Propriétés protectrices du BPL-1 et des hormones peptidiques associées dans les troubles neurodégénératifs, partie 2

6|LES MIMÉTIQUES BPL-1 ONT DES PROPRIÉTÉS ANTI-INFLAMMATOIRES

Les maladies neurodégénératives progressives ainsi que les accidents vasculaires cérébraux induisent une réponse inflammatoire achronique dans le cerveau (Clark & ​​Vissel, 2018 ; deOliveira Manoel & Macdonald, 2018 ; Ferrari & Tarelli, 2011 ; Lukiw & Bazan, 2000).

Alors que la tendance au vieillissement de la population continue de s’intensifier, les maladies dégénératives sont devenues un sujet de grande préoccupation. Beaucoup de gens pensent que la mémoire s’affaiblit progressivement avec l’âge. Cependant, ce n’est pas le cas. La mémoire de la plupart des personnes âgées ne change pas de manière significative sous l’influence de maladies dégénératives.

Les maladies dégénératives affectent généralement le tissu neural, entraînant des problèmes tels qu’un déclin intellectuel et un dysfonctionnement cognitif. Par exemple, la maladie d'Alzheimer est une maladie dégénérative courante qui provoque la mort et l'atrophie des neurones du cerveau, affectant ainsi des fonctions telles que l'apprentissage, le mouvement, la pensée et la mémoire. Alors, quel est l’impact des maladies dégénératives sur la mémoire ?

Les dernières recherches montrent que l’impact des maladies dégénératives sur la mémoire n’est pas absolu. Même si ces maladies peuvent affecter dans une certaine mesure la mémoire des personnes âgées, cet impact n’est pas nécessairement fatal ou irréversible. Au contraire, de nombreuses personnes âgées peuvent encore conserver une bonne mémoire après avoir souffert de maladies dégénératives, et peuvent même améliorer leur mémoire grâce à une autogestion active et à des mesures de traitement.

Par exemple, les personnes âgées peuvent conserver une bonne mémoire en développant de saines habitudes de vie. Des mesures telles que le maintien d'un exercice modéré, une alimentation équilibrée, un sommeil suffisant et le maintien d'activités sociales et d'activités d'apprentissage peuvent réduire efficacement l'impact des maladies dégénératives sur la mémoire.

De plus, les personnes âgées peuvent également améliorer leur mémoire grâce à un apprentissage et une formation continus. Comme faire de l'entraînement à la mémoire, apprendre de nouvelles connaissances, jouer à des jeux intellectuels, participer à des activités sociales, etc., peut aider les personnes âgées à maintenir la vitalité et la sensibilité de leur mémoire. De cette façon, même si les personnes âgées souffrent de maladies dégénératives, leur mémoire peut être maintenue à un niveau relativement bon.

En résumé, il n’existe pas de lien nécessaire entre les maladies dégénératives et la mémoire, et nous pouvons protéger et améliorer la mémoire grâce à une série de mesures efficaces. Les personnes âgées doivent maintenir une attitude positive et confiante, saisir toutes les opportunités de la vie, participer davantage à des activités sociales et d'apprentissage et cultiver vigoureusement leur capacité de mémoire afin que même si elles souffrent de maladies dégénératives, elles puissent vivre une vie épanouissante, agréable et heureuse. vie. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car Cistanche a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire l'oxydation et les réactions inflammatoires dans le cerveau, protégeant ainsi la santé du cerveau. système nerveux. En outre, Cistanche peut également favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, la capacité d’apprentissage et la vitesse de réflexion, et peuvent également prévenir l’apparition de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives.

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Ce processus secondaire en aval provoque d'autres effets neurodégénératifs via l'activation de cellules immunitaires telles que les microglies dans le cerveau. Ces cellules libèrent des cytokines pro-inflammatoires et des radicaux libres comme l'oxyde nitrique (NO), qui est neurotoxique (Ayasolla et al., 2004).

Les effets neurodégénératifs de l'inflammation chronique jouent un rôle majeur dans la progression de la maladie (Arnon et Aharoni, 2009) et la recherche de médicaments anti-inflammatoires pour de telles affections est en cours (Aisen, 2002; Cole et al., 2004; Griffin, 2008; Leeet al., 2010).

