Anti-âge : sénolytiques ou gérostatiques (vue non conventionnelle)

S'il vous plaît contactezoscar.xiao@wecistanche.compour plus d'informations

ABSTRAIT

Les analyses sont essentiellement des médicaments anticancéreux, réutilisés pour tuer sélectivement les cellules sénescentes. Il est encore plus difficile de tuer sélectivement les cellules sénescentes que de tuer les cellules cancéreuses. Sur la base des leçons tirées de la thérapie contre le cancer, je suggère ici comment exploiter la dépendance aux oncogènes et combiner des médicaments pour atteindre la sélectivité. Cependant, même si des combinaisons sénolytiques sélectives seront développées, il y a peu de preuves que quelques cellules sénescentes soient responsables du vieillissement de l'organisme. Je discute également des gyrostatiques, tels que la rapamycine et d'autres rapalogues, des inhibiteurs pan-mTOR et des inhibiteurs doubles PI3K/mTOR, qui inhibent les voies favorisant la croissance et le vieillissement. Contrairement à l'analytique, le gyrostatique ne tue pas les cellules mais ralentit la séroconversion cellulaire vers la sénescence. De nombreuses études ont démontré que l'inhibition des voies mTOR par n'importe quel moyen (génétique, pharmacologique et alimentaire) prolonge la durée de vie. Actuellement, seules deux études ont démontré que les sénolytiques (fisétine et une combinaison de Dasatinib plus Quercétine) prolongent la durée de vie des souris. Ces analyses inhibent légèrement la voie mTOR. Ainsi, la prolongation de la durée de vie par ces analyses peut s'expliquer par leurs légers effets de type rapamycine (gyrostatiques).

INTRODUCTION

Pimentées de mots comme "émergent" et "prometteur"[1-4], de nombreuses excellentes critiques sur l'analyse peuvent être parodiées en une phrase :·De nouvelles stratégies prometteuses pour lutter contre les maladies dévastatrices émergent rapidement, alimentant de nouveaux espoirs et prometteuses une durée de vie plus saine avec des avantages potentiels pour gagner la guerre contre le vieillissement en utilisant des sénolytiques émergents xénomorphes et prometteurs ».

Veuillez cliquer ici pour en savoir plus

Malgré ces promesses, seules deux études ont montré une prolongation de la durée de vie par les sénolytiques chez les mammifères. À savoir, la fisétine a prolongé la durée de vie dans une petite étude sur la souris [5]. Une combinaison de Dasatinib plus Quercétine (D plus Q) a augmenté la durée de vie médiane de 937 jours à 996 jours (de 6,3 pour cent) chez les souris (voir la figure 6I dans la réf. [6]). Comme nous le verrons, cette augmentation modeste de la durée de vie peut s'expliquer non seulement par la destruction des cellules sénescentes, mais également par des effets hors cible tels que l'inhibition de mTOR. Ces analyses sont disponibles pour un usage humain et, pour des raisons discutées ailleurs [7], peuvent être utilisées pour prolonger la vie chez l'homme sans avoir besoin d'essais cliniques à vie.

Analytique

Le terme analytique, médicaments qui tuent sélectivement les cellules sénescentes, a été introduit par Kirkland et Tchkonia en 2015 [8]. Les analyses doivent prolonger leur durée de vie en tuant les cellules sénescentes, et non par des mécanismes hors cible [8]. Kirkland et ses collègues ont tenté de développer des analyses à l'aide de la bioinformatique, suivies d'un criblage des siARN qui tuent les cellules sénescentes, suivi d'un criblage de médicaments potentiels susceptibles de cibler ces voies [8]. Ils ont émis l'hypothèse que les cellules sénescentes peuvent être ciblées de manière sélective, car elles expriment des voies pro-survie, les rendant résistantes à la mort [8-10]. Bien qu'il semble paradoxal de tuer des cellules, parce qu'elles résistent à la mort, il existe une analogie pertinente en oncologie connue sous le nom de dépendance aux oncogènes.

