisent à la cachexie pendant et même après la guérison du COVID-19 [31]. La cachexie, qui est associée à de multiples maladies dont le cancer [32], est également observée et est l'une des caractéristiques du vieillissement et du diabète [32,33]. Étant donné que le diabète est connu pour accélérer le vieillissement et la sensibilité aux infections virales, un médicament efficace qui aide au traitement du COVID-19 peut être antidiabétique et anti-âge, ce qui peut servir de solution prophylactique ou à long terme pour éviter la gravité induite par l'infection par le SARS-CoV-2. Diverses stratégies thérapeutiques utilisant des composés naturels avec des profils de sécurité élevés ont été discutées ci-dessous pour les options de traitement possibles pour COVID-19.

Polyphénols

Il s'agit du groupe de composés chimiques qui non seulement ont de grands multiples de phénols comme unités structurelles et sont abondants dans les ressources naturelles comme les plantes, mais peuvent également être synthétisés chimiquement. Les polyphénols d'origine végétale (flavonoïdes, acide phénolique et stilbènes) possèdent une activité antioxydante élevée [34] et peuvent aider à abaisser le taux de sucre dans le sang [35]. Plusieurs polyphénols comme le resvératrol, la curcumine, les catéchines et les procyanidines ont des propriétés antidiabétiques. Il est prouvé que certains polyphénols ont le potentiel de traiter non seulement une infection virale [36], mais aussi de ralentir le processus de vieillissement [37-39]. Plus d'études doivent être faites pour

évaluer le potentiel des polyphénols pour traiter le COVID-19, mais les polyphénols peuvent offrir plusieurs agents potentiels qui peuvent être explorés pour prévenir et traiter l'infection virale.

Resvératrol

Le resvératrol (3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbène) (Fig.2A) est un polyphénol qui peut être obtenu naturellement à partir de plantes comme les myrtilles, les raisins et les canneberges, et se trouve également dans le vin rouge. Les études in vitro ont montré que le resvératrol peut potentiellement inhiber la réplication des virus respiratoires émergents, en particulier le virus MERS [40,41]. Le resvératrol est également connu pour être efficace contre l'inflammation en empêchant l'effet induit par le TNF- - et l'expression de l'ARNm de l'IL-6 [42]. De plus, il a été démontré que le resvératrol régule à la baisse l'épissage du pré-ARNm du TNF chez les poissons pour réduire l'inflammation. En outre, il arrête l'activité des phosphodiestérases (PDE) (principalement PDE3B, PDE8A et PDE10A), qui décomposent l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc). molécules.dosage de cistanche tubulosa redditL'AMPc est connu pour jouer un rôle crucial dans la sécrétion de glucose et d'insuline. L'augmentation de l'AMPc intracellulaire favorise les voies de signalisation cellulaire qui augmentent l'insuline et améliorent les fonctions cellulaires. Il a été démontré que le resvératrol a une activité antivirale en ciblant la protéine nucléocapside du virus.

Le resvératrol module l'activité des sirtuines (SIRT1), qui contrôle les voies liées au vieillissement. Une cascade de signalisation conduit à une augmentation de l'activité mitochondriale et diminue l'effet du stress oxydatif dans le corps. Il inhibe également les molécules d'adhésion cellulaire et les marqueurs inflammatoires tels que NF-KB. Il est également associé à une augmentation de la production de NO (oxyde nitrique), qui stimule la vasorelaxation. Il améliore également la mobilisation des graisses, l'oxydation des acides gras, la lipolyse, la perte de poids et les effets anti-âge globaux [43].

Curcumine

La curcumine (diferuloylméthane) (Fig. 2B) est un composé polyphénolique naturel présent dans le curcuma. Il présente une activité antioxydante, supprime l'activité de NF-KB, augmente l'activité de p53 et, par conséquent, est de nature anti-cancérigène [44, 45]. Il a été démontré qu'il améliore la résistance à l'insuline et améliore l'hyperglycémie. Il régule à la hausse l'adiponectine, qui régule l'oxydation du glucose et des acides gras. Ses propriétés anti-inflammatoires et anti-oxydantes en font un composé anti-âge potentiel.