Il est donc d'un grand intérêt de noter que les mimétiques du GLP-1ont des propriétés anti-inflammatoires. Plusieurs études ont démontré que les microglies activées et les astrocytes activés, qui participent à la réponse immunitaire/inflammatoire, induisent l'expression du récepteur GLP-1.

Le traitement BPL-1 a empêché une libération d'IL-1 induite par l'endotoxine par ces cellules (Chowen et al., 1999 ; Iwai et al., 2006 ; Ohshima et al., 2015). L'IL-1ß est pro-inflammatoire et réduit la transmission neuronale tout en augmentant la signalisation liée à l'apoptose (Rothwell & Hopkins, 1995).

De plus, l'exendine-4 peut réduire l'adhésion des monocytes à l'endothélium aortique dans une réponse inflammatoire dans l'athérosclérose et empêche également la libération de cytokines et de chimiokines induite par les lipopolysaccharides (LPS) (Arakawa et al., 2010) et peut empêcher une augmentation de la perméabilité microvasculaire ( Dozier et al., 2009).

Nous avons testé les effets du liraglutide, un analogue du GLP-1, sur le modèle murin APP/PS1 de la maladie d'Alzheimer, qui développe une réponse inflammatoire chronique dans le cerveau.

Le liraglutide a réduit le nombre de microglies et d'astroglies activées (McClean et al., 2011 ; McClean & Holscher, 2014b). Comme il peut s'agir d'un effet indirect dû à la réduction de l'amyloïde dans le cerveau qui peut réduire la réponse inflammatoire, nous avons suivi cette étude par une deuxième étude mesurant les effets du liraglutide sur l'inflammation uniquement.

L'exposition aux rayons X est connue pour induire une réponse inflammatoire. L'expression des cytokines pro-inflammatoires et de l'oxyde nitrique synthase après exposition aux rayons X dans le cerveau de souris a été significativement réduite par le liraglutide (Parthasarathy & Holscher, 2013b).

De plus, le liraglutide a réduit le niveau de micro- et d'astroglies activées ainsi que les niveaux de cytokines pro-inflammatoires dans une étude sur l'inflammation induite par l'injection intracérébroventriculaire (icv) de palmitate (Barreto-Vianna et al., 2017).

Une autre étude testant le liraglutide chez le modèle murin 5xFAD de la maladie d'Alzheimer a montré des effets anti-inflammatoires évidents en réduisant les niveaux de gliales activées (Paladugu et al., 2021). Il est important de noter que le liraglutide a montré des propriétés anti-inflammatoires évidentes dans une étude sur les primates dans laquelle des oligomères amyloïdes avaient été injectés dans le ventricule cérébral pour induire une réponse inflammatoire.

Le traitement par liraglutide a réduit l'inflammation, réduit la perte de synapses, amélioré la cognition et resensibilisé la signalisation de l'insuline (Batista et al., 2018 ; Lourenco et al., 2013).

Dans les modèles animaux de la maladie de Parkinson, les agonistes des récepteurs GLP-1 présentent les mêmes propriétés anti-inflammatoires. Dans le modèle murin MPTP de la maladie de Parkinson, nous et d'autres avons constaté que l'activation des microglies et l'augmentation des cytokines proinflammatoires dans le cerveau étaient considérablement réduites par les agonistes des récepteurs GLP-1 (Feng et al., 2018 ; Liu, Jalewa, et al., 2015 ; Zhanget et al., 2015, 2018, 2019).

Dans le modèle rat 6-hydroxydopamine (6-OHDA) de la maladie de Parkinson, nous avons en outre constaté une réduction de la réponse inflammatoire induite par la toxine (Jalewa et al., 2017 ; Zhang et al., 2020).

