Stratégies basées sur les aptamères pour stimuler l'immunothérapie dans le TNBC Partie 2

De plus, les aptamères tolèrent plusieurs modifications chimiques qui améliorent l'efficacité du ciblage, le profil pharmacocinétique et la stabilité dans les environnements biologiques, qui sont nécessaires pour leurs applications in vivo [47]. Comme largement revu ailleurs [27,48], les modifications les plus utilisées appliquées aux aptamères, soit pendant SELEX ou post-SELEX, pour augmenter leur résistance contre les nucléases comprennent (Figure 3) : le remplacement des groupes 2 0 -OH de ribose avec des groupes fluoro, méthoxy, thiol ou amino; le coiffage ou la cyclisation des extrémités des oligonucléotides ; la substitution du squelette phosphodiester par un squelette phosphorothioate ; et l'introduction d'acides nucléiques verrouillés. De plus, des L-aptamères, appelés spiegelmers, peuvent être générés qui ne sont pas reconnus par les nucléases car ce sont des énantiomères d'acides nucléiques naturels. Des modifications chimiques sont également appliquées pour pallier la filtration rénale rapide des aptamères de petite taille en leur conjuguant des molécules trop volumineuses, comme le polyéthylène glycol (PEG) ou le cholestérol, augmentant ainsi leur temps de circulation sans affecter l'accessibilité à la cible. Des approches sophistiquées ont également été développées pour conjuguer chimiquement des aptamères avec des agents thérapeutiques secondaires en thérapie combinée, et de manière intéressante, des stratégies innovantes ont été explorées pour introduire des groupes chimiques exotiques dans la molécule d'aptamère afin d'étendre leur fonctionnalité et de surmonter le manque de diversité chimique dans les acides nucléiques [49 ].

Les nucléases désignent des enzymes qui peuvent accélérer la réaction d'hydrolyse de l'ARN ou de l'ADN et qui ont un large éventail de fonctions biologiques. Dans le système immunitaire, les nucléases sont des outils importants pour reconnaître et éliminer les infections virales. Une fois que le virus a infecté une cellule, il libère de l'ARN ou de l'ADN dans la cellule. Ces molécules d'acide nucléique seront reconnues et hydrolysées par la nucléase de la cellule infectée, empêchant ainsi la réplication du virus et la propagation de l'infection.

De plus, les nucléases sont également impliquées dans la régulation des réponses immunitaires innées et adaptatives. Les nucléases peuvent réguler les niveaux d'expression des gènes en régulant la dégradation et la stabilité de l'ARN ou de l'ADN. Dans les cellules immunitaires, les nucléases régulent les réponses immunitaires telles que l'apoptose, la présentation de l'antigène et la différenciation des lymphocytes T.

Dans l'ensemble, les nucléases jouent un rôle important dans la réponse immunitaire, reconnaissant l'infection virale, modulant l'expression des gènes et modulant la réponse immunitaire. Ainsi, plusieurs mécanismes existent pour l'impact sur l'immunité. De ce point de vue, il faut faire attention à l'amélioration de l'immunité. Cistanche renforce l'immunité. Cistanche est riche en diverses substances antioxydantes, telles que la vitamine C, la vitamine C, les caroténoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent éliminer les radicaux libres, réduire le stress oxydatif et améliorer l'immunité. résistance du système immunitaire.

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Une autre stratégie pour améliorer l'affinité de liaison, la sélectivité cible et la biodisponibilité in vivo des aptamères est représentée par la génération d'aptamères modifiés à vitesse lente (SOMAmers). Ce sont des aptamères d'ADN qui portent des nucléotides chimiquement modifiés fonctionnalisés à la