Carrefour de l'oncologie et des gérosciences

Le domaine de la sénolytique est à la croisée de deux disciplines : l'oncologie et la gérontologie.extrait de cistanche tubulosaLe développement de médicaments qui tuent sélectivement les cellules sénescentes est une tâche semblable à l'oncologie. Tous les sénolytiques potentiels sont soit approuvés pour le traitement du cancer (dasatinib, vénétoclax) soit pour les médicaments anticancéreux expérimentaux (fisétine et quercétine), y compris les médicaments ayant échoué (l'inhibiteur Hsp-90 geldanamycine). Mais la question de savoir si la destruction des cellules sénescentes est l'objectif de la thérapie anti-âge est du domaine de la gérontologie.

Les leçons de la thérapie contre le cancer

Si les cellules cancéreuses pouvaient être tuées sélectivement sans tuer les cellules normales, alors le cancer serait guérissable. Pendant près d'un siècle, des millions de scientifiques du monde entier ont travaillé sur le remède contre le cancer, dépensant des centaines de milliards de dollars de recherche. Pourtant, la plupart des cancers courants restent incurables par la chimiothérapie. Ainsi, de la même manière, nous ne pouvons pas nous attendre à des miracles de l'analyse en si peu de temps. D'autant plus que la cellule cancéreuse est une cible plus facile que la cellule sénescente. Dans le traitement du cancer, une certaine sélectivité peut être obtenue en ciblant la prolifération cellulaire. Par exemple, les médicaments actifs sur les microtubules tels que le paclitaxel et la vinblastine tuent les cellules entrant en mitose. Mais le ciblage de la prolifération ne peut pas être exploité pour tuer les cellules sénescentes.

Une deuxième façon d'atteindre la sélectivité dans le traitement du cancer consiste à cibler le tissu d'origine du cancer [11]. Par exemple, cibler toutes les cellules prostatiques (normales et cancéreuses) par la privation d'anti-androgènes ou les cellules épithéliales mammaires par les anti-oestrogènes. Cette approche n'est pas applicable à la thérapie anti-âge.

La troisième approche cible les oncogènes qui soutiennent la survie des cellules cancéreuses. Par exemple, l'oncoprotéine Bcr-Abl, une kinase anti-apoptotique, est à l'origine de la leucémie myéloïde chronique [12]. Dasatinib, un inhibiteur de Bcr-Abl, est approuvé pour le traitement des leucémies induites par BCR-ABL [13].

Dépendance aux oncogènes et cibles correspondantes (description technique)

Les inhibiteurs de Bcr-Abl (imatinib et dasatinib) induisent l'apoptose dans les cellules exprimant Bcr-Abl [12]. Le paradoxe est que Bcr-Abl n'est pas nécessaire à la survie des cellules si les cellules ne l'ont pas, mais il devient nécessaire si les cellules l'ont. Normalement, aucune cellule n'a Bcr-Abl. Par exemple, les cellules leucémiques HL60 n'ont pas et n'ont pas besoin de Bcr-Abl. Les inhibiteurs de Bcr-Abl n'exercent aucun effet sur les cellules HL60 [14]. Mais une fois que les cellules HL60 sont transfectées avec Bcr-Abl, elles deviennent dépendantes de Bcr-Abl. Les inhibiteurs de Bcr-Abl induisent l'apoptose dans les cellules HL60 transfectées par BCR-Abl, alors qu'ils n'ont aucun effet sur les cellules HL60 parentales [14]. Et c'est d'autant plus surprenant que Bcr-Abl rend HL60 résistant à la chimiothérapie standard. La dépendance aux oncogènes peut être expliquée par le modèle du barrage [15]. Étant donné que Bcr-Abl bloque la cascade apoptotique, un autre mécanisme pro-survie (par exemple, Bcl-2) peut devenir inutile. Plus précisément, alors que les cellules parentales HL60 expriment des niveaux élevés de Bcl-2, les cellules exprimant Bcr-Abl n'ont pas de Bcl-2 [16]. En raison de la perte de Bcl-2, la caspase-9 est activée (Figure 2 dans la réf. [17]). Cependant, cette activation ne provoque pas d'apoptose due au barrage Bcr-Abl. Lorsque le barrage Bcr-Abl est inactivé par le dasatinib ou dégradé par la geldanamycine, alors le flux déborde, tuant la cellule [15]. Le ciblage combiné de BCL-2 et BCR-ABL éradique les cellules souches de la leucémie myéloïde chronique [18].

