Atténuation des symptômes chez les patients subissant une hémodialyse à long terme : un accent sur le prurit associé à une maladie rénale chronique

Abstrait

Depuis la percée de la thérapie de remplacement du rein, l'augmentation de l'espérance de vie des patients atteints d'insuffisance rénale terminale a été limitée. Cependant, les patients ont de plus en plus affirmé que, bien que la mortalité et l'espérance de vie soient importantes pour eux, la qualité de leur vie, et en particulier le soulagement des symptômes associés à leur traitement, sont dans de nombreux cas plus importants. La majorité des symptômes et des effets indésirables associés à la dialyse n'ont actuellement aucun traitement approuvé dans cette population de patients, les quelques traitements disponibles étant utilisés hors AMM, souvent sans efficacité prouvée, mais ajoutant encore potentiellement d'autres effets indésirables au fardeau actuel des symptômes du patient . Cet article illustrera comment la compréhension de la physiopathologie d'un seul symptôme particulièrement pénible de la dialyse (prurit chronique associé à une maladie rénale) a abouti à la conception, au développement et à l'approbation réglementaire d'un traitement pour ce symptôme. La voie décrite ici peut être appliquée à d'autres symptômes associés à la dialyse, ce qui signifie que si nous ne pouvons pas ajouter des années à la vie des patients, nous pouvons au moins ajouter de la vie à leurs années restantes.

Mots clés

prurit associé à une maladie rénale chronique, dialyse, difélikefaline, qualité de vie, soulagement des symptômes.

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Introduction

Cet article illustrera la conception, le développement et l'approbation réglementaire d'un traitement pour un seul symptôme particulièrement pénible de la dialyse [prurit chronique associé à la maladie rénale (CKD-aP)]. Ceci a été réalisé en reconnaissant l'importance de la gestion des symptômes de CKD-aP pour les patients et en comprenant la physiopathologie sous-jacente du symptôme. Cela a permis le développement d'un traitement pour cibler CKDaP, en utilisant des essais cliniques spécifiquement conçus pour mesurer l'impact et l'amélioration de CKD-aP. Les résultats rapportés par les patients (PRO) ont été utilisés dans tous les essais, permettant aux régulateurs d'évaluer la valeur de ce traitement dans cette population de patients et donc aboutissant à l'approbation réglementaire, un point clé dans la voie d'accès des patients (Fig. 1) [1] .

Fardeau des symptômes et son importance pour les patients

Par rapport à la population générale, la qualité de vie (QoL) liée à la santé physique chez les patients atteints d'IRC [2] et chez ceux atteints d'IRC sous traitement de remplacement du rein [3] est considérablement diminuée ; en outre, le fardeau des symptômes est élevé [4, 5], jusqu'à la moitié des patients signalant au moins un symptôme comme grave ou accablant [6]. Une reconnaissance croissante de la nécessité de soulager les symptômes chez les patients sous dialyse offre une opportunité d'aborder cette question d'une manière scientifiquement solide.

Ce manque d'intégration des priorités des patients dans les plans de traitement a entraîné le développement de l'initiative Standardized Outcomes in Nephrology (SONG) [7], dans laquelle les résultats de la dialyse étaient alignés sur les besoins de toutes les parties prenantes (y compris les patients, les soignants, les cliniciens, les chercheurs, et décideurs), SONG-HD [8] et SONG-PD [9] se concentrant spécifiquement sur les principaux résultats pertinents pour les parties prenantes de l'hémodialyse (HD) et de la dialyse péritonéale (PD), respectivement. Les symptômes identifiés par SONG-HD comme importants comprennent la fatigue (un résultat essentiel), la dépression, la douleur, l'anxiété, les crampes, les démangeaisons, les nausées, le syndrome des jambes sans repos, l'anémie, la fonction sexuelle et les troubles du sommeil ; le manque de plaisir alimentaire, de mobilité, de temps sans dialyse ou de capacité à travailler ou à voyager ; ainsi qu'une fonction cognitive réduite, l'impact sur la famille/les amis, l'hospitalisation et le sentiment d'être épuisé après le diagnostic. D'autres initiatives, telles que la Kidney Health Initiative [10], un partenariat public-privé entre l'American Society of Nephrology et la Food and Drug Administration des États-Unis, ont également cherché à développer un cadre conceptuel pour les PRO basés sur les symptômes, contribuant au développement des PRO et des PRO électroniques (ePRO) pour évaluer spécifiquement les symptômes physiques liés au traitement de la MH [11].