7|BPL-1 MIMÉTIQUES ARÉNEUROPROTECTEURS DANS LES MODÈLES ANIMAUX DE LA MALADIE D'ALZHEIMER

Dans plusieurs modèles de rongeurs atteints de la maladie d'Alzheimer, les agonistes des récepteurs du GLP-1 se sont révélés neuroprotecteurs. L'agonistexendine du récepteur GLP -1 (exénatide) a montré des effets protecteurs dans un modèle de souris triple transgénique qui exprime la protéine précurseur bêta amyloïde humaine mutée (APP), la préséniline -1 (PSEN1) et la protéine tau associée aux microtubules. (MAPT) liés à la maladie d'Alzheimer précoce et à la démence frontotemporale (FTD) (Li et al., 2010). Le liraglutide (Victoza) (Courrèges et al., 2008) a présenté des effets neuroprotecteurs dans le modèle murin tgAPP/PS1. de la maladie d'Alzheimer.

La perte de mémoire, l'altération de la transmission synaptique (potentialisation à long terme ; LTP) dans l'hippocampe, la perte de synapse, l'inflammation chronique dans le cerveau, la charge de plaque amyloïde dans le cortex et les niveaux totaux d'amyloïde dans le cortex ont été considérablement réduits (McClean et al., 2011). ).

Dans un modèle de souris tripletgAPP/PS1/tau, le liraglutide a amélioré l'apprentissage et la mémoire, diminué les niveaux de tau hyperphosphorylée et d'enchevêtrements, augmenté la phosphorylation de l'ERK et diminué la phosphorylation de la JNK, deux kinases impliquées dans l'inflammation.

Le liraglutide a en outre diminué le nombre de neurones dégénératifs dans l'hippocampe et le cortex (Chen et al., 2017). Dans d'autres études, le liraglutide a eu des effets neuroprotecteurs chez des souris APP/PS1 âgées de 14- à 16-mois, ce qui indique que le traitement, même à des stades plus avancés de la maladie d'Alzheimer, peut encore avoir des avantages (McClean et Holscher, 2014a). .

Dans une étude achronique d'un mois d'un mois, le liraglutide a réduit les principaux marqueurs pathologiques de la maladie d'Alzheimer tels que les troubles de la mémoire, la perte synaptique, la charge réduite de plaques amyloïdes et l'inflammation chronique dans le cerveau et a donc le potentiel d'être utilisé comme traitement prophylactique (McClean et coll., 2015). D'autres études ont pu reproduire les effets protecteurs du liraglutide dans des modèles murins de la maladie d'Alzheimer (Holubova et al., 2018 ; Parthasarathy & Holscher, 2013a ; Qi et al., 2016 ; Salles et al., 2020).

Le lixisénatide (Lyxumia®), agoniste des récepteurs GLP-1, a des effets protecteurs comparables dans le modèle APP/PS1 (McClean & Holscher, 2014b). Le liraglutide a en outre montré des effets protecteurs dans le modèle de maladie d'Alzheimer APP/PS1/tau et dans un modèle de rat où de l'amyloïde est injecté dans le cerveau (Cai et al., 2014).

Une étude n'a pas réussi à trouver d'effets neuroprotecteurs du liraglutide dans deux modèles murins atteints de la maladie d'Alzheimer. La raison en est peut-être que l'étude contenait plusieurs défauts. Par exemple, un modèle de souris transgénique exprimant la mutation LondonAPP a été utilisé, qui développe principalement des agrégats amyloïdes intracellulaires et très peu de plaques extracellulaires (Dewachter et al., 2000).

Malheureusement, les auteurs ont mesuré uniquement les plaques amyloïdes et aucun biomarqueur de l'inflammation ou de la signalisation des facteurs de croissance dans ce modèle et ont découvert que le liraglutide n'avait aucun effet sur la charge de plaque (Hansen et al., 2016).

Le liraglutide a montré des effets protecteurs chez la souris humaine exprimant le gène tau muté P301L, un modèle de démence du lobe frontotemporal. Le liraglutide réduit les déficiences motrices ainsi que la quantité d'enchevêtrements et de tau hyperphosphorylée dans le cerveau (Hansen, Fabricius et al., 2015).

Dans le modèle murin à sénescence accélérée SAMP8, le liraglutide a amélioré la formation de la mémoire et réduit la perte neuronale dans l'hippocampe (Hansen, Barkholt et al., 2015).