Cistanche peut anti-âge

Notamment, ces médicaments anticancéreux développés pour les cancers dépendants des oncogènes ont été redécouverts sous forme d'analyse : le dasatinib, inhibiteur de la kinase Bcr-Abl, les inhibiteurs Bcl-2/BclxL Venetoclax (ABT-199) et Navitoclax (ABT-263) et inhibiteurs de Hsp-90 (geldanamycine).

Un autre côté de la même médaille est la létalité synthétique [19, 20]. En 1997, la létalité synthétique a été définie comme une condition dans laquelle "la perte de l'un des deux gènes est viable pour la cellule, mais l'inactivation simultanée des deux gènes est mortelle" [21]. En d'autres termes, la perte d'une cible rend les cellules sensibles à l'inhibition de leur cible correspondante.

Allons un peu plus loin : les combinaisons visant les deux cibles (Figure 1). Les combinaisons de médicaments correspondants peuvent tuer sélectivement les cellules avec des antécédents génétiques/épigénétiques connus tout en épargnant les autres cellules [22,23]. J'ai discuté des combinaisons anticancéreuses précédemment [23, 24]. Et c'est

remarquable que sur deux modalités sénolytiques qui prolongent la durée de vie des souris, l'une est une combinaison empirique de médicaments. Aussi, remarquablement, un médicament dans cette combinaison est l'inhibiteur de Bcr-Abl qui est utilisé pour les leucémies dépendantes des oncogènes. La prochaine étape consisterait à concevoir des combinaisons basées sur des mécanismes visant à atteindre des objectifs correspondants et bien définis.

Analytique : de l'oncologie à la gérontologie

Le principal problème dans le traitement du cancer est de savoir comment tuer les cellules de manière sélective. Les sénolytiques sont confrontés à un problème similaire. Venetoclax (ABT-199) et Navitoclax (ABT-263), inhibiteurs de Bcl-2 et Bcl-xl, sont approuvés comme médicaments anti-leucémiques [25]. Ces médicaments ont des effets secondaires graves dus aux dommages aux neutrophiles et aux plaquettes sanguines. Les inhibiteurs de HSP -90 (par exemple, la geldanamycine), qui ciblent la dépendance à plusieurs oncogènes [14, 26] ont été testés pour le traitement du cancer, mais n'ont pas été approuvés en raison de leur toxicité, même à des doses intermittentes typiques du traitement du cancer.

Mais la toxicité n'est pas le seul problème. En oncologie, une cellule cancéreuse est une cible incontestée, qui doit être tuée ou du moins définitivement arrêtée. Mais une cellule sénescente est-elle la bonne cible pour ralentir le vieillissement de l'organisme ?[27,28]. Les cellules sénescentes entraînent-elles le vieillissement ou ne sont-elles que des marqueurs du vieillissement ? Est-il possible de tuer les cellules sénescentes au lieu de les rajeunir ? Et des questions plus fondamentales : Qu'est-ce que la sénescence cellulaire ? Est-ce une perte de fonction ? Si oui, pourquoi alors choisissons-nous de diminuer davantage leur fonctionnement en tuant ces cellules ? Ou au contraire, la sénescence est-elle une hyperfonction, comme le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), auquel cas il est logique de tuer ces cellules ? La sénescence est-elle causée par des dommages? Et si oui, certaines analyses sont des médicaments nocifs et peuvent provoquer la sénescence par elles-mêmes [29]. Ou la sénescence n'est-elle pas un déclin fonctionnel dû à l'accumulation de dommages moléculaires ? Alors qu'est-ce qui cause la sénescence cellulaire et le vieillissement de l'organisme ?

