Facteurs de croissance des fibroblastes : un mécanisme de contrôle du vieillissement cutané, partie 2

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Facteurs de croissance et vieillissement cutané

La recherche de nouveaux composés pour prévenir ou atténuer le processus de vieillissement est devenue une priorité dans le développement de nouveaux actifs cosmétiques, qui disposent déjà d'une gamme d'options en cours d'utilisation, tels que les antioxydants, les rétinoïdes et les alpha-hydroxyacides, anti-métalloprotéinases de silicium et an-ti-glycanes [26,27].

Rozman et Bolta [28] et Fitzpatrick et Rostan [29] ont constaté que l'application topique de facteurs de croissance entraînait une amélioration du photovieillissement lié à la formation de nouveau collagène, un épaississement épidermique et une amélioration de l'aspect clinique de la peau avec une réduction visible des rides. Ainsi, la classe des facteurs de croissance a suscité l'intérêt des fabricants de cosméceutiques comme agent anti-âge prometteur, grâce à des études ayant évalué leur rôle réparateur des plaies cutanées par action sur la régénération tissulaire, qui ont démontré des résultats cosmétiques positifs contre le photovieillissement cutané [30] , devenant une classe largement étudiée au cours de la dernière décennie en tant qu'agent anti-âge de la peau.

Les facteurs de croissance sont des protéines régulatrices qui interviennent dans d'importantes voies de signalisation et agissent sur les processus de régénération et de réparation cellulaires [30].tige de cistancheIls agissent au niveau de la membrane cellulaire, activant une cascade biochimique qui favorise la transcription des kinases cycline-dépendantes dans le noyau cellulaire, les principales molécules intracellulaires qui contrôlent le processus de division cellulaire.

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Les facteurs de croissance agissent principalement en se liant aux récepteurs de la tyrosine kinase (Fig.1), ce qui conduit à l'autophosphorylation du récepteur et à la phosphorylation postérieure des résidus sérine, thréonine et tyrosine de protéines cibles spécifiques telles que Raf-1, MAPK/Erk kinase (MEK) et kinase régulée par le signal intracellulaire -1 (ERK) [13]. Ces enzymes initient des cascades de signalisation où chaque kinase active la suivante par phosphorylation, induisant la mitose et la division cellulaire et provoquant des altérations des fonctions cellulaires [31].

Les protéines Raf-1, MEK et ERK appartiennent à trois familles avec des nomenclatures différentes. ERK fait partie de la famille MAPK (mitogen-activated protein kinase) ; MEK (extracellular signal-regulated kinase) fait partie de la famille MAPKK (mitogen-activated protein kinase) qui phosphoryle et active ERK-MAPK. Raf-1 appartient à la famille des phosphorylases MAPKKK (mitogen-activated protein kinase kinase kinase) et active MEK-MAPKK [32].

Ainsi, en stimulant la prolifération de cellules telles que les fibroblastes et les kératinocytes, les facteurs de croissance jouent un rôle majeur dans le processus de réparation cutanée, induisant la réépithélialisation par le remplacement des structures désorganisées de collagène et d'élastine et le repositionnement de la matrice extracellulaire des peaux âgées.

L'utilisation de facteurs de croissance est une nouvelle stratégie anti-âge pour rajeunir et inverser les signes de la peau photovieillie.avantages et effets secondaires de la cistanche tubulosaComprendre le rôle des facteurs de croissance dans la cicatrisation des plaies peut prédire leur rôle dans le remodelage de l'infrastructure cutanée et le rajeunissement de la peau [33].

Fig.1.Les FGF se lient aux FGFR, induisant la dimérisation des récepteurs, l'activation de la kinase et le transfert de résidus tyrosine du FGFR. Ceci, à son tour, conduit à l'ajustement des protéines adaptatrices et à l'activation conséquente des voies de signalisation en aval. Le substrat FGFR2 activé (FRS2) recrute et active les voies RAS-RAF-MAPK et PI3K-AKT impliquées respectivement dans la prolifération cellulaire et l'activité anti-apoptotique.extrait de cistanche tubulosaL'activation de PKC et la libération intracellulaire de Ca2* sont induites par le recrutement et la phosphorylation de PLCy, événements qui régulent la motilité cellulaire.

Cistanche a une fonction anti-âge

FGF dans le contrôle du vieillissement cutané

Les membres de la famille FGF augmentent la prolifération et l'activation des fibroblastes en stimulant l'accumulation de collagène ainsi qu'en stimulant la division des cellules endothéliales. Ainsi, les FGF stimulent l'angiogenèse, ayant une fonction importante dans le processus de réparation cellulaire [6,13].

