Dynamique transcriptionnelle spécifique à l'alcool de la reconsolidation de la mémoire et des rechutes, partie 1

La rechute, un problème critique dans la dépendance à l'alcool, peut être atténuée par la perturbation des souvenirs associés à l'alcool. On pense que les souvenirs se déstabilisent temporairement lors de leur récupération pendant le processus de reconsolidation.

La relation entre la dépendance à l’alcool et la mémoire est un sujet très controversé. Beaucoup de gens pensent que l’abus d’alcool peut endommager les fonctions cérébrales et entraîner des pertes de mémoire, mais la réalité n’est pas si simple.

L'alcool est une neurotoxine et une consommation excessive d'alcool peut endommager les cellules du cerveau, entraînant un déclin cognitif et des conditions possibles telles que l'amnésie. Cependant, une consommation modérée d’alcool peut être utile pour la mémoire. Des études montrent que boire un à deux verres de vin rouge par jour peut améliorer les capacités cognitives et la mémoire.

Les ingrédients du vin rouge peuvent améliorer la santé des vaisseaux sanguins, améliorer la circulation sanguine et augmenter l’apport d’oxygène, ce qui est très important pour la santé du cerveau. De plus, l’alcool peut stimuler les cellules cérébrales à produire de nouveaux neurones, accélérer le processus de régénération nerveuse et améliorer les connexions cérébrales et les capacités d’apprentissage, améliorant ainsi la mémoire. Mais cela ne fonctionne qu’avec modération. Une consommation excessive d'alcool peut causer des dommages au cerveau.

Par conséquent, si vous êtes alcoolique et souhaitez améliorer votre mémoire, il est préférable d’arrêter de boire ou de réduire la quantité que vous buvez. Dans le même temps, vous pouvez également garantir une alimentation saine en mangeant davantage d'aliments qui améliorent la mémoire, comme le soja, le poisson, les citrons, les légumes verts, etc., et en effectuant un entraînement mental correct, comme l'apprentissage de nouvelles compétences et la lecture de livres, pour favoriser l'activité cérébrale et la capacité de mémoire. Cela améliorera non seulement la santé des alcooliques, mais contribuera également à rendre le cerveau plus sain et à améliorer la qualité de vie. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et la Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car la Cistanche deserticola est une matière médicinale traditionnelle chinoise qui a de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L’efficacité de la viande hachée vient de ses différents ingrédients actifs, notamment l’acide, les polysaccharides, les flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale de diverses manières.

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Nous fournissons ici la preuve d’une dynamique transcriptionnelle unique qui sous-tend la reconsolidation de la mémoire alcoolique. À l'aide d'une procédure de conditionnement de place chez la souris, nous montrons que la récupération de la mémoire alcoolique augmente l'expression de l'ARNm de gènes précoces et immédiats dans l'hippocampe dorsal et le cortex préfrontal médial et que la recherche d'alcool est abolie par une inhibition non spécifique de la transcription génique après la récupération, ou en régulant négativement l'expression de l'ARC à l'aide d'oligodésoxynucléotides antisens.

Cependant, comme la récupération de souvenirs pour une récompense naturelle (saccharose) a également augmenté la même expression génique immédiate et précoce, nous avons exploré les changements transcriptionnels spécifiques à l'alcool en utilisant le séquençage de l'ARN.

Nous avons révélé une empreinte transcriptionnelle unique activée par les mémoires d'alcool, car l'expression de cet ensemble de gènes liés à la plasticité n'a pas été altérée par la récupération de la mémoire par le saccharose.
Nos résultats suggèrent que les mémoires d'alcool peuvent activer deux programmes de transcription parallèles : l'un est impliqué dans la reconsolidation de la mémoire en général, et un autre est spécifiquement activé lors du traitement de la mémoire d'alcool.

INTRODUCTION

Le trouble lié à la consommation d'alcool (AUD) est un trouble neuropsychiatrique préjudiciable avec de graves charges médicales, sociales et économiques [1], mais la pharmacothérapie disponible est limitée [2]. Près de 70 % des patients rechutent au cours de la première année d’abstinence [3], ce qui constitue un défi clinique majeur.

La rechute est souvent déclenchée par un besoin impérieux d'alcool, évoqué par des environnements et des signaux précédemment associés à l'alcool [4]. Par conséquent, la perturbation des souvenirs évoquant des comportements liés à l’alcool devrait réduire, voire prévenir les rechutes induites par des signaux [5, 6].
Il est de plus en plus admis que des souvenirs bien consolidés peuvent être réactivés lors de leur récupération.