Cependant, la plupart des symptômes et effets indésirables associés à la dialyse n'ont actuellement aucun traitement approuvé dans cette population de patients, ce qui entraîne un besoin clairement non satisfait (tableau 1). La qualité de vie liée à la santé chez les patients âgés ou plus fragiles a même été rapportée comme étant similaire chez les patients qui choisissent de ne pas entrer dans la voie de la dialyse, en raison du fardeau important des symptômes associés à la dialyse [12]. L'exception claire au besoin non satisfait de traitements pour les effets indésirables et les symptômes de la dialyse est la CKD-aP (et l'impact associé sur les troubles du sommeil), pour laquelle un traitement spécifique a récemment été approuvé [13].

Aperçu de la CKD-aP (épidémiologie, étiologie, besoin de traitement non satisfait)

L'IRC-aP est une affection prévalente et pénible chez les patients insuffisants rénaux dialysés [14]. Des données récentes de l'étude internationale d'observation sur les résultats et les modèles de pratique de la dialyse (DOPPS) (phases 4 à 6 ; 2009 à 2018) ont révélé que 67 % des patients MH interrogés ont déclaré être gênés par le prurit, 37 % signalant des symptômes modérés à extrêmes [ 15].

Le prurit en tant que symptôme de la MH a une étiologie sous-jacente unique par rapport au prurit dans la population générale, ce qui signifie que les interventions courantes contre le prurit, telles que les hydratants et les corticostéroïdes topiques [16], sont souvent inefficaces chez les patients souffrant d'insuffisance rénale [17].

CKD-aP peut réduire considérablement la qualité de vie des patients subissant une HD et peut inhiber leur capacité à travailler ou à maintenir une vie sociale active [14, 17]. Elle est également associée à de moins bons résultats cliniques, notamment à un risque accru d'infections et à un taux plus élevé d'hospitalisations et de mortalité [15]. Cependant, malgré ces aspects négatifs, la CKD-aP reste sous-reconnue par les médecins [17].

La CKD-aP coexiste fréquemment avec d'autres symptômes physiques et psycho-émotionnels ressentis par les patients MH, y compris la mauvaise qualité du sommeil, la dépression, la fatigue et la douleur [17-19], qui représentent ensemble un groupe de symptômes important qui n'est pas correctement pris en charge en clinique. pratique [20].

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Physiopathologie de la MRC-ap-Le rôle central de la voie des opioïdes

Comprendre la physiopathologie de la CKD-aP était la première étape essentielle avant que des thérapies puissent être développées. Bien que la physiopathologie ne soit pas encore entièrement comprise, une combinaison de plusieurs mécanismes semble contribuer à sa survenue (Fig. 2). Ceux-ci incluent l'accumulation de toxines urémiques dans la peau et l'activation de la voie non histaminergique des démangeaisons [21], à la suite d'une neuropathie périphérique, d'un dérèglement du système immunitaire et/ou d'un déséquilibre des opioïdes, avec une microinflammation et une xérose subséquentes [22–24].

L'élucidation de chacun de ces mécanismes a fourni une voie de traitement potentielle pour soulager la CKD-aP ; cependant, pendant de nombreuses années, les traitements suffisamment efficaces sont restés insaisissables. Par exemple, on pense maintenant que l'accumulation et le dépôt de toxines ne causent la CKD-aP que chez un sous-ensemble de patients, car l'augmentation de l'efficacité de la dialyse (avec pour résultat une diminution du Kt/V) et la réduction du calcium sérique, de l'hormone parathyroïdienne ou du phosphore atténuent toutes les démangeaisons chez seulement un faible proportion de patients [23].