La curcumine a le potentiel d'inhiber les infections par le SRAS-CoV-2, comme le montrent certaines des études in silico [46-48]. Cependant, d'autres études sont nécessaires pour évaluer le potentiel de la curcumine en tant que médicament antiviral. Il est suggéré qu'au niveau moléculaire, il agit par deux mécanismes différents. Dans le premier mécanisme, il inhibe les interactions entre la protéine de pointe virale et la protéine de l'hôte. Il a des affinités de liaison à la fois avec la protéine S virale (domaine de liaison au récepteur) et avec la protéine hôte ACE -2, une protéine nécessaire à la liaison du virus avec les cellules hôtes. L'obstruction de l'interaction hôte-virus peut empêcher la multiplication et la propagation du virus dans le corps. La curcumine peut moduler davantage le diabète en augmentant l'expression de la protéine ACE-2, qui favorise une sécrétion accrue d'insuline dans le pancréas.

La curcumine a également le potentiel de réguler les effets pro-inflammatoires de la voie de signalisation du récepteur de l'angiotensine II-AT1, qui diminuent la détresse respiratoire et, par conséquent, peuvent être utilisées pour guérir une infection virale. Il module en outre l'activité des cytokines pro et anti-inflammatoires telles que IL-6, IL-8 et IL-10, et atténue la tempête de cytokines qui se produit pendant le COVID-19 [49]. L'une des fonctions de la cytokine comprend la formation des espèces réactives de l'oxygène (ROS) en régulant à la hausse la NADPH oxydase dans les leucocytes. La modulation des cytokines et le diabète sont également associés, car la production inhabituelle de cytokines comme l'IL-6 est liée à la résistance à l'insuline [50]. Par conséquent, nous avons présenté comment la curcumine peut agir contre l'infection virale, le diabète et le vieillissement par la voie de signalisation de chevauchement et les intermédiaires communs.

Catéchines (flavanol)

Ce sont des antioxydants comme les flavonoïdes du thé, du cacao et des baies. Chimiquement, ceux-ci ont deux cycles benzéniques, un dihydropyrane hétérocyclique et un cycle avec le groupe hydroxyle sur le fragment carbone -3 (Fig. 2C). Différents types de catéchines sont présents dans le thé, mais l'épigallocatéchine-3-gallate (EGCG) présente dans le thé vert est l'une des catéchines les plus prometteuses envisagées pour traiter la maladie COVID-19 [51]. Il a déjà fait ses preuves contre l'infection par le virus du syndrome reproducteur et respiratoire porcin (PRRSV) [52]. Des études ont montré que les catéchines peuvent aider à l'homéostasie du glucose. De plus, ils aident à la translocation des transporteurs GLUT4 dépendants de l'insuline. Des études de simulation moléculaire ont montré que les catéchines ont une double affinité de liaison avec la protéine S virale et les récepteurs ACE-2. De plus, il a été démontré que les catéchines du thé aident à réduire le stress oxydatif dans les érythrocytes en atténuant les niveaux de malondialdéhyde (MDA) et en protégeant le groupe membrane -SH de l'oxydation.

Procyanidines

Les procyanidines sont formées à partir de l'oligomérisation ou de la polymérisation des flavonoïdes (catéchines, épigallocatéchine, épicatéchine et gallocatéchine) (Fig. 2D). Ils diminuent l'activité de l'IL-6 et du MCP-1 et régulent à la hausse la concentration d'adipokine et d'adiponectine, qui présente une activité anti-inflammatoire. Ils sont également connus pour induire la translocation de GLUT4 en régulant positivement les voies de signalisation de l'AMP kinase (AMPK) et de l'insuline [53].