Sénescence en culture cellulaire

Le programme de sénescence cellulaire comprend deux étapes : l'arrêt du cycle cellulaire suivi d'une conversion ergogène de l'arrêt initialement réversible à la sénescence (séroconversion) [30,31]. L'arrêt du cycle cellulaire peut être induit par divers moyens : médicaments endommageant l'ADN et anticancéreux, raccourcissement des télomères, hyperactivation des voies oncogènes (Ras, Raf, Akt) et expression ectopique de p21 et p16. Dans tous ces cas, un arrêt est finalement médié par p21 et pl6, qui inhibent CDK [30,31].

Lorsque le cycle cellulaire est arrêté par pl6 ou p21, les voies favorisant la croissance telles que mTOR et MAPK convertissent cet arrêt en sénescence irréversible (séroconversion). La sénescence cellulaire est causée par la séroconversion et non par l'arrêt du cycle cellulaire. La séroconversion est une continuation de la croissance cellulaire lorsque la croissance réelle est limitée en raison de l'arrêt du cycle cellulaire [32]. La séroconversion est associée à l'activité de type prolifération des voies mTOR et MAPK. La séroconversion est un état prolifératif de cellules non proliférantes [30, 31].avis sur cistanche tubulosaLes voies hyperfonctionnelles favorisant la croissance conduisent à une hypertrophie cellulaire (grande morphologie plate), à ​​une hypersécrétion (phénotype sécrétoire associé à la sénescence, SASP) et à une hyperfonction lysosomale (bêta-galactosidase associée à la sénescence, SA- -gal), accumulation de lipides (coloration au rouge-O), surexpression de la cycline D1, hyperproduction de lactate, ainsi qu'une résistance secondaire au facteur de croissance et à l'insuline [30, 31]. Ce sont des caractéristiques de la sénescence cellulaire, prévisibles par le modèle selon lequel la sénescence cellulaire est une continuation de la croissance cellulaire [33]. Lorsque la cellule est arrêtée en présence de rapamycine, la séroconversion est ralentie [34]. La rapamycine maintient une quiescence réversible (ou G), en retardant la sénescence. La rapamycine inhibe la croissance cellulaire en taille et ralentit ainsi la séroconversion, qui est une continuation de la croissance [30, 31].

Géroconversion in vivo

Dans les cellules G/quiescentes, mTOR est inactif. Ensuite, l'activation de mTOR conduit soit à la prolifération, soit à la séroconversion [35]. Dans l'organisme, l'activation de mTOR peut conduire à une séroconversion partielle telle que la transition des cellules souches de G. à G, ern associée à la croissance de la taille des cellules [36]. G prolongée, conduit à l'épuisement des cellules souches [37]. Alternativement, les cellules souches quiescentes peuvent subir une séroconversion vers la sénescence [38, 39]. mTOR est impliqué dans la sénescence des cellules souches et l'inhibition de mTOR maintient la quiescence des cellules souches [37,40-42].

Cellules sénescentes et ergogéniques dans l'organisme

Selon les théories dominantes du vieillissement, la sénescence cellulaire est un arrêt permanent de la croissance causé par des dommages à l'ADN et d'autres stress. SASP favorise le vieillissement de l'organisme et ses maladies (figure 2A). En tuant les cellules sénescentes, les sénolytiques retardent les maladies et/ou le vieillissement [43-45].

Selon la théorie de l'hyperfonction, la sénescence cellulaire est une continuation de la croissance cellulaire et des fonctions cellulaires, conduisant à des hyperfonctions [46]. SASP n'est qu'une des nombreuses hyperfonctions spécifiques aux tissus (les cellules de différents tissus ont des fonctions différentes. Bien que perceptibles, les cellules entièrement sénescentes sont rares dans l'organisme. Selon la théorie de l'hyperfonction (figure 2B), la plupart des cellules subissent une séroconversion partielle, mais seules certaines cellules (principalement du tissu conjonctif et des macrophages) acquièrent une morphologie classiquement sénescente. La plupart des cellules subissent une séroconversion partielle (ou aucune séroconversion du tout). Selon la théorie de l'hyperfonction, la caractéristique clé des cellules sénescentes est l'hyperfonction causée par une activité de signalisation supérieure à l'optimale. des voies telles que mTOR. Ces voies stimulent le développement et la croissance, mais ne sont pas suffisamment désactivées après le développement [46]. Les cellules hyperfonctionnelles sont ergogéniques, produisant des maladies liées à l'âge. Cellules sénescentes avec expression pl6 et SA- -gal sont un sous-groupe de cellules ergogéniques.