Les FGF comprennent un groupe croissant de mitogènes polypeptidiques structurellement apparentés, qui comprend 23 membres différents. En plus du FGF acide précédemment découvert (aFGF, FGF-1) et du FGF basique (bFGF, FGF-2) ,la famille comprend également des produits int-2(FGF-3).proto-oncogènes (FGF-4),FGF-5 et FGF-6, ainsi comme facteur de croissance des kératinocytes (KGF, FGF-7), facteur de croissance induit par les androgènes (AIGF, FGF-8), GAF (FGF-9) et FGF-10, entre autres [34].

Avec le processus de vieillissement, les fibroblastes voient leur activité diminuer et par conséquent, la synthèse et l'activité des protéines qui garantissent l'élasticité et la résistance telles que l'élastine et le collagène sont également affectées. Ainsi, dans les peaux âgées, on observe une moindre production de collagène par les fibroblastes et une plus grande action des enzymes qui la dégradent.avis sur cistanche tubulosaCe déséquilibre accélère le processus de vieillissement [12,25].

Le FGF est une famille qui présente plusieurs formes dont deux se distinguent dans le processus de signalisation cellulaire corrélé au vieillissement : le facteur de croissance de l'acide fibroblastique (FGF) et le facteur de croissance fibroblastique basique (FGF), qui affectent le recrutement, l'activation, la mitogenèse, la migration, et la différenciation de divers types de cellules. Le FGF et le FGFb sont sécrétés par plusieurs types de cellules, tels que les mastocytes, les cellules endothéliales, les macrophages et les fibroblastes [35,36].

La plupart des FGF ont un spectre mitogène très large et exercent diverses activités telles que la stimulation de la prolifération d'une variété de cellules mésodermiques, ectodermiques et endodermiques et agissent comme facteurs neurotrophiques et angiogéniques in vivo [37]. Une étude de Werner [34] a montré que le FGFa et le FGFb stimulent l'origine méso-, endo- et ectodermique des fibroblastes ainsi que la prolifération et la différenciation cellulaire par leur action mitogène.

Les récepteurs FGF sont des tyrosine kinases transmembranaires avec deux ou trois domaines de type immunoglobuline et une région hautement acide dans la partie extracellulaire. Les FGF se lient aux récepteurs tyrosine kinase provoquant sa dimérisation et initiant la cascade de transduction du signal intracellulaire [38].cistancheDifférents membres de la famille FGF peuvent se lier aux quatre différents récepteurs FGF connus (FGFR1-FGFR4) avec des affinités différentes, et peuvent agir de manière complémentaire, entraînant plusieurs phénomènes biologiques tels que le développement [39], la différenciation, migration, survie, division et prolifération cellulaire [40] et cicatrisation [41].

Bien que les fonctions des FGF soient bien caractérisées, leurs mécanismes d'action ne sont pas encore complètement élucidés. On sait qu'il s'agit de voies de signalisation inter et extracellulaires qui peuvent être liées aux voies des kinases RAS-MAP, PI3K-AKT, PLC-y ou STAT. Par conséquent, la signalisation cellulaire FGF implique des interactions avec plusieurs voies de signalisation cellulaire et des mécanismes de rétroaction complexes [42].

La phosphatidylinositol-3-kinase/sérine-thréonine kinase (PI3K-AKT) sont des enzymes qui agissent à différentes étapes de la transduction du signal intracellulaire. La transduction du signal médiée par PI3K/Akt peut être initiée en interagissant avec les récepteurs tyrosine kinases ou en se liant à la petite protéine G, Ras[43]. De cette manière, ils présentent une fonction de régulation de la prolifération, de la migration, de la survie et du métabolisme cellulaire. , ainsi que dans l'expression des gènes, le flux de calcium, la réponse inflammatoire et les réarrangements du cytosquelette [44].

La phospholipase C- （PLC-y）est une isoforme de la famille PLC et son activation entraîne la formation de deux produits : l'inositol 1,4,5-triphosphate et le diacylglycérol (DAG). Le premier induit des modifications de la concentration de Ca2 plus libre cytosolique (Ca2 plus ). est important pour la réponse d'agents tels que le facteur de croissance, car il est responsable de l'activation des isoformes de la protéine kinase C ; la formation d'inositol à son tour est liée à l'augmentation transitoire du Ca2 plus libre intracellulaire [45]. Le premier provoque une augmentation transitoire du Ca2 plus libre intracellulaire, tandis que le second sert d'activateur direct de plusieurs isoformes de la protéine kinase C et est donc important pour la réponse d'agents tels que les facteurs de croissance.