Il a été démontré que la neuropathie périphérique provoque des démangeaisons lorsque les neurones malades sont activés indépendamment en présence de pruritogènes, la neuropathie périphérique étant très répandue chez les patients dialysés [23]. Cependant, les essais cliniques à grande échelle de traitements qui réduisent la douleur associée à la neuropathie périphérique n'ont pas encore montré une efficacité claire dans la CKD-aP, et bien qu'ils aient montré une certaine efficacité dans des essais à petite échelle [25], ils peuvent également être associés à des troubles neurologiques. effets indésirables [26].

La dérégulation du système immunitaire reste un modulateur potentiel de CKD-aP, car des niveaux accrus d'éosinophiles, de mastocytes, d'histamine et de tryptase ont tous été signalés ; cependant, les antihistaminiques ont une efficacité limitée contre le prurit [23]. Il est reconnu que l'inflammation joue un rôle clé dans la sensibilisation des petites fibres nerveuses de la peau qui transmettent la sensation de démangeaison au cerveau, produisant le symptôme inconfortable des démangeaisons. De plus, des niveaux élevés de marqueurs d'inflammation systémique sont observés chez les patients atteints de CKD-aP , y compris des niveaux élevés de lymphocytes T et de globules blancs, de protéine C-réactive, d'interleukines -6 et -2 et de ferritine, ainsi que de faibles niveaux d'albumine [27].

Rôle des récepteurs opioïdes dans la pathogenèse des démangeaisons

Le déséquilibre du système opioïde endogène, caractérisé par une surexpression de la signalisation des récepteurs mu-opioïdes (MOR) et une régulation négative de la signalisation des récepteurs kappa-opioïdes (KOR), a été impliqué dans la pathogenèse des démangeaisons dans la CKD-aP [28]. De plus, un déséquilibre d'expression de MOR et de KOR a été observé dans la peau de patients atteints de CKD-aP par rapport à ceux sans démangeaisons [29]. Plusieurs médicaments qui agissent sur le MOR et/ou le KOR ont été évalués pour le traitement de la CKD-aP, tels que la naltrexone, la loratadine et la nalbuphine ; cependant, dans les essais cliniques, ceux-ci ont pour la plupart rapporté une efficacité limitée [30–34]. Il existe des études prometteuses avec l'agoniste partiel du MOR et l'agoniste du KOR, le chlorhydrate de nalfurafine, qui, à des doses plus élevées, ont démontré des réductions significatives de l'intensité des démangeaisons, telles que mesurées par la Worst Itch Numeric Rating Scale (WINRS) [34] et l'échelle visuelle analogique [33] . La nalfurafine est actuellement approuvée pour le traitement de l'IRC-aP au Japon et en Corée du Sud.

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Le développement de la difélikefaline

La difélikefaline est un agoniste KOR sélectif à restriction périphérique récemment approuvé aux États-Unis et en Europe pour le traitement du prurit modéré à sévère chez les patients subissant une HD [13, 35]. La difélikefaline a été développée comme analogue d'un peptide opioïde endogène, la dynorphine A, connue pour être un neuromodulateur du prurit [36]. Semblable à la dynorphine A et à d'autres agonistes du KOR, on pense que la difélikefaline soulage les démangeaisons en activant les KOR sur les neurones sensoriels périphériques et les cellules immunitaires [36, 37]. Pour limiter le potentiel d'effets psychotomimétiques et dysphoriques observés avec certains autres agonistes du KOR, la structure chimique de la difélikefaline a été choisie pour s'assurer qu'elle n'était pas un substrat pour les transporteurs d'absorption de médicament et qu'elle ne serait pas métabolisée de manière significative. La demi-vie de la difélikefaline est de 23 à 31 h chez les patients subissant une HD ; les concentrations plasmatiques de difélikefaline ont été réduites de 70 à 80 % après la HD, la difélikefaline étant indétectable dans le plasma après deux cycles de dialyse [38].

