Antibiotiques et système nerveux : quel visage de l'antibiothérapie est réel, le Dr Jekyll (neurotoxicité) ou M. Hyde (neuroprotection) ? Partie 1

Abstrait:

Les antibiotiques, en tant que médicaments antibactériens, ont sauvé de nombreuses vies, mais sont également victimes de leur succès. Leur abus généralisé réduit leur efficacité anti-infectieuse et provoque le développement de résistances bactériennes.

Ces dernières années, les recherches sur la relation entre infection et mémoire ont fait l’objet d’une attention croissante. Des études ont montré que l’infection a un certain effet sur la mémoire, mais celui-ci n’est pas nécessairement négatif.

Premièrement, l’infection peut provoquer un certain degré de dommages cognitifs. En effet, l'infection amène le système immunitaire de l'organisme à activer et à libérer certaines cytokines qui nuisent au système nerveux. Ces cytokines pénètrent dans le cerveau et affectent la mémoire et les fonctions cognitives. Aux premiers stades de l’infection, des symptômes tels que l’inattention, l’insomnie et les étourdissements peuvent survenir, mais ces symptômes disparaissent généralement pendant la période de récupération.

Cependant, des études ont montré que la mémoire des patients s'améliore après une infection. En effet, l’infection stimule le système immunitaire à produire des anticorps contre les agents pathogènes, qui peuvent également résister à d’autres agents pathogènes. Dans le même temps, au cours du processus d’infection, le corps humain subira un « entraînement » qui rendra le système immunitaire plus sensible pour combattre les agents pathogènes plus rapidement et plus efficacement. Cet « effet d’entraînement » existe également dans le cerveau, permettant aux neurones de mieux se connecter et de former des souvenirs.

De plus, la confiance et l’optimisme peuvent également avoir un impact positif sur la mémoire. Lorsque nous sommes pleins de confiance et d’optimisme, notre cerveau sécrète des produits chimiques bénéfiques qui peuvent améliorer le fonctionnement cérébral, ainsi que la flexibilité et la mémoire du cerveau. Par conséquent, pendant l’infection, maintenir l’optimisme, la confiance et une attitude positive peut également contribuer à améliorer la mémoire.

En général, la relation entre l'infection et la mémoire est complexe et diversifiée, ce qui peut avoir un certain degré d'impact négatif, mais elle peut également entraîner des effets positifs. À tout moment, maintenir la santé physique et mentale et maintenir une attitude optimiste sont des facteurs importants pour améliorer la mémoire et les fonctions cérébrales. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et le Cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car le Cistanche est une médecine traditionnelle chinoise avec de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'efficacité du Cistanche provient des différents ingrédients actifs qu'il contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale de plusieurs manières.

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De plus, une antibiothérapie irrationnelle contribue à la dysbiose gastro-intestinale, ce qui augmente le risque de développement de nombreuses maladies, notamment neurologiques et psychiatriques.

L'une des options potentielles pour restaurer l'homéostasie est l'utilisation d'antibiotiques oraux mal absorbés par le tractus gastro-intestinal (par exemple, la rifaximine alfa). Ainsi, l’antibiothérapie peut provoquer des effets indésirables neurologiques ou psychiatriques qui sont souvent considérés comme des problèmes négligés et sous-évalués. La neurotoxicité médicamenteuse est principalement observée après les bêta-lactamines et les quinolones.

La pénicilline peut produire un large éventail de dysfonctionnements neurologiques, notamment une encéphalopathie, des changements de comportement, des myoclonies ou des convulsions. Leur mécanisme pathologique résulte de perturbations de la transmission acide gamma-aminobutyrique-GABA (dues aux similitudes moléculaires entre la structure du cycle -lactame et de la molécule GABA) et d'une altération du fonctionnement des récepteurs des benzodiazépines (BZD).

D'un autre côté, les antibiotiques ont également été étudiés pour leurs propriétés neuroprotectrices dans le traitement de processus neurodégénératifs et neuroinflammatoires (par exemple, la maladie d'Alzheimer ou de Parkinson).