Il a été démontré que les procyanidines ont des propriétés antivirales contre l'infection par le SARS-CoV-2. Des études informatiques ont montré que la procyanidine B2 a une affinité pour la protéase SARS-CoV-2 [54]. Étant donné que les protéases sont impliquées dans le traitement protéolytique de la polyprotéine et jouent un rôle important dans la réplication du virus dans les cellules hôtes, l'affinité de liaison avec les procyanidines peut aider à contrôler l'infection par le SRAS-CoV-2. Les procyanidines ainsi que le resvératrol présentent des propriétés anti-âge en régulant l'activité de l'AMPK et de la sirtuine -1, qui sont impliquées dans les voies liées à la modulation du métabolisme.

Théaflavine

Les théaflavines sont des polyphénols (Fig.2E) qui présentent une activité anti-oxydante et anti-hyperglycémique élevée. Il stimule les activités enzymatiques de l'hexokinase, de la pyruvate kinase et de la glucose-6-phosphate déshydrogénase impliquées dans le métabolisme du glucose. Il régule positivement la glycogène synthase, ce qui améliore la teneur en glycogène du foie et des muscles [55]. En outre, il régule à la baisse la gluconéogenèse et les activités des enzymes glycogénolytiques.

Ces polyphénols ont le potentiel de se lier à la protéine de pointe virale (protéine du récepteur RBD) et d'inhiber l'association hôte-virus, comme le montrent des études informatiques [56], mais des études in vitro et cliniques doivent être menées pour évaluer l'efficacité de ces composés contre le virus. Les propriétés anti-oxydantes et anti-radicaux libres de ces composés [57] les qualifient pour devenir des composés anti-âge potentiels. Ils modulent le malondialdéhyde érythrocytaire (MDA), le glutathion réduit intracellulaire (GSH) et les enzymes du système redox de la membrane plasmique (PMRS).

Metformine

La metformine est un médicament anti-hyperglycémiant qui présente des fonctions pléiotropes chez l'homme sans effets secondaires majeurs (Fig. 2F). La metformine est principalement utilisée pour le traitement du diabète et a été testée pour le traitement des maladies du foie, des maladies cardiovasculaires, de l'obésité et du cancer [58]. Le médicament active l'AMPK dans les cellules hépatiques, entraînant l'absorption de glucose dans les muscles. La metformine inhibe également le TNF- qui conduit à la réponse anti-inflammatoire et contrôle donc la "tempête de cytokines" qui est l'un des événements clés de la gravité du COVID-19. Il existe plusieurs façons différentes par lesquelles la metformine peut inhiber l'activité du coronavirus [59].

La metformine peut inhiber l'interaction virus-hôte-cellule en formant le complexe metformine-AMPK-ACE-2. La liaison de la protéine de pointe du virus avec l'ACE -2 est la première étape de l'infection. Le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine de pointe et de l'ACE -2 interagissent les uns avec les autres lors d'une infection virale normale. La metformine inhibe cette association virus-cellule hôte et augmente l'activation de la protéine ACE-2. La metformine phosphoryle la protéine ACE-2 en activant l'AMPK. Cette phosphorylation entrave stériquement la liaison des protéines virales avec le récepteur ACE-2 et interrompt ainsi leur association [59, 60].

De plus, la metformine présente une activité anti-âge, qui est également attribuée à une expression accrue de la protéine ACE-2 [59]. La protéine ACE-2 catalyse la conversion de l'angio-tensine II en angiotensine, qui est connue pour diminuer la génération de ROS et l'apoptose. Par conséquent, dans l'ensemble, la metformine est un candidat potentiel qui peut être utilisé pour des effets antidiabétiques, antiviraux et anti-âge avec un bon profil de sécurité [60].