La famille des facteurs de transcription des transducteurs de signal et des activateurs de transcription (STAT) est liée à diverses voies de signalisation des cytokines, en particulier celles qui activent le récepteur membranaire gp130. Grâce à la voie de signalisation JAK-STAT (Janus-family tyrosine kinase/signal transducteur et activateur de la transcription), de nombreuses cytokines et facteurs de croissance exercent leurs effets biologiques. Les STAT forment des homo- et hétérodimères lorsqu'ils sont phosphorylés, ce qui permet leur passage dans le noyau, où ils peuvent réguler la transcription des gènes [46].

Les formulations pharmaceutiques contenant des facteurs de croissance tels que le FGF sont donc devenues une option dermo-cosmétique pour les produits anti-âge, car les niveaux de facteurs de croissance diminuent avec l'avancée en âge, et ceux-ci ont à leur tour des fonctions importantes dans le réparation de la matrice extracellulaire [4,13,20].

FGF liés au processus de vieillissement

Facteur de croissance fibroblastique acide (FGF-1, FGFa)L'activation des FGF favorise les effets qui contribuent au processus de retardement du vieillissement. L'activation du FGF-1 améliore l'élasticité de la peau et induit la synthèse de collagène et d'élastine[4,13,47].Xie et al.[48]ont appliqué des ulcères FGFatorat et ont observé la prolifération et la migration des cellules épithéliales et l'augmentation des fibroblastes.

Le FGF-1 appartient à une grande famille de facteurs de croissance qui se lient aux récepteurs transmembranaires avec un domaine tyrosine kinase cytoplasmique. Le FGF-1 est un puissant mitogène impliqué dans la stimulation de la synthèse et de la prolifération de l'ADN à partir d'une grande variété de types de cellules, notamment les mastocytes, les cellules endothéliales, les macrophages et les fibroblastes. Il joue un rôle important dans divers stades de développement et de morphogenèse, ainsi que dans les processus d'angiogenèse et de cicatrisation [24]. Par conséquent, en raison de ses fonctions mitogènes, le FGF-1 est devenu un ingrédient actif potentiel avec un large éventail d'utilisations en cosmétologie dirigées vers divers processus de régénération de la peau, stimulant les cellules méso-, endo- et ectodermiques, y compris les fibroblastes, kératinocytes, macrophages et cellules endothéliales.

Une étude a étudié l'impact du FGF-1 sur les cellules de la peau et a évalué les propriétés anti-âge d'un FGF -1 génétiquement modifié pour améliorer sa stabilité et sa résistance à la dégradation par les protéases (Q40P/S47I/H93Grecom-Dinant FGF -1 [rFGF) comme agent actif en cosmétique [33]. Les résultats ont montré que le FGF-1 a un fort effet sur la prolifération cellulaire des kératinocytes et des fibroblastes, ce qui a été confirmé par tous les tests (in vitro, ex vivo et in vivo) avec le Q40P/S47I/H93GrFGF{{13} }, suggérant un fort potentiel d'utilisation de cette protéine dans les produits anti-âge pour la peau et dans la cicatrisation des plaies.

Des effets positifs ont également été obtenus dans l'étude de Ha et ses collègues [49], qui ont établi un système d'expression évolutif pour l'aFGF humain recombinant (RH-FGF1) en utilisant le transitoire et l'expression d'un vecteur de réplicon d'ADN chez Nicotiana benthamiana. L'étude a évalué l'effet des facteurs de croissance sur le photovieillissement cutané induit par les UVB. Les résultats de cette étude ont montré que le rh-FGF1 augmentait non seulement la viabilité cellulaire mais également la prolifération cellulaire. Le traitement s'est également avéré avoir un effet protecteur significatif contre la cytotoxicité induite par les UVB, en plus de récupérer la quantité de procollagène perdue par le rayonnement. Par conséquent, le rh-FGF1 s'est avéré très bénéfique pour la prévention des effets oxydatifs induits par les UVB sur les cellules de la peau, possédant le potentiel en tant qu'agent cosmétique et thérapeutique pouvant être appliqué pour prévenir le photo-vieillissement.

Facteur de croissance fibroblastique basique (FGF-2,bFGF) Le FGF basique (FGF-2) réduit et prévient les rides et ridules d'expression grâce à l'activation de nouvelles cellules cutanées et stimule la prolifération des cellules mésodermiques, ectodermiques, et d'origine endodermique, principalement des fibroblastes et des kératinocytes. Tout cela suggère que le FGF-2 peut jouer un rôle important dans la modulation de processus normaux tels que l'angiogenèse, la cicatrisation et la réparation des tissus, ainsi que dans l'action anti-âge [4,13,47]. Pour développer ses actions, le FGF-2 se lie aux récepteurs tyrosine kinase de haute affinité, dont l'activation conduit à l'autophosphorylation des récepteurs et à la phosphorylation d'autres substrats, ce qui peut stimuler les activités cellulaires telles que la prolifération, la motilité et la différenciation [50].