Les antibiotiques pourraient donc devenir des éléments prometteurs d’une thérapie multi-cible pour ces entités.

Mots clés : antibiotiques ; neurotoxicité; réaction indésirable aux médicaments ; neurotransmission.

1. Introduction. Antibiotiques et effets indésirables induits par les antibiotiques

Les antibiotiques sont l’une des classes de médicaments les plus largement utilisées qui ont révolutionné le traitement des maladies infectieuses, permettant le traitement causal de ces affections.

La découverte d'agents antibiotiques et leur introduction dans la pratique clinique sont considérées comme l'une des plus grandes avancées médicales du 20e siècle [1]. L'humanité utilise des agents antibactériens d'origine naturelle depuis l'aube de son histoire, basés sur des connaissances empiriques et des traditions séculaires dans divers systèmes de guérison (par exemple, la médecine traditionnelle chinoise et autres).

Des traces de tétracyclines, incorporées dans la partie minérale hydroxyapatite des os, ont été trouvées dans des restes squelettiques de peuples anciens (par exemple, de la période romaine ou même dans des restes humains nubiens soudanais remontant à 350-550 CE) [2].

Le début de « l’ère des antibiotiques » moderne et de l’antibiothérapie utilisée pour traiter les infections humaines est généralement associé aux noms de Paul Ehrlich, Gerhard Domagk et Alexander Fleming.

Ces chercheurs sont devenus célèbres dans l'histoire de la médecine avec l'introduction du premier agent antimicrobien moderne à base d'arsenic nommé Salvarsan, efficace dans le traitement de la syphilis (Ehrlich; 1909), la découverte du sulfamide, la sulfonamidochrysoidine (Protonsil), libérant de manière endogène sulfanilamide actif (Domagk; 1935; lauréat du prix Nobel de médecine ou de physiologie en 1939 pour le développement de l'effet antibactérien du protonsil) et la découverte de la pénicilline (Fleming; 1929; lauréat du prix Nobel de médecine ou de physiologie en 1945 pour la découverte de la pénicilline et de ses effet curatif dans diverses maladies infectieuses) [2,3].

Ces « jalons » de l'antibiothérapie n'auraient pas été possibles sans les travaux préalables d'autres chercheurs, tels qu'Antonievan Leeuwenhoek, Robert Hooke, Robert Koch et Louis Pasteur qui ont posé les bases de la microbiologie moderne [3].

Puis a commencé « l’âge d’or de la découverte des antibiotiques », qui a duré environ 20 ans et a abouti à l’introduction de la plupart des antibiotiques actuellement utilisés dans la pratique clinique.

Le crépuscule de cette période, qui inclut également le présent, est la conséquence et l'un des problèmes fondamentaux de l'antibiothérapie, à savoir le développement de souches bactériennes résistantes à divers antibiotiques, ce qui entraîne la perte de l'efficacité anti-infectieuse de nombreux antibiotiques. préparations utilisées jusqu'à présent. Les maladies infectieuses incontrôlées redeviennent un problème émergent dans la médecine moderne.

Les estimations indiquent que les taux de mortalité dus aux infections bactériennes multirésistantes sont devenus de plus en plus élevés : chaque année, environ 25 000 des patients traités dans l'UE meurent d'infections induites par des bactéries multirésistantes et aux États-Unis, environ 63 {{ 7}} décès sont dus à des infections nosocomiales [2]. Actuellement, la résistance bactérienne ne se limite pas aux patients hospitalisés primaires mais est particulièrement vraie pour les patients ambulatoires.

La crise actuelle de la résistance aux antibiotiques est déterminée par divers facteurs, dont les plus importants comprennent la consommation excessive et déraisonnable d'antibiotiques (car dans de nombreux pays, l'utilisation des antibiotiques n'est pas réglementée et disponible en vente libre sans recommandation médicale rationnelle), la prescription inappropriée et l'utilisation agricole intensive (principalement pour favoriser la croissance des animaux hébergés et prévenir les infections) [4]. Des mécanismes génétiques complexes, notamment les plasmides, les bactériophages, l’ADN nu ou les transposons, sont à l’origine du développement de la résistance bactérienne aux antibiotiques.