La metformine peut également inhiber la voie mTOR qui est une voie clé impliquée dans la pathogenèse de plusieurs autres virus [61]. La metformine inhibe cette voie en modulant la kinase hépatique B1 (LKB1) qui contrôle négativement la cascade de signalisation mTOR [62]. La metformine inhibe également l'expression de l'AKT (Protein Kinase B), qui est un activateur de la voie mTOR. La metformine présente un potentiel anti-âge et réduit davantage la fragilité et augmente la longévité chez les personnes âgées.

Rapamycine

La voie mTOR étant associée à plusieurs infections virales, la rapamycine, un inhibiteur de mTOR, a récemment été proposée pour le traitement de la maladie COVID-19 [63]. La rapamycine peut être efficace dans le traitement du COVID-19 grâce à ses effets anti-âge et anti-obésité ainsi qu'à son effet inhibiteur sur la synthèse des protéines et des lipides [63]. Bien que la rapamycine ait été décrite à l'origine comme un agent antifongique, on a découvert plus tard qu'elle agissait également comme un agent immunosuppresseur. Il a été utilisé pour le traitement du cancer du rein et d'autres tumeurs solides. Dans diverses études, il a été démontré que la rapamycine supprime la viabilité et la prolifération des cellules tumorales et endothéliales. Au cours de la dernière décennie, il est devenu clair que la réduction de l'inhibition pharmacologique de mTORC1 par la rapamycine retarde le vieillissement. La rapamycine s'est révélée efficace contre des modèles murins de maladies liées à l'âge, dont la maladie d'Alzheimer. Une augmentation médiée par la rapamycine de la durée de vie des souris a été observée à des doses sans effets secondaires notables. Étant un immunosuppresseur, il diminue également la sécrétion de cytokines telles que IL-6, IL-2 et IL-10 et peut potentiellement réduire l'intensité de la tempête de cytokines dans le COVID-19 les patients. En outre, il existe de nombreuses études in silico qui identifient mTOR comme l'une des molécules centrales du COVID-19 sur la base de données provenant d'autres infections à coronavirus humain utilisant le modèle de réorientation des médicaments basé sur le réseau. Par conséquent, l'utilisation d'une faible dose de rapamycine comme thérapie pour traiter le COVID-19 peut être envisagée, cependant, elle doit d'abord être testée sur des cellules infectées par le virus, dans des études précliniques, et suivie d'essais cliniques sur Patients COVID-19.

Inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP4)

La dipeptidyl peptidase-4 (CD26 ou protéine 2 complexant l'adénosine désaminase) est une glycoprotéine transmembranaire de type II qui s'exprime généralement à la surface des cellules et dont on sait qu'elle est impliquée dans la régulation immunitaire, la transduction du signal et l'apoptose. Il a une forte affinité de liaison avec le virus et peut agir comme co-récepteur avec la protéine ACE-2 pour initier l'infection. Il est bien étudié que le domaine bêta-hélice de DPP4 se lie à la protéine de pointe du virus MERS-CoV, qui présente des similitudes significatives avec d'autres coronavirus. Le DPP4 régule à la baisse le GLP-I (incrétines dérivées de l'intestin) et le GIP (polypeptide insulinotrope dépendant du glucose), qui module la sécrétion d'insuline. Ainsi, l'inhibition de DPP4 entraîne une augmentation de la sécrétion d'insuline. Il déclenche en outre l'activation des lymphocytes T, ce qui entraîne une augmentation de l'expression de CD86, de la voie NF-kB, de l'adhésion cellulaire, de la modulation de la chimiotaxie et de l'apoptose. Un inhibiteur de la DPP4, la linagliptine (Fig. 2G), a été étudié pour ses propriétés anti-âge. Bien que les études initiales aient souligné sa valeur comme étant moins prometteuse contre le traitement COVID-19, davantage de données et d'analyses doivent être effectuées pour parvenir à une conclusion.