P16 est un marqueur d'arrêt du cycle cellulaire, mais l'arrêt du cycle cellulaire n'est pas encore la sénescence. SA- -gal est une caractéristique des lysosomes hyperfonctionnels [47-49]. Les cellules arrêtées par privation de sérum et par contact-inhibition sont également SA- -gal-positives [47], (Figure 4 dans [50]).

La théorie de l'hyperfonction est basée sur le modèle de culture cellulaire des niveaux de voies de signalisation de type prolifération dans les cellules non proliférantes. C'est l'hyperfonction la plus simple. La nature quasi-programmée du vieillissement n'est pas un élément absolument essentiel de la théorie de l'hyperfonction.

Cellules non sénescentes dans le vieillissement de l'organisme

Selon la théorie de l'hyperfonction, les cellules phénotypiquement sénescentes sont un sous-groupe de cellules ergogéniques. Le phénotype entièrement sénescent se développe lorsque les voies favorisant la croissance (par exemple, mTOR, MAPK) sont actives dans des cellules arrêtées de manière aiguë (par des dommages à l'ADN, par exemple) [31]. Certaines autres cellules ergogéniques sont le produit d'une séroconversion partielle. Et certaines cellules ergogéniques ne sont pas nécessairement différentes des jeunes cellules normales ; il suffit que leur fonction ne soit pas suffisamment diminuée lorsqu'elle devient inutile en post-développement. Par exemple, les cellules qui facilitent la réticulation du collagène (une fonction importante dans le développement), ne devraient pas le faire en post-développement (sauf dans des cas particuliers, comme la cicatrisation [51]. Ou, le nématode Caenorhabditis elegans sénescence sans cellules sénescentes Simplement, les cellules continuent leurs fonctions de développement et de reproduction dans le post-développement et entraînent ainsi des maladies quasi programmées (liées à l'âge) [52, 53]. Par exemple, elles continuent à produire du vitellus lorsqu'il n'est plus nécessaire, entraînant des atrophie et dépôt vitellin ectopique [54] Autre exemple, les tumeurs de type tératome se développent à partir d'ovocytes non fécondés qui pénètrent dans l'utérus et deviennent hypertrophiques après épuisement des stocks de sperme [55,56].

Je crois que les cellules phénotypiquement sénescentes contribuent à certaines maladies liées à l'âge dans certains organismes (mais pas tous). Le vieillissement est entraîné par toutes les cellules ergogéniques combinées (figure 2B).

Gérostatique dans la prolongation de la vie

Il y a dix ans, j'ai introduit le terme gyrostatique ou géro-suppresseur (voir pour les références [30,31]). L'immunosuppresseur rapamycine est un géro-suppresseur prototypique (gyrostatique). Le terme gyrostatique met l'accent sur les effets statiques de la rapamycine à la fois sur la prolifération et la séroconversion.cistancheÀ faibles doses, les inhibiteurs de la kinase mTOR [57-59], PI3K et MEK

[60. 61l. S6K [61]. PDK1 [62] et MDM-2, comme Butlin-3B [63,64] sont zéro statique. L'hypoxie profonde [65] et l'inhibition de contact [50] sont des zéros statiques physiologiques. En revanche, la metformine n'est pas gyrostatique car elle n'affecte pas la séroconversion et la sénescence cellulaire. Les gérostatiques ne doivent pas être confondus avec les sénostatiques. Le terme gyrostatique a une signification précise : un médicament qui ralentit la séroconversion.