L'évaluation de CKD-aP

Les néphrologues sont familiarisés avec les mesures de plusieurs variables suivies dans le temps afin de pouvoir quantifier avec précision la progression de la maladie. Par exemple, nous avons des mesures des lésions rénales par le rapport albumine urinaire / créatinine urinaire et la mesure de l'insuffisance rénale par la mesure du taux de filtration glomérulaire estimé, et ensemble, elles sont utilisées pour déterminer le stade de la maladie rénale. Un tel système de stadification permet l'utilisation appropriée de procédures de diagnostic et l'institution de traitements et fournit un pronostic pour la progression future de la maladie rénale et des événements cardiovasculaires chez ces patients. Inversement, les symptômes n'ont pas fait l'objet de cet examen minutieux.

Parce qu'il n'y a pas de test pour une chaîne de symptômes, comme la créatinine sérique ou un test d'urine, un outil est nécessaire pour surveiller le symptôme au fil du temps. L'impact clinique de CKD-aP peut être quantifié dans deux domaines la sévérité du symptôme et l'impact du symptôme sur le bien-être du patient. L'évaluation des symptômes dans un cadre bidimensionnel – gravité et impact – se prête bien à l'examen de la réponse au traitement. Bien que de nombreux PRO aient essayé d'évaluer la gravité de CKD-aP, peu ont été rigoureusement testés, et l'utilisation d'un tel outil était le principal mécanisme d'approbation réglementaire.

Pour les patients diagnostiqués avec CKD-aP, l'évaluation de la sévérité du prurit doit donc intégrer une évaluation à la fois du niveau d'intensité des démangeaisons et de l'impact des démangeaisons sur la qualité de vie du patient (Fig. 3).

Quantifier l'intensité des démangeaisons et l'effet des démangeaisons sur la qualité de vie d'un patient

Plusieurs échelles PRO unidimensionnelles et multidimensionnelles validées sont disponibles pour l'évaluation de l'intensité des démangeaisons et de la qualité de vie liée aux démangeaisons chez les patients atteints de CKD-aP [39].

Par exemple, le questionnaire SADS (Self-Assessed Disease Severity) est validé pour évaluer l'impact de la sévérité des démangeaisons [40, 41]. Il s'agit d'un outil simple et adapté qui permet aux patients d'auto-évaluer rapidement la similarité de trois descriptions aux symptômes ressentis par les patients. Ainsi, le questionnaire SADS permet aux patients de se classer dans l'un des trois "types" de patients (A, B ou C), en fonction de la présence de marques de grattage sur la peau, de l'impact des démangeaisons sur le sommeil et de la présence de agitation/tristesse due aux démangeaisons, allant du type A (léger) au type C (sévère). Bien que cet outil n'ait pas été utilisé à ce jour dans les études cliniques sur la difélikefaline, son utilisation est proposée dans l'algorithme de traitement ; dans les essais cliniques, nous pouvons obtenir des taux d'achèvement relativement élevés pour des outils de qualité de vie plus complexes et à plusieurs questions qui peuvent également prendre beaucoup de temps et de ressources à analyser, alors que l'utilisation d'échelles à une seule question (unidimensionnelle) est la plus simple et la plus efficace en termes de temps mesures d'évaluation de l'intensité des démangeaisons signalées par les patients dans la pratique clinique. L'utilisation du 24-h WI-NRS a également été développée comme un outil utile à une seule question pour évaluer rapidement la sévérité des démangeaisons. Le WI-NRS consiste en une échelle de points 11-validée allant de 0 ("pas de démangeaison") à 10 ("pire démangeaison imaginable"), et les patients évaluent l'intensité de leurs pires démangeaisons au cours de la {{15} précédente }h période [40, 42, 43], avec une amélioration de 3-point sur l'échelle validée comme une amélioration significative [39].