Produits cyanobactériens et phytochimiques

Certains métabolites (lectines, polysaccharides sulfatés, alcaloïdes) trouvés dans les cyanobactéries sont connus pour avoir des activités antivirales et peuvent être utilisés comme agents thérapeutiques prometteurs contre l'infection à coronavirus. De plus, il existe des produits phytochimiques tels que la spermidine et la spermine, qui peuvent cibler mTOR et les voies de signalisation autophagosomales et peuvent être explorés pour le traitement de l'infection à coronavirus [64]. Certains des phytocomposés tels que les dérivés de la quercétine et les flavonoïdes ciblent les protéases virales, qui sont nécessaires à la propagation virale [65]. Ils peuvent également agir comme un agent anti-diabétique potentiel. Pris ensemble, ces produits naturels doivent être explorés comme une alternative aux médicaments synthétiques pour le traitement COVID-19, qui peuvent également guérir le diabète et le vieillissement.

Cibler les interactions membranaires virus-hôte avec des composés naturels

La composition des lipides membranaires [66, 67] ou des micro-domaines comme les radeaux lipidiques jouent un rôle important dans la régulation du diabète, du vieillissement et de l'infection à coronavirus [68, 69]. Notamment, la protéine humaine ACE-2 est une protéine transmembranaire avec des résidus 741-761 formant un domaine transmembranaire. Le rôle du domaine transmembranaire n'a pas été exploré en détail dans le cycle de l'infection virale [70]. En examinant les études publiées sur le coronavirus du SRAS et les virus apparentés, il existe des preuves qui ont montré l'interaction des protéines virales avec les régions transmembranaires d'une variété de protéines hôtes. La protéine Orf3a du coronavirus du SRAS est connue pour interagir avec la cavéoline [71]. Dans le cas de l'infection par le VIH-1, le domaine transmembranaire de la protéine VpU du VIH-1 est connu pour former un oligomère, et l'oligomérisation semble être soit la région de Golgi, soit des vésicules intracellulaires [72]. Certaines études ont montré une perte des molécules de surface cellulaire CD80 et CD86 dans les cellules présentatrices d'antigène au cours de l'infection par le VIH et suggèrent une implication de la membrane [73]. De plus, la protéine Vpu du VIH 1-interagit avec CD74 et module la présentation du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II qui nécessite l'implication de la membrane et du complexe ER-Golgi [74].

À l'aide de méthodes in silico, nous avons exploré le rôle possible du domaine transmembranaire ACE{{0}} dans l'infection virale COVID-19. Nous avons émis l'hypothèse que la mutation du SARS-CoV-2(D614G) pourrait affecter la liaison au domaine transmembranaire ACE-2 et que la forme mutante pourrait devenir plus contagieuse. Pour tester notre hypothèse, nous avons obtenu un modèle prédit pour l'ACE -2 (domaine transmembranaire) et la protéine de pointe virale en utilisant respectivement les serveurs swissdock et I-TASER. De plus, les interactions protéine-protéine modélisant et l'énergie sans liaison du complexe (pour les interactions de l'ACE -2 avec la protéine de pointe native et mutée D614G) ont été obtenues à l'aide du serveur HawkDock. Le changement d'énergie sans liaison pour l'association ACE humaine-2 et la protéine de pointe virale pour le mutant de type sauvage et D614G a été déterminé comme étant-400,6 kcal/mol et-480,0 kcal/ mol, respectivement(Fig.3). La grande différence d'affinité de liaison entre le type sauvage et la forme mutante explique pourquoi cette dernière peut devenir plus contagieuse. Notre étude informatique démontre également que les lipides membranaires peuvent jouer un rôle important dans l'infectivité des coronavirus. Les composés naturels tels que les flavonoïdes peuvent affecter la régulation de la formation des radeaux lipidiques et de la réplication virale. Ainsi, ces composés peuvent être utilisés pour cibler éventuellement des lipides membranaires et donc pour contrôler la propagation du virus.