Le liraglutide a en outre amélioré la désensibilisation à l’insuline et l’inflammation chronique du cerveau induite par l’injection d’oligomères amyloïdes dans le cortex des singes cynomolgus.

Le niveau de marqueurs synaptiques était également protégé des effets de l'amyloïde dans le cerveau, ce qui indique que la perte synaptique a été évitée (Batista et al., 2018 ; Lourenco et al., 2013). Il est important de noter que les agonistes des récepteurs GLP-1 peuvent normaliser la prolifération des cellules progénitrices neuronales et la neurogenèse dans l'hippocampe des souris (During et al., 2003 ; Hamilton et al., 2011 ; Hunter & Holscher, 2012 ; Li et al., 2010 ; McClean et coll., 2011 ; Parthasarathy et Holscher, 2013a ; Porter, Irwin et coll., 2010 ; Porter, Kerr et coll., 2010).

Un autre rôle physiologique important des mimétiques du GLP-1 est qu'ils protègent les cellules contre la toxicité du stress de l'endoplasmicréticulum et les déficiences de l'autophagie (Panagakiet al., 2017 ; Sharma et al., 2013).

8|LES MIMÉTIQUES BPL-1 PRÉSENTENT DES EFFETS PROTECTEURS DANS LES MODÈLES ANIMAUX DE LA MALADIE DE PARKINSON

L'exendine mimétique GLP-1-4 a montré de bons effets protecteurs dans plusieurs modèles animaux de la maladie de Parkinson. Dans le modèle de lésion 6-OHDA chez le rat, le médicament a protégé les neurones dopaminergiques et amélioré l'activité motrice (Bertilsson et al., 2008 ; Harkavyi et al., 2008).

L'exendine -4 a eu des effets protecteurs similaires dans le modèle murin MPTP de la maladie de Parkinson (Kim et al., 2009 ; Li et al., 2009). Dans une étude distincte, l'exendine -4 a eu de bons effets protecteurs chez le modèle de rat roténone de la maladie de Parkinson.

La roténone est un pesticide pouvant induire la maladie de Parkinson chez l'homme (Aksoy et al., 2017). Le liraglutide et le lixisénatide sont tous deux protecteurs dans le modèle murin MPTP de la maladie de Parkinson.

La coordination motrice a été améliorée et les neurones de la substance noire (SN) ont été protégés par les deux médicaments. Les niveaux de BAX/BAD mitochondriaux pro-apoptotiques ont été réduits, tandis que la signalisation du second messager liée à l'insuline a été normalisée (Liu, Jalewa et al., 2015). Récemment, le sémaglutide (Ozempic®), un analogue du GLP -1 résistant aux protéases à action prolongée, a été mis sur le marché comme traitement du diabète sucré de type 2 (Dhillon, 2018).

Dans le modèle murin MPTP de la maladie de Parkinson, le sémaglutide s'est avéré avoir de bonnes propriétés neuroprotectrices sur l'activité motrice, les niveaux de dopamine, les neurones dopaminergiques dans le SN et la réduction de l'inflammation ainsi que les niveaux de -synucléine (Zhang et al., 2018 ; Zhanget al., 2019).

Ces résultats précliniques encourageants suggèrent que les analogues du GLP-1constituent une stratégie viable pour traiter la maladie de Parkinson (Bae & Song, 2017 ; Candeias et al., 2015 ; Hölscher, 2018 ; Wicinski et al., 2019).

9|Les BPL-1 LES MIMÉTIQUES SONT DES MODÈLES INANIMAUX PROTECTEURS DE L'ÉPILEPSIE

Nous avons testé l'analogue du GLP -1 liraglutide dans le modèle animal d'épilepsie lithium-pilocarpine. Un traitement une fois par jour pendant 7 jours après l'induction de l'épilepsie a réduit la réponse inflammatoire chronique dans le cerveau, comme le montre la réduction du nombre de microglies et d'astrocytes activés et la réduction des taux de TNF-a et d'IL-1ß dans l'hippocampe.