Afin de protéger le FGF-2 de la protéolyse thermique dans la peau vieillissante et de préserver ses effets bénéfiques sur la prolifération des fibroblastes, une étude a évalué l'activité de l'extrait de graines d'Hibiscus Abelmoschus en tant qu'ingrédient protecteur [51]. Les résultats ont démontré que l'extrait présentait une activité protectrice dose-dépendante du FGF-2, ce qui permettait la stimulation du renouvellement cellulaire grâce à ce facteur. Dans cette même étude, Rival et al.[51]ont évalué chez 60 volontaires humains en bonne santé les propriétés anti-âge de l'extrait, dans une étude clinique en double aveugle contre placebo. Des améliorations significatives des rides, de la texture, de l'élasticité et de la densité de la peau ont été démontrées, au moins en partie, grâce aux propriétés de type héparane-sulfate de cette plante et à la protection du FGF-2 contre la dégradation thermique. En conclusion, l'extrait de graines de H. Abelmoschus a révélé une activité anti-âge en protégeant le contenu en FGF-2 présent dans la peau humaine, afin qu'il puisse maintenir ses nombreuses fonctions en faveur du rajeunissement de la peau.

Ces dernières années, les facteurs de croissance topiques et injectables sont apparus comme des modalités thérapeutiques intrigantes qui peuvent être exploitées à des fins esthétiques et médicales. Un groupe de chercheurs, qui a également étudié les FGF, a cherché à évaluer une méthode in vivo de rajeunissement de la peau vieillissante par injection directe de FGF intradermique-2[52]. Les effets rajeunissants suivants ont été observés : amélioration de la douceur de la peau, atrophie de l'épaisseur de la peau et amélioration de la viscoélasticité. Les changements de viscoélasticité avant et après le traitement étaient comparables à une différence d'âge de plus de 20 ans.

Facteur de croissance des kératinocytes (FGF-7, KGF)

Certains produits anti-âge contenant des facteurs de croissance ont déjà été développés. Un exemple est le facteur de croissance des kératinocytes (KGF), qui est un membre de la famille des FGF. Alors que la plupart des FGF influencent la prolifération et/ou la différenciation de divers types cellulaires, le KGF semble agir spécifiquement sur les cellules épithéliales [34].

Une étude visait à étudier l'efficacité, la tolérance et l'utilisation d'un produit contenant du cycloarténol (un extrait purifié), des peptides antioxydants et des concentrations élevées de trois facteurs de croissance : le facteur de croissance transformant bêta 1, le facteur de croissance épidermique et le KGF. La capacité à réduire les signes visibles du vieillissement, y compris les rides et ridules, la texture, la taille des pores, l'élasticité, les rougeurs, l'hydratation et la qualité globale de la peau, a été évaluée par l'observation de signes visibles sur des photographies. Les résultats ont montré que dix-huit des vingt sujets ont connu une amélioration significative après seulement 2 semaines d'utilisation pour toutes les catégories mesurées et 100 % des sujets de l'étude ont remarqué une amélioration dans au moins 3 ou plus des 8 catégories évaluées, concluant que le produit est efficace. pour les personnes qui recherchent une amélioration significative de l'apparence de la peau âgée [53].

FGF et application cosmétique

Selon les preuves citées sur la prévention du vieillissement cutané induit par les facteurs de croissance, des produits pharmacologiques contenant différents types de FGF ont été identifiés et ils sont répertoriés dans le tableau 1.

Conclusion

L'utilisation des facteurs de croissance se concrétise sur le marché cosmétique en tant que nouvelle option thérapeutique pour prévenir et contrôler le processus de vieillissement, en raison de ses actions dans la cellule

processus de différenciation. Le FGF joue un rôle important dans la thérapie anti-âge car il est lié à l'induction de la synthèse de collagène et d'élastine responsables de l'élasticité et de la résistance de la peau, caractéristiques qui diminuent avec le vieillissement cutané, à la fois intrinsèque et extrinsèque. Cependant, d'autres études sont nécessaires pour bien comprendre les mécanismes d'action des facteurs de croissance, en particulier le FGF. Une meilleure compréhension du fonctionnement de ces substances permettrait le développement de produits pharmacologiques plus efficaces et plus sûrs à visée esthétique.

Cet article est extrait de Darízy Flávia Silva, PhD Institute of Health Sciences, Department of Bioregulation Federal University of Bahia, Avenida Reitor Miguel Calmon S/N, Salvador, Bahia 40110-902 (Brésil) E-Mail darizy.silva@ufba.br