Les mutations spontanées sont également une cause importante, permettant l'acquisition de résistances bactériennes aux antibiotiques sans échange de matériel génétique entre différentes souches [5]. Le problème de la résistance bactérienne généralisée à de nombreux antibiotiques, sinon à la plupart, encore utilisés dans le traitement actuel constitue une menace et un inconvénient majeurs.

De nouvelles solutions sont attendues (y compris la découverte de nouvelles structures dotées d'une activité antimicrobienne) qui nous permettraient d'avoir « une longueur d'avance » sur les bactéries dans la lutte contre l'infection.

En résumé, malgré les bénéfices incontestés des antibiotiques, qui ont sauvé des millions de vies des conséquences de maladies infectieuses, le traitement actuel de ces maladies devient de plus en plus difficile. -effets indésirables liés aux médicaments (EI).

Une réaction indésirable à un médicament est considérée comme un effet attendu, indésirable, nocif ou désagréable attribué à l'utilisation d'un médicament qui se produit au cours de son utilisation clinique habituelle.

Selon la définition communément admise donnée par Edward et Aronson, « une réaction indésirable à un médicament est une réaction sensiblement nocive ou désagréable, résultant d'une intervention liée à l'utilisation du médicament, qui prédit le danger d'une administration future et justifie une prévention ou un traitement spécifique, ou une modification. du schéma posologique ou retrait du produit".

Les effets indésirables apparaissent à la fois chez les patients ambulatoires et hospitalisés et manifestent un large spectre d'entités cliniques, allant de symptômes légers à des troubles potentiellement mortels. Les estimations indiquent que les effets indésirables surviennent dans 5 à 1 0 % des cas d'hospitalisation et, dans autant de cas. comme 0,1 à 0,3 % d'effets indésirables, peut être grave et entraîner la mort [6-8].

Les antibiotiques, ainsi que les antiplaquettaires, les anticoagulants, les cytotoxiques, les immunosuppresseurs, les diurétiques ou les antidiabétiques, ont été particulièrement impliqués dans l'induction des effets indésirables.

Les symptômes provoqués par une hypersensibilité et des réactions allergiques sont peut-être les plus caractéristiques des effets indésirables liés aux antibiotiques, qui prennent le plus souvent la forme de réactions cutanées (éruption cutanée, urticaire, démangeaisons), mais il peut également s'agir de troubles graves tels qu'un œdème de Quincke ou un choc anaphylactique.

D'autres effets indésirables caractéristiques induits par les antibiotiques sont des symptômes complexes provenant du tractus gastro-intestinal (par exemple, nausées, vomissements, ballonnements, diarrhée/constipation) déterminés par la sécrétion, l'absorption et la motilité altérées dues à la dysbiose.

Des effets indésirables liés aux antibiotiques sont également signalés spécifiques à une classe (ou même à un composé), par exemple la possibilité de développer une colite pseudomembraneuse induite par une colonisation par Clostridium difficile après l'application d'antibiotiques ayant une large activité antibactérienne, une toxicité rénale associée aux aminoglycosides, une tendinite liée aux fluoroquinolones. et rupture du tendon d'Achille, myélosuppression après linézolide, arythmies cardiaques induites par des macrolides ou une pneumonie interstitielle diffuse et fibrose pulmonaire pouvant être la conséquence de l'administration de nitrofurantoïne [9,10].

Cependant, de nombreux antibiotiques sont considérés comme exerçant une hépato- et néphrotoxicité, des troubles du sang périphérique (anémie, leucopénie, thrombocytopénie), ou des anomalies électrolytiques. Parmi les autres effets indésirables potentiels induits lors d'un traitement antibiotique, il convient également de mentionner la neurotoxicité, rare mais possible, associée le plus souvent à l'utilisation de bêta-lactamines ou de quinolones.