Le marqueur de l'apoptose mitochondriale BAX (Bcl-2-comme la protéine 4) a été réduit et la protéine anti-apoptotique du facteur de survie mitochondriale (Bcl-2) a été améliorée par le liraglutide (Wang et al., 2018).Une autre étude testé le liraglutide dans deux modèles animaux différents d'épilepsie, le modèle murin d'acide kaïnique intrahippocampique (KA) d'épilepsie du lobe temporal et le modèle d'épileptogenèse d'absence de rat WAG/Rij.

Le liraglutide a réduit le développement de crises spontanées dans l'épilepsie induite par le kaïnate. Les troubles de la mémoire et les comportements anxieux en plein champ ont été améliorés.

Lors du test de nage forcée, le liraglutide a montré des effets antidépresseurs. Le liraglutide n'a pas modifié le processus épileptogène à l'origine du développement des crises d'absence chez les rats WAG/Rij, mais a montré des antidépresseurs lors du test de nage forcée (Citraro et al., 2019).

Une autre étude a comparé l'antiépileptique lévétiracétam aux effets du liraglutide, soit en groupes séparés, soit en association. Dans le modèle d'allumage au pentylènetétrazol (PTZ), le lévétiracétam avait des propriétés antiépileptiques comme prévu, mais améliorait le comportement dépressif chez le rat. Le lévétiracétam a en outre induit un effet prodépresseur et une rétention de mémoire d'évitement altérée chez les témoins non traités au pentylènetétrazol.

Le liraglutide a retardé mais n'a pas empêché l'épilepsie complète. Le liraglutide a empêché le comportement dépressif induit par l'allumage au pentylènetétrazol et par le traitement au pentylènetétrazol + lévétiracétam.

L'association lévétiracétam + liraglutide protège contre l'anxiété induite par le pentylènetétrazol et les troubles de la locomotion et de la cognition. L'association lévétiracétam + liraglutide a en outre eu des effets antioxydants et anti-inflammatoires et a réduit les niveaux de nitrites et de peroxydation lipidique dans le cerveau, tout en augmentant les niveaux de glutathion réduit.

Le liraglutide seul ou lévétiracétam + liraglutide en association ont augmenté les taux de facteurs neurotrophiques dérivés du cerveau (BDNF) de l'hippocampe (de Souza et al., 2019).

Dans une étude distincte testant les effets du liraglutide chez le modèle murin d'allumage au pentylènetétrazol, un prétraitement avec le liraglutide a empêché la gravité des crises, normalisé l'activité comportementale et la cognition, réduit le stress oxydatif et modifié les niveaux de neurotransmetteurs tels que le glutamate, la dopamine/noradrénaline et la sérotonine dans le cerveau de la souris.

L'expression du récepteur GLP-1 dans le cerveau était également régulée positivement (Koshal et Kumar, 2016b). Le même groupe a testé le liraglutide sur un modèle différent d'épilepsie, le modèle cornéen de la souris, où l'inflammation était induite par une stimulation électrique.

En mesurant les mêmes paramètres que lors de leur première étude, ils ont constaté le même profil d'améliorations et d'effets neuroprotecteurs dans le cerveau (Koshal & Kumar, 2016a).

Dans le modèle murin du syndrome de Dravet, qui est une forme réfractaire d'épilepsie typiquement causée par des mutations hétérozygotes du gène Scn1a du canal sodique voltage-dépendant Nav1.1, le liraglutide a considérablement atténué les crises enregistrées dans l'électroencéphalogramme (EEG). Les troubles cognitifs ont été améliorés et le nombre de neurones nécrotiques dans l'hippocampe a été réduit par le médicament.

L'apoptose kinasecaspase-3 a été régulée négativement et l'activité mTOR s'est améliorée. Cela démontre que l'apoptose a été réduite et que la signalisation des facteurs de croissance s'est améliorée. De plus, les mitochondries ont été protégées en abaissant les niveaux de BAX et en augmentant les niveaux de Bcl-2 (Liu et al., 2020). Voir Koshalet al. (2018) pour une revue sur ce sujet.