Les souvenirs récupérés subissent une déstabilisation temporaire et une re-stabilisation ultérieure, appelée reconsolidation [7-11]. Ainsi, la réactivation de la mémoire initie une « fenêtre de reconsolidation » temporaire, d'une durée de quelques heures, pendant laquelle la mémoire est labile pour certaines manipulations [7, 8, 11, 12].

En effet, il a été démontré que l'interférence avec la reconsolidation des mémoires médicamenteuses atténuait leur expression ultérieure et les rechutes induites par des signaux, fournissant ainsi une stratégie potentielle pour la prévention des rechutes (13, 14).

Bien que les mécanismes exacts qui sous-tendent le traitement des souvenirs de drogue réactivés restent à caractériser, il a généralement été démontré que la reconsolidation des souvenirs de drogue et d'alcool était interrompue par l'inhibition des récepteurs orbêta-adrénergiques NMDA [15-17] [17, 18] ; ou en empêchant la synthèse des protéines [5, 10, 15].

Selon des études récentes sur la peur et la mémoire médicamenteuse, la reconsolidation de la mémoire nécessite non seulement la synthèse des protéines mais également la transcription des gènes [19]. De plus, la transcription de certains gènes précoces immédiats (IEG), dont Arc, codant pour une protéine associée au cytosquelette régulée par l'activité et le facteur de transcription codant pour Egr1 (Zif268), a été impliquée dans la reconsolidation de divers types de mémoire [19-22], ce qui implique que une dynamique similaire pourrait contrôler la reconsolidation des souvenirs d’alcool.

De même, nous avons précédemment montré que l’inhibition de la cible mécaniste du complexe 1 de la rapamycine (mTORC1), qui contrôle la synthèse d’un sous-ensemble de protéines dendritiques [23], perturbait la reconsolidation des mémoires alcooliques [5], et des études supplémentaires ont montré qu’elle perturbait également il y a consolidation de souvenirs associés à la peur [24] ou à des nutriments post-ingestion [25].

Cependant, il existe également des preuves que certains des mécanismes sous-jacents à la recherche d'alcool peuvent différer de ceux qui contrôlent la recherche naturelle de récompense [5, 26-28]. En outre, il existe des preuves que les souvenirs des différentes récompenses (y compris les différentes drogues utilisées) sont traités de manière différentielle [29-32].

Par conséquent, la reconsolidation de la mémoire alcoolique peut être caractérisée par un profil transcriptionnel unique.

En tant que tel, nous avons cherché à déterminer la dynamique transcriptionnelle qui sous-tend la reconsolidation de la mémoire alcoolique au sein de l'hippocampe dorsal (DH) et du cortex préfrontal médial (mPFC) [5, 33, 34], des régions cérébrales impliquées dans la consommation d'alcool [35, 36] et dans la formation , la rétention et l'expression des souvenirs liés à la drogue [5, 37, 38].

RÉSULTATS

La reconsolidation de la mémoire alcoolique dépend de la transcription génétique de novo dans la DH

S'il a été établi que la reconsolidation des mémoires alcooliques nécessite une synthèse protéique de novo [5, 15], il reste difficile de savoir si elle dépend également de la transcription génétique de novo.

Par conséquent, nous avons évalué le rôle de la transcription génique lors de la reconsolidation de la mémoire alcoolique au sein de la DH, une région cérébrale impliquée dans les troubles liés à la consommation d'alcool [35] et impliquée dans la formation, la rétention et l'expression de la mémoire médicamenteuse [37, 38], en plus de la reconsolidation de la mémoire [39, 40 ].

Pour former des souvenirs associés à l'alcool, nous avons utilisé le paradigme de préférence de place conditionnée par l'alcool (CPP).

Ce paradigme a été utilisé pour examiner les propriétés de renforcement de l'alcool, ainsi que pour explorer le traitement et le maintien des souvenirs qui évoquent une rechute à la recherche d'alcool chez les rongeurs [41, 42], en particulier dans le DH [43].

Pour évaluer le rôle de la transcription du gène hippocampique dans la reconsolidation de la mémoire de l'alcool, nous avons formé des mémoires associées à l'alcool dans la procédure alcool-CPP, en conditionnant un compartiment de l'appareil CPP à l'alcool (Fig. 1A, plan expérimental).

Un jour après avoir confirmé la forte préférence pour le compartiment apparié à l'alcool dans un test CPP, les souris ont été réexposées au compartiment apparié à l'alcool pendant 3 minutes pour récupérer des souvenirs associés à l'alcool, comme nous l'avons démontré précédemment (44, 45).