Conclusion

La maladie COVID-19, une pandémie causée par le SARS CoV humain-2, a touché des individus dans plus de 196 pays avec plus de 170 millions de cas et plus de 3,5 millions de décès. L'épidémie de COVID-19 a exposé la population mondiale à des infections virales, et les diabétiques et les personnes âgées sont confrontés à la gravité avec des taux de mortalité élevés par rapport à la population plus jeune. De plus, la façon dont la santé de l'individu a été affectée après la récupération à long terme est inconnue. Il existe de plus en plus de preuves que les patients asymptomatiques et les personnes en bonne santé qui ont été exposés au virus une fois peuvent avoir des effets à long terme [15]. La façon dont l'infection affecte le vieillissement accéléré ou l'apparition du diabète doit être étudiée plus avant.

Au niveau moléculaire, il existe des voies croisées qui régulent le diabète, le vieillissement et la COVID-19. Le stress oxydatif et la diminution de la réponse immunitaire sont souvent associés aux trois maladies. Les complications des maladies entraînent l'apparition de nombreuses autres maladies ; par exemple, le diabète est également associé à des problèmes cardiovasculaires, des maladies oculaires, une neuropathie et une néphropathie, ainsi qu'à d'autres complications à long terme [17]. De même, le vieillissement augmente les risques de troubles cardiovasculaires, de cancer et d'arthrite. L'infection à coronavirus peut également entraîner un choc septique, un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), une détresse mentale et des douleurs articulaires. Par conséquent, il est crucial d'étudier l'intersection de ces maladies et de trouver des moyens de gérer et de guérir ces maladies au moment opportun. Un candidat thérapeutique idéal devrait être capable de cibler les voies communes et de contrôler ces maladies ensemble tout en inhibant la réplication du SARS-CoV-2, son assemblage et sa libération des cellules infectées. En outre, différentes voies clés, notamment l'AKT et la voie mTOR, sont connues pour réguler le diabète et le vieillissement et il a également été démontré qu'elles sont modulées par des virus, tels que la grippe A, pour la libération du virus à partir de la cellule. De nombreux virus, y compris le virus de l'herpès humain (HHV), nécessitent l'activation de l'AKT, une protéine kinase pro-survie, pour la propagation des cellules infectées par le virus. La multiplication des cellules infectées par le virus nécessite également l'activation de la voie mTOR. Dans plusieurs études, il a également été démontré que l'inhibiteur de mTOR Rapamycin inhibe la synthèse des protéines virales et peut inhiber une étape essentielle requise pour la synthèse de la nouvelle particule virale.

De plus, il existe des composés naturels qui affectent la liaison du virus aux récepteurs de l'hôte et affectent les interactions moléculaires nécessaires à la réplication et à la libération du virus. Ces composés naturels se lient bien à l'ACE-2 et aux autres protéines nécessaires essentielles à l'infection. Nous avons également suggéré que les dérivés de la catéchine pourraient agir comme des inhibiteurs potentiels de l'infection par le SRAS-CoV-2 et aider à contrôler la gravité du COVID-19. Dans l'ensemble, cela doit être compris et pris en compte pour présélectionner les agents thérapeutiques efficaces parmi le pool existant de composés potentiels. Divers composés naturels à base de plantes tels que le resvératrol, la curcumine, la catéchine, les procyanidines, la théaflavine et des médicaments existants comme la metformine et les inhibiteurs de DPP4 (Fig.4) sont les candidats potentiels qui peuvent être testés pour le traitement du COVID{{7} } comme le montrent diverses études in silico, in vitro et in vivo. Avec ces molécules existantes, il est nécessaire de mener des expériences approfondies pour tester leur potentiel dans le traitement du COVID-19 et du syndrome post-coronavirus.

Cet article est extrait de Molecular and Cellular Biochemistry https://doi.org/10.1007/s11010-021-04200-7