Comme la sénescence cellulaire est une continuation de la croissance de la masse cellulaire [46], le vieillissement de l'organisme est une continuation de la croissance développementale, entraînée en partie par des voies favorisant la croissance [46, 52, 53, 55, 56, 66, 67]. Les voies de signal qui entraînent la séroconversion dans la culture cellulaire favorisent également le vieillissement chez les animaux. L'inhibition de la voie IGF-1/PI3K/mTOR/S6K retarde la sénescence et augmente la durée de vie chez les animaux, y compris les mammifères. Par exemple, les souris avec une expression réduite de mTOR [68] et une faible activité de mTORC1 en raison de la résistance à l'hormone de croissance [69, 70] sont petites et vivent plus longtemps [68-70].

En tant que gyrostatique, la rapamycine supprime la croissance et la sénescence des levures [71] et des cellules de mammifères [32,40-42. 72-82]. La rapamycine ralentit le vieillissement. l'épuisement des cellules souches et prolonge la durée de vie dans l'organisme le plus simple : Hydra [83]. La rapamycine prolonge la durée de vie de C. elegans [84] et de la drosophile [85,86]. La rapamycine augmente la durée de vie et la durée de vie des souris [42,87-121].

La fisétine inhibe la voie PI3K/mTOR

La fisétine (3,7,3',4'-tétrahydroxyflavone) inhibe plusieurs kinases de signalisation, y compris la voie PI3K/m TOR, et est considérée comme un double inhibiteur naturel de la signalisation PI3K/Akt et mTOR[122-131]. La fisétine inhibe la voie mTOR à la fois indirectement et directement en se liant à mTOR et à sa cible en aval, p70S6K [129]. La fisétine provoque la mort des cellules cancéreuses, ce qui est associé à l'inhibition de m TOR [124-129]. La fisétine exerce de multiples effets de type rapamycine chez les animaux. Il prévient l'hypertrophie cardiaque en inhibant mTOR [131]. La fisétine inhibe Akt, S6K1 et mTORC1, S6K1 dans le tissu adipeux et prévient la différenciation des adipocytes et l'obésité chez les souris nourries avec HFD [130].

La quercétine inhibe plusieurs kinases

Dans de nombreuses études, la quercétine a inhibé la voie PI3K/Akt/mTOR par de multiples mécanismes en culture cellulaire et chez l'animal [132-143]. À des concentrations qui inhibent également la voie de signalisation PI13K/Akt/mTOR, la quercétine supprime la croissance des cellules cancéreuses [137-138]. La quercétine inhibe plusieurs kinases, dont ABL1.Aurora-A.-B. -C.CLK1.FLT3.JAK3.MET. NEK4. NEK9, PAK3. PIM1.RET.FGF-R2, PDGF et peuvent tuer les cellules en mitose [144]. L'inhibition de plusieurs cibles, lorsqu'une seule est une cible visée, peut augmenter les effets secondaires sans augmenter l'effet thérapeutique.

Association dasatinib et quercétine (D plus Q)

La quercétine seule ne prolonge pas la durée de vie des souris [145], mais une combinaison Dasatinib et Quercétine (D plus Q) prolonge la durée de vie. La première combinaison sénolytique empirique comprend D, développé à l'origine pour cibler la dépendance aux oncogènes dans la leucémie, et Q, qui inhibe la voie mTOR, parmi de nombreux autres. Le dasatinib est un inhibiteur de plusieurs tyrosine kinases, notamment Bcr-Abl et ABL.SRC, c-KIT, PDGFR et le récepteur de l'éphrine. En raison de son inhibition de plusieurs kinases, il supprime la moelle osseuse, entraînant une pancytopénie [13] et provoquant l'apoptose des cellules endothéliales pulmonaires, une toxicité vasculaire pulmonaire, des épanchements pleuraux et une prédisposition à l'hypertension pulmonaire [146]. En tant qu'effet secondaire à long terme, le dasatinib augmente la mortalité par cardiopathie ischémique [147, 148].

Chez l'homme, D 100 mg et Q1000 mg administrés pendant trois jours ont diminué le nombre de cellules positives p16- et SA- -gal dans le tissu adipeux [9]. Chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique, l'effet hémolytique de ce traitement sur les marqueurs pertinents n'a pas été concluant [149]. Cependant, Kovacovicova et al. ont constaté que D plus Q était inefficace pour éliminer les cellules sénescentes induites par la chimiothérapie. De plus, D plus Q a exercé des effets pro-tumorigènes aigus [150]. De plus, le traitement par dasatinib plus quercétine a entraîné une exacerbation de la progression de la maladie hépatique liée à l'obésité et à l'âge [151].