Sur la base du score WI-NRS et de la catégorie SADS, le prurit peut être classé comme "léger" ou "modéré à sévère" (score WI-NRS supérieur ou égal à 4 ; patient SADS de type B ou C). Cela pourrait être utile pour tracer les trajectoires de prurit chez les patients individuels.

Extrait de Cistanche

D'autres échelles unidimensionnelles validées appropriées pour la mesure de l'intensité des démangeaisons qui peuvent être utilisées comprennent l'échelle visuelle analogique (ligne 100-mm) et l'échelle d'évaluation verbale (4-échelle de points) [40, 42].

L'impact des démangeaisons sur la qualité de vie du patient peut également être évalué en demandant au patient comment les démangeaisons affectent son sommeil ou son humeur, grâce à l'utilisation d'une mesure PRO validée.

Plusieurs questionnaires dermatologiques PRO validés disponibles peuvent être utilisés pour évaluer l'impact des démangeaisons sur la qualité de vie (tableau 2), y compris le Skindex-10 [40], 5-D itch [44], et Dermatology Life Quality Index [45]. Ces instruments sont fréquemment utilisés dans la recherche clinique, mais peuvent ne pas être aussi pratiques à utiliser dans la pratique clinique en raison de leur longueur, de leur complexité et du temps nécessaire pour compléter et évaluer les réponses.

Les questionnaires peuvent ne pas convenir à certains patients (par exemple, les personnes atteintes de troubles visuels/cognitifs graves) ; au lieu de cela, ces patients peuvent être interrogés verbalement sur l'impact des démangeaisons sur leur qualité de vie. Cependant, il est important de reconnaître que les questionnaires peuvent ne pas être une méthode viable pour évaluer la gravité de la maladie et la qualité de vie chez tous les patients ; les barrières linguistiques ou les barrières d'alphabétisation, ainsi que le manque d'intérêt des patients à répondre aux enquêtes, peuvent tous avoir un impact sur l'utilisation des PRO, bien que cela puisse être amélioré avec l'utilisation des ePRO [11].

Parmi les thérapies pour traiter les symptômes chez les patients en HD, à notre connaissance, la difélikefaline a le plus grand programme de développement clinique de tous les agonistes kappa pour CKD-aP en HD, avec 1306 patients recevant un traitement actif dans les essais de phase 3, dont 400 ont reçu au moins 1 année de traitement continu [13, 46, 47].

Cependant, ce sont les premières phases du programme de développement de médicaments qui ont constitué la base du succès ultérieur des essais cliniques. La démonstration de son absence d'activité ou de métabolisme mu-agoniste et de restriction périphérique minimale était particulièrement importante pour la difélikefaline, une étude d'évaluation de l'abus ultérieure confirmant qu'elle a un faible potentiel en tant que drogue d'abus [38] et n'est donc pas considérée comme une drogue contrôlée. matière [13].

L'efficacité et l'innocuité de la difélikefaline intraveineuse ont été évaluées par deux essais pivots randomisés, contrôlés par placebo, de phase 3 (KALM-1 et KALM-2) [13, 47, 48], qui ont recruté un total de 851 patients adultes sous HD avec prurit modéré à sévère. Dans chacun des deux essais, les patients ont reçu de la difélikefaline {{10}} par voie intraveineuse, 5 ug/kg de poids corporel sec ou un placebo après des séances HD trois fois par semaine pendant 12 semaines. En plus des mesures cliniques d'efficacité, ces essais ont utilisé des mesures PRO validées de la gravité de la maladie et de la qualité de vie liée aux démangeaisons, permettant une mesure directe de l'amélioration de la charge des symptômes CKD-aP dans cette population de patients spécifique. La proportion de patients obtenant une diminution supérieure ou égale à 3- points de plus par rapport au départ des scores WI-NRS quotidiens 24- h était significativement plus élevée avec la difélikefaline par rapport au placebo à la semaine 12 (KALM-1 : 49 % contre 28 %, P < 0,001 ; KALM- 2 : 54 % contre 42 %, P=0,02), ainsi qu'à chaque semaine tout au long de l'étude, avec des améliorations significatives des démangeaisons -qualité de vie liée, également signalée à la semaine 12 pour Skindex-10 et 5-D itch PROs (Fig. 4) [46, 47]. L'analyse de sécurité groupée de KALM-1 et KALM-2 a montré que des événements indésirables fréquents survenant à une incidence supérieure ou égale à 2 % avec la difélikefaline et supérieure ou égale à 1 % supérieure à celle du groupe placebo inclus : diarrhée (9,0 % contre 5,7 % avec le placebo), étourdissements (6,8 % contre 3,8 %), nausées (6,6 % contre 4,5 %), troubles de la marche, y compris chutes (6,6 % contre 5,4 %) et hyperkaliémie (4,7 % contre 3,5 %). pour cent) [49].