10|EFFETS BPL-1 SUR LES BLESSURES D'AVC ET DE RÉPERFUSION

Il existe de nombreuses preuves dans la littérature selon lesquelles les récepteurs du GLP-1 ont des effets protecteurs sur le système cardiovasculaire, ainsi que sur les accidents vasculaires cérébraux et l'ischémie.

Les propriétés anti-inflammatoires et les effets neuroprotecteurs de ces médicaments indiquent que ces médicaments pourraient être utiles dans le traitement des victimes d'accident vasculaire cérébral. Exendin-4 a montré une bonne neuroprotection dans un modèle d'accident vasculaire cérébral avec occlusion transitoire de l'artère cérébrale moyenne (MCAO) chez le rat.

Il a été constaté que l'exendine-4 réduisait la zone cérébrale qui avait dégénéré après l'accident vasculaire cérébral. En ce qui concerne le score fonctionnel de l'activité motrice, le groupe traité par le médicament a obtenu de meilleurs résultats (Li et al., 2009). Dans un modèle d'ischémie cérébrale transitoire chez les gerbilles, l'effet du traitement à l'exendine -4 a été mesuré dans la région CA1 de l'hippocampe.

Il a été constaté que l'expression du récepteur GLP-1 était augmentée après 1 jour et que l'immunoréactivité du récepteur GLP-1 était trouvée non seulement dans les neurones pyramidaux mais également dans les astrocytes et les interneurones GABA. Exendin-4 a inversé l'hyperactivité induite par l'ischémie, réduit la perte neuronale et a également réduit l'activation microglialeinflammatoire de manière dose-dépendante (Leeet al., 2011).

Dans une étude de reperfusion d'AVC chez le rat MCAO, le sémaglutide et le liraglutide ont été testés. Le liraglutide injecté sous forme de bolus a réduit la taille de l'infarctus cérébral jusqu'à 90 % et amélioré les scores neurologiques de manière dose-dépendante.

Le sémaglutide et le liraglutide, lorsqu'ils sont administrés par voie sous-cutanée, ont réduit la taille de l'infarctus cérébral de 63 % et 48 % respectivement, et ont amélioré les scores moteurs 72- h après l'opération (Basalayet al., 2019).

Chez les rats diabétique

Le lixisénatide a pu réduire la réponse inflammatoire et réguler positivement l’expression de l’eNOS. L'expression de l'iNOS et de la NADPHoxydase a été réduite et les tests neurologiques ont montré une amélioration de la motricité (Abdel-Latif et al., 2018).

Une autre étude a testé l'effet neuroprotecteur de l'exendine -4 après l'induction d'une ischémie cérébrale focale. Le médicament a réduit le volume de l'infarctus et amélioré la déficience motrice.

Il a également réduit le stress oxydatif, l'induction d'une réponse inflammatoire et la mort neuronale après reperfusion (Teramoto et al., 2011). Dans une étude sur les accidents vasculaires cérébraux MCAO testant les effets de l'exendine -4 chez des rats diabétiques, la mort neuronale dans le cortex a été considérablement réduite par le médicament. De plus, il y a eu une réduction de l'infiltration microgliale et une augmentation de la prolifération des cellules souches neurales et de la formation de neuroblastes induites par un accident vasculaire cérébral (Darsalia et al., 2012).

Une étude distincte a confirmé ces résultats (Li et al., 2009). Exendin-4 était en outre protecteur lorsqu'il était appliqué après un accident vasculaire cérébral MCAO, même chez des souris saines et diabétiques. La réponse inflammatoire dans le cerveau a également été réduite (Darsalia et al., 2014).

Le GLP recombinant humain -1 a été testé dans le même modèle et a montré des effets protecteurs similaires (Jianget al., 2016). Une étude testant l'exendine-4 et le liraglutide dans un modèle MCAOAVC chez des souris diabétiques db/db a également montré de bons effets neuroprotecteurs (Li, Liu, Jou et Wang, 2016). Dans une étude testant les effets de l'exendine -4 dans un modèle de souris victime d'un AVC MCAO, les animaux ont été traités en plus de la warfarine, un inhibiteur de la coagulation.