L'analytique existe-t-elle ?

Selon la définition stricte donnée par Kirkland [8], l'existence de l'analytique n'a pas encore été prouvée. Bien que F et D plus Q diminuent le nombre de cellules SA- -gal et pl6-positives dans certains tissus, il n'y a aucune preuve que cette diminution soit due à la destruction des cellules sénescentes dans l'organisme. Cela pourrait être dû à la réduction de ces marqueurs par cellule. ou encore le rajeunissement cellulaire. En effet, la rapamycine, qui ne tue pas les cellules sénescentes, diminue l'expression de SA- -gal et p16 [73, 74,152]. Dans l'organisme, de faibles doses de rapamycine diminuent les niveaux de pl6 et tendent à diminuer l'activité de SA- -gal [153]. Étant donné que les analyses actuelles (F, D plus Q) peuvent inhiber mTOR, ce scénario est possible. Afin de démontrer que les sénolytiques fonctionnent comme des sénolytiques, il est nécessaire de détecter les cellules sénescentes mortes et apoptotiques, plutôt qu'une simple diminution de SA- -gal et pl6. C'est exactement ainsi que la thérapie cytotoxique est validée en oncologie [154-156].

On peut affirmer que parce que les analyses peuvent être administrées par intermittence - une approche "hit-and-run", plutôt que continue (quotidienne) - cela prouve qu'elles tuent les cellules. Cet argument n'est pas convaincant. Par exemple, la rapamycine (un gyrostatique, qui ne tue pas les cellules) peut néanmoins être administrée de manière intermittente et transitoire pour prolonger la durée de vie et prévenir le cancer [88,104,111,112, 157-160]. Même une seule dose a des effets durables. Par exemple, une seule administration diminue la prise de poids pendant au moins 10 semaines, en décalant le point de consigne à long terme[161].cistanche wirkungUn traitement à la rapamycine pendant 2 semaines chez les jeunes souris entraîne la préservation à long terme des follicules primordiaux et la prolongation de la durée de vie ovarienne chez les souris âgées [162].

Les cellules sénescentes hyper-fonctionnelles sécrètent des cytokines et des facteurs de croissance qui peuvent entraîner la sénescence d'autres cellules et les rendre également hyper-fonctionnelles. La surstimulation mutuelle établit des boucles de rétroaction positive auto-entretenues. Je suggère que la perturbation de ces boucles, même par une dose unique (mais élevée) de rapamycine, peut avoir des effets prolongés sans tuer les cellules.

Les cellules exprimant SA- -gal-positive/p16- ne sont pas toujours sénescentes [163-166]. SA- -gal et pl6 peuvent être induits de manière réversible dans les macrophages par des stimuli physiologiques [163-166]. Dans des études révolutionnaires, Gudkov et ses collègues ont découvert qu'"une proportion significative de cellules p16/BGal-positives chez les souris vieillissantes sont des macrophages activés"[163-165]. Étant donné que les macrophages activés (hyperfonctionnels) et les cellules spumeuses dérivées de macrophages sont impliqués dans les maladies liées à l'âge, cela peut expliquer pourquoi l'élimination des cellules positives pl6/SA- -gal positives peut être bénéfique.

Bien que l'hyperfonctionnement soit une caractéristique du phénotype sénescent, les macrophages pl6/SA- -gal-positifs sont différents des cellules sénescentes utilisées pour dépister les analyses en culture cellulaire [163-165].

Les macrophages activés sont ergogéniques. La lipoprotéine de basse densité oxydée (ox-LDL) active les macrophages et induit la formation de cellules sénescentes spumeuses caractérisées par l'expression de SA- -gal et pl6 [167]. Remarquablement, la quercétine [167] et la fisétine [168] inhibent la formation de cellules spumeuses, empêchent l'induction de SA- -gal et p16 et retardent la sénescence [168].