De plus, en conjonction avec l'amélioration de la sévérité des démangeaisons, il a été démontré que le traitement par la difélikefaline améliore significativement la qualité du sommeil par rapport au placebo (évalué par le questionnaire sur la qualité du sommeil et la 5-question sur l'incapacité du sommeil à l'échelle des démangeaisons), qui sont tous deux très pénibles symptômes pour les patients [8, 50–52].

Dans les études KALM, les patients ont poursuivi tous les médicaments anti-démangeaisons existants. Bien qu'environ un tiers des patients se soient vu prescrire des médicaments anti-démangeaisons concomitants, la majorité utilisaient des antihistaminiques, qui sont peu susceptibles d'être efficaces dans la CKD-aP, car la CKD-aP ne semble pas impliquer une voie histaminergique [21]. Seulement 1,2 % des patients se sont vu prescrire de la gabapentine comme médicament anti-démangeaisons (bien que certains patients se soient également vu prescrire de la gabapentine pour des affections non liées aux démangeaisons). L'algorithme de traitement de la CKD-aP (Fig. 3) propose donc d'initier un traitement par la difélikefaline, en tant que seul traitement approuvé pour cette affection aux États-Unis et en Europe, ainsi que le seul traitement avec plusieurs essais cliniques à grande échelle dans cette population de patients. Cependant, les données d'innocuité des études cliniques ont démontré que les patients peuvent continuer à prendre simultanément des médicaments anti-démangeaisons déjà prescrits s'ils le souhaitent.

Si les patients sont contre-indiqués pour la difélikefaline, qu'elle n'est pas disponible ou qu'une maladie résistante est signalée, l'utilisation de la gabapentine est suggérée comme traitement alternatif ou supplémentaire, suivi d'autres thérapies telles que la photothérapie ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, qui ont des preuves d'efficacité. dans de petits essais cliniques non contrôlés [53].

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Rajiv Agarwal 1, James Burton 2, Maurizio Gallieni 3, Kamyar Kalantar-Zadeh 4, Gert Mayer 5, Carol Pollock 6 et Jacek C. Szepietowski 7.

1 Richard L. Roudebush VA Medical Center et Indiana University, Indianapolis, IN, États-Unis,

2 Département des sciences cardiovasculaires, University Hospitals of Leicester NHS Trust, Leicester, Royaume-Uni,

3 Département des sciences biomédicales et cliniques "Luigi Sacco", Università Di Milano, Milano, Italie,

4 Division de néphrologie, d'hypertension et de transplantation rénale, Université de Californie, Irvine, CA, États-Unis,

5 Département de médecine interne IV (néphrologie et hypertension), Medical University Innsbruck, Innsbruck, Autriche,

6 Laboratoire de recherche rénale, Institut Kolling, Université de Sydney, Hôpital Royal North Shore, St Leonards, Sydney, Australie.

7 Département de dermatologie, vénéréologie et allergologie, Université médicale, Wroclaw, Pologne.