Les troubles neurologiques post-antibiotiques se manifestent par une perte auditive ou un dysfonctionnement labyrinthique (caractéristiques de l'érythromycine et de l'azithromycine), ainsi que par une ototoxicité et un dysfonctionnement vestibulaire (foraminosides pathognomoniques) ou par d'autres formes de neurotoxicité, affectant soit le système nerveux périphérique, soit le système nerveux central [11].

Généralement, les troubles neurologiques d'origine médicamenteuse (DIND) se manifestent par un très large spectre de troubles, par exemple, maladies cérébrovasculaires, délire, maux de tête, troubles nerveux et musculaires, troubles du mouvement, crises d'épilepsie, anomalies du sommeil et autres [12,13]. Ils sont répertoriés dans le tableau 1 ci-dessous. Parmi les médicaments potentiels responsables du développement du DIND, il convient également de mentionner les antibiotiques.

Le plus souvent, les aminosides et les macrolides mentionnés ci-dessus se caractérisent par un potentiel nocif pour le système nerveux, mais cela s'applique également aux quinolones, aux sulfamides, à la pénicilline, aux carbapénèmes, aux tétracyclines, aux oxazolidinones, aux polymyxines et au métronidazole. Ceux-ci sont répertoriés dans le chapitre suivant.

Les effets toxiques des antibiotiques sur le système nerveux central ne sont pas aussi bien compris que leurs autres effets secondaires et peuvent être confondus avec les symptômes de diverses maladies neurologiques ou psychiatriques.

La pathogenèse sous-jacente au DIND est complexe. Pour endommager les structures du système nerveux, un médicament ou ses métabolites doivent soit traverser la barrière hémato-encéphalique (BBB), soit être incorporés dans le neurone par captation axonale périphérique et transport axonal rétrograde.

Le premier mécanisme est principalement utilisé par les médicaments lipophiles, et leur neurotoxicité potentielle est exacerbée par des dommages déjà existants sur la BHE. Les mécanismes directs par lesquels les médicaments peuvent produire des effets neurotoxiques comprennent une altération de la production d'énergie neuronale avec des perturbations ultérieures du fonctionnement des canaux ioniques, des perturbations de la synthèse et de la libération de neurotransmetteurs par les terminaisons neuronales, ou des effets nocifs sur les structures cellulaires des neurones exercés par les métabolites des médicaments.

La synthèse neuronale d'ATP peut être affectée non seulement par l'hypoxie, l'ischémie ou l'hypoglycémie, mais également par des médicaments qui perturbent le métabolisme en entravant la production d'énergie ou en augmentant la consommation d'énergie, contribuant ainsi au découplage du flux électronique et à la phosphorylation oxydative, au stress oxydatif ou à l'inhibition de la dégradation enzymatique de l'adénosine.

Ces perturbations conduisent à l'entrée ultérieure d'ions intracellulaires (Ca2+, Na+) et à la libération de glutamate excitateur qui, dans le mécanisme du "cercle vicieux", intensifient les dommages et l'activité déjà existants des phénomènes cellulaires dépendants du Ca2+-.

Enfin, la libération des neurotransmetteurs (sérotonine, noradrénaline, dopamine, acétylcholine) est perturbée et les processus apoptotiques dépendants du calcium des cellules nerveuses se produisent.

Les facteurs déclenchants facilitant le DIND impliquent des facteurs liés au médicament (par exemple, polytoxicomanie, formation de métabolites neurotoxiques au cours du métabolisme endogène du médicament) et des facteurs liés à l'individu (âge, sexe, exposition gestationnelle au médicament, statut antioxydant, régime alimentaire) ou à l'influence des conditions environnementales (chronique). stress, température, exposition aux toxines et pollutions environnementales) [14,15].

2. Neurotoxicité liée aux antibiotiques - Aperçu général et pathogenèse

Les antibiotiques peuvent être des agents responsables d’un dysfonctionnement du système nerveux périphérique ou central. Les effets indésirables neurogènes des antibiotiques sont plus fréquents chez les patients âgés présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique et chez les patients présentant des anomalies neurologiques préexistantes.