Immédiatement après la récupération de la mémoire, de l'actinomycine D (4 µg/µl ; 0,5 µl par côté) ou un véhicule a été perfusé dans la DH [19]. Dans un test de rétention effectué 24 heures plus tard, nous avons constaté que les souris ayant reçu de l'actinomycine D après la récupération ne présentaient pas d'alcool-CPP, alors que la préférence pour le compartiment associé à l'alcool restait élevée chez les souris traitées avec le véhicule (Fig. 1B ; voir Figure S1 pour les données individuelles). .

Ainsi, l'inhibition de la transcription des gènes dans la DH après la récupération de la mémoire a conduit à la perte de l'alcool-CPP, ce qui suggère que la reconsolidation de la mémoire de l'alcool nécessite une transcription denovo du gène dans la DH.

Fig. 1 L'inhibition de la transcription dans l'hippocampe dorsal après la récupération de la mémoire alcoolique perturbe l'expression de la préférence de place conditionnée par l'alcool (CPP). Une illustration schématique de la conception expérimentale et du calendrier.

L'actinomycine D (4 µg/µl) a été perfusée bilatéralement dans l'hippocampe dorsal de souris immédiatement après la récupération des souvenirs d'alcool. B Placer les scores de préférences, exprimés en moyenne ± SEM du pourcentage de temps passé dans le compartiment apparié à l'alcool.

Les souris qui présentaient un fort alcoolCPP (t(17)=8.31, p < 0.0001) ont perdu leur préférence pour l'alcool lors de la récupération de la mémoire a été suivi d'une perfusion intra-DH d'actinomycineD et non du véhicule (ANOVA à modèle mixte : Test X Treatment (F(1,16) {{10}}.97, p < 0,01), post hoc : Test RPC 2 (p < 0,05)). *p < 0,05, **p < 0,05 ; n=9 par groupe).

Pour évaluer le rôle de la transcription du gène hippocampique dans la reconsolidation de la mémoire de l'alcool, nous avons formé des mémoires associées à l'alcool dans la procédure alcool-CPP, en conditionnant un compartiment de l'appareil CPP à l'alcool (Fig. 1A, plan expérimental).

Un jour après avoir confirmé la forte préférence pour le compartiment apparié à l'alcool dans un test CPP, les souris ont été réexposées au compartiment apparié à l'alcool pendant 3 minutes pour récupérer des souvenirs associés à l'alcool, comme nous l'avons démontré précédemment (44, 45).
Immédiatement après la récupération de la mémoire, de l'actinomycine D (4 µg/µl ; 0,5 µl par côté) ou un véhicule a été perfusé dans la DH [19]. Dans un test de rétention effectué 24 heures plus tard, nous avons constaté que les souris ayant reçu de l'actinomycine D après la récupération ne présentaient pas d'alcool-CPP, alors que la préférence pour le compartiment associé à l'alcool restait élevée chez les souris traitées avec le véhicule (Fig. 1B ; voir Figure S1 pour les données individuelles). .

Ainsi, l'inhibition de la transcription des gènes dans la DH après la récupération de la mémoire a conduit à la perte de l'alcool-CPP, ce qui suggère que la reconsolidation de la mémoire de l'alcool nécessite une transcription denovo du gène dans la DH.

La récupération des souvenirs liés à l'alcool provoque une régulation positive, dépendante du temps, d'Arc et d'Egr1, mais pas de l'expression de l'ARNm de Bdnf dans la DH et la mPFC

Nous avons ensuite évalué si la récupération de la mémoire alcoolique modifiait l'expression des gènes précédemment impliqués dans la reconsolidation de la mémoire, à savoir la protéine associée au cytosquelette régulée par l'activité (Arc) [5, 22, 46, 47], le facteur de transcription Egr1 (également connu sous le nom de Zif268) [19, 21, 48], et le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (Bdnf) [49], dans le DH et le mPFC, régions cérébrales impliquées dans la consolidation des mémoires médicamenteuses [5, 33, 34, 39, 40, 50].

Pour évaluer l'expression des ARNm d'Arc, Egr1 et Bdnf après la récupération de la mémoire de l'alcool, nous avons d'abord entraîné des souris à l'alcool-CPP (Fig. 2A, B). Vingt-quatre heures plus tard, les souris ont été réexposées au compartiment apparié à l'alcool (groupe de récupération) ou ont été manipulées (groupe sans récupération).

Nous avons choisi de ne pas réexposer les animaux témoins au contexte apparié à la thésaline pour empêcher la récupération de souvenirs non liés à l'alcool qui sont également caractérisés par des changements dans l'expression des IEG (46, 47, 50-52), ou la récupération d'un Mémoire d'alcool inhibitrice pavlovienne, car le compartiment apparié à une solution saline est associé à l'absence d'alcool. Les tissus cérébraux ont été collectés à cinq moments différents après la récupération de la mémoire et les niveaux d'ARNm cibles ont été analysés.

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