La neurodégénérescence provoquée par un accident vasculaire cérébral induit par la MCAO a été considérablement réduite et la transformation hémorragique associée à la warfarine a également été réduite chez les souris. L'activation des microglies et les niveaux de cytokines pro-inflammatoires dans le cerveau ont été considérablement réduits par le médicament.

De plus, la cascade de signalisation du deuxième messager PI3K/Akt/GSK-3 activée par l'insuline a été fonctionnellement améliorée (Chen et al., 2016). Le liraglutide avait des propriétés protectrices comparables dans un modèle de rat d'AVC MCAO.

L'apoptose et le stress oxydatif ont été réduits dans le cerveau, l'activité Akt normalisée par le liraglutide et les kinases extracellulaires régulées par le signal (ERK) et les kinases associées à l'inflammation c-junNH 2- kinase terminale (JNK) et p38 ont été réduites en activité (Zhuet al. ., 2016).

Nous avons testé le sémaglutide dans le modèle de rat MCAO. Les animaux traités au sémaglutide ont montré des scores réduits de déficiences neurologiques dans plusieurs tâches motrices et de force de préhension.

La taille de l'infarctus cérébral a été réduite et la perte de neurones dans les zones hippocampiques CA1 et CA3 et le gyrus denté a été considérablement réduite. Inflammation chronique observée dans les niveaux de microglies activées et l'activité du p38 MAPK/MKK/c-Jun/NF- La voie de signalisation de l’inflammation κB p65 a été réduite. De plus, une amélioration de la signalisation des facteurs de croissance, comme le montrent les niveaux d'ERK1 et d'IRS activés -1, et une réduction de la voie de signalisation de l'apoptose C-raf, ERK2, Bcl-2/BAX et caspase-3 a été observée.

La neurogenèse a également été normalisée dans le gyrus denté (Yang et al., 2019). Il est important de noter que les effets du BPL-1 sur les paramètres cardiovasculaires se sont révélés indépendants de la glycémie.

Dans une étude testant le liraglutide avec un groupe metformine chez des rats diabétiques, il a été constaté que la metformine ne présentait pas de propriétés neuroprotectrices comparables à celles du liraglutide, même si les deux médicaments contrôlaient efficacement la glycémie (Filchenko et al., 2018).

11|ESSAIS CLINIQUES TESTANT LES FACTEURS DE RISQUE CARDIOVASCULAIRE

Dans un essai clinique en double aveugle contrôlé par placebo testant le liraglutide chez des personnes atteintes de diabète sucré de type 2 et présentant un risque cardiovasculaire (essai LEADER), les effets sur les événements cardiovasculaires ont été testés. Au total, 9 340 patients ont été observés pendant 3,8 ans.

Moins de patients sont décédés de causes cardiovasculaires dans le groupe liraglutide (Marso et al., 2016). Dans un essai clinique distinct en double aveugle, contrôlé par placebo, testant l'agoniste des récepteurs GLP-1 dulaglutide (essai REWIND), 9 900 personnes atteintes de diabète sucré de type 2 et de facteurs de risque cardiovasculaire ont été surveillées pendant 2 ans et testées tous les 6 mois pour le composite. résultat principal d'un accident vasculaire cérébral, d'un infarctus du myocarde ou d'un décès dû à des causes cardiovasculaires ou inconnues.

L'essai a montré un risque réduit de développer des déficiences cardiovasculaires et, comme résultat secondaire, le risque de développer des déficiences cognitives a été réduit de 14 % par le dulaglutide (Cukierman-Yaffe et al., 2020).

Pour plus de détails sur ce sujet, veuillez consulter les revues (Darsalia et al., 2018 ; Erbilet al., 2019 ; Groeneveld et al., 2016 ; Maskery et al., 2021).

En conclusion, si l'on considère les informations détaillées sur les changements moléculaires induits par les agonistes des récepteurs du GLP-1 observés dans les études animales et la gamme de propriétés neuroprotectrices dans les accidents vasculaires cérébraux et l'ischémie trouvées dans les études cliniques, il est clairement prouvé que ces médicaments peuvent aider à réduire les effets cytotoxiques qui évoluer dans le cerveau après un accident vasculaire cérébral.

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