Comme pour les autres effets indésirables, les troubles neurologiques induits par les antibiotiques sont potentiellement réversibles à condition qu'ils soient rapidement reconnus et corrigés. Le risque de neuropathie périphérique post-antibiotique survient lors de l'administration prolongée de certains antibiotiques, par exemple le métronidazole. Les convulsions, les contractions musculaires et les hallucinations sont des effets indésirables neurologiques possibles causés principalement par la pénicilline, l'imipénème-cilastine, les céphalosporines ou la ciprofloxacine [11].

Cependant, des toxicités sur le système nerveux central ont également été démontrées pour les sulfamides, les tétracyclines, le chloramphénicol, la colistine, les aminosides, le métronidazole, l'isoniazide, la rifampine, l'éthionamide, la cyclosérine et la dapsone. Les toxicités des nerfs crâniens, se manifestant par une myopie, une névrite optique, une surdité, des vertiges et des acouphènes, ont été associées à l'utilisation d'érythromycine, de sulfamides, de tétracyclines, de chloramphénicol, de colistine, d'aminosides, de vancomycine, d'isoniazide et d'éthambutol.

Les symptômes de paresthésies, de faiblesse motrice ou de déficience sensorielle, considérés comme une manifestation clinique de la neuropathie périphérique, ont été associés à l'utilisation de pénicilline, de sulfamides, de chloramphénicol, de colistine, de métronidazole, d'isoniazide, d'éthionamide et de dapsone.

Le blocus neuromusculaire et l'affaiblissement de la force neuromusculaire étaient liés à l'utilisation de tétracyclines, de polymyxines, de lincomycine, de clindamycine et d'aminosides.

La neurotoxicité liée aux antibiotiques dépend du schéma posologique et de l'état fonctionnel du foie et des reins. Il a été rapporté que l'administration intraveineuse de pénicilline G peut entraîner des effets nocifs sur le système nerveux central lorsqu'elle est administrée à plus de 50 millions d'unités par jour chez l'adulte [16]. La dose maximale recommandée d'imipénème-cilastine chez les adultes ayant une fonction rénale préservée et ne provoquant pas de troubles neurologiques est de 4 g par jour et les estimations indiquent que les convulsions survenant chez les patients utilisant cet antibiotique surviennent dans 2 % des cas [17].

De même, l’utilisation de fluoroquinolone s’est avérée associée à des convulsions et des maux de tête chez 1 à 2 % des receveurs. Les autres effets inhabituels observés chez les patients traités par fluoroquinolones (ofloxacine, sparfloxacine) comprenaient une dyskinésie orofaciale et un syndrome de type Tourette [18].

Le blocage neuromusculaire et la possibilité d'une intensification de l'action des myorelaxants peropératoires sont les effets indésirables neurologiques les plus connus des aminosides, mais les symptômes ont également été démontrés pour les tétracyclines, les polymyxines, la lincomycine, la clindamycine, bien que dans une bien moindre mesure. Ainsi, les aminosides doivent être évités chez les patients présentant des troubles neuromusculaires héréditaires, par exemple la myasthénie grave [16].

L'ototoxicité ou le dysfonctionnement vestibulaire sont également des effets indésirables neurologiques bien connus des aminoglycosides. Ces troubles dépendent généralement de la dose et de la fréquence et sont corrélés à d'autres facteurs de risque de lésion du nerf crânien VIII, tels que l'âge avancé, la fièvre, l'anémie, le taux de créatinine de base et l'utilisation concomitante. d'autres agents ototoxiques (par exemple, furosémide, salicylate) [19-21].

L'administration de macrolides-érythromycine et d'azithromycine peut provoquer une perte auditive bilatérale ou un dysfonctionnement labyrinthique et des vertiges, et les patients présentant une insuffisance hépatique sont particulièrement prédestinés à développer ces troubles.

Dans la plupart des cas, ces complications ont été décrites comme dose-dépendantes et généralement réversibles dans les 2 semaines suivant l'arrêt du traitement, bien que des cas de perte auditive irréversible aient également été rapportés [22-25].

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