Étant donné que les analyses actuelles peuvent fonctionner comme gyrostatiques, l'importance de tuer les cellules sénescentes n'est pas claire, même si cela se produit (Figure 3). Est-ce le mécanisme de prolongation de la vie ou un effet secondaire indésirable ? La destruction préjudiciable des cellules sénescentes a été discutée dans la réf. [169].

Deux gyrostatiques comme un sénolytique

A faible concentration, les inhibiteurs de MEK. PI3K et la kinase mTOR sont zéro statique. A des concentrations élevées, ils peuvent devenir cytotoxiques, probablement en raison de l'inhibition de plusieurs kinases (un effet hors cible). (En revanche, la rapamycine et les autres rapalogues ne sont cytotoxiques à aucune dose réalisable. Pourtant, l'évérolimus et la rapamycine potentialisent la cytotoxicité du dasatinib contre les cellules cancéreuses [170, 171]). Une combinaison de deux gyrostatiques peut agir comme sénolytique. Par exemple, les inhibiteurs de MEK, notamment combinés aux inhibiteurs de pan-mTOR, sont cytotoxiques pour certaines cellules sénescentes [172, 173]. Il serait important d'étudier la prolongation de la vie chez la souris par des combinaisons d'inhibiteurs de MEK et de pan-TOR, d'inhibiteurs de pan-mTOR et de rapamycine, d'inhibiteurs de MEK et de rapamycine.

CONCLUSION

La rapamycine et d'autres gyrostatiques ne tuent pas les cellules sénescentes mais ralentissent la croissance cellulaire, la neurogenèse et l'oncogenèse. Les gérostatiques agissent principalement sur les cellules non sénescentes. diminuer leur hyperfonctionnement et ralentir leur séroconversion vers la sénescence. La rapamycine prolonge de manière robuste la durée de vie et la survie sans tumeur chez la souris. Il est également efficace lorsqu'il est utilisé de manière intermittente et transitoire. En théorie, l'inhibition de la voie mTOR peut expliquer la prolongation de la vie par des analyses actuelles telles que F, D plus Q. Cependant, il n'est pas clair si ces sénolytiques inhibent suffisamment mTOR pour ralentir le vieillissement à des doses réalisables chez l'homme.

On s'attend à ce que l'effet de type rapamycine puisse être responsable des effets thérapeutiques de l'analytique dans la maladie. Certaines analyses sont étudiées pour le traitement de maladies telles que la fibrose pulmonaire idiopathique [10,45, 149,174]. Bien que le traitement de maladies spécifiques soit très important, c'est une toute autre histoire. Par exemple, des médicaments endommageant l'ADN tels que la doxorubicine sont utilisés avec succès pour le traitement du cancer ; l'insuline est un médicament salvateur dans le diabète en phase terminale ; les glucocorticoïdes sont utiles pour l'arthrite; les antibiotiques guérissent les infections bactériennes courantes chez les personnes âgées.bioflavonoïdes d'agrumesEt ces conditions sont des maladies courantes liées à l'âge. Mais la doxorubicine, l'insuline, les corticostéroïdes et la pénicilline ne sont pas des médicaments anti-âge. Et ils ne prolongent pas la durée de vie des souris. À moins que les médicaments ne prolongent la durée de vie, ils ne sont pas des médicaments pour traiter le vieillissement en tant que cause fréquente de maladies liées à l'âge. L'allongement de la durée de vie des souris par D plus O et F a été démontré dans une étude pour chacune de ces modalités [5,

6]. Il est souhaitable de reproduire ces résultats, de préférence dans une variété de modèles de souris, afin de préconiser leur utilisation (seule ou en combinaison avec la rapamycine) chez l'homme pour une vie plus longue et plus saine. Étant donné que ces analyses sont disponibles pour un usage humain et bien tolérées, elles pourraient être utilisées sous la supervision d'un médecin sans essais cliniques à vie[7]. Mais d'abord, il faut montrer de manière reproductible qu'ils prolongent systématiquement la durée de vie des animaux.

Cet article est extrait de www.oncotarget.com Oncotarget, 2021, Vol. 12, (n° 18), pp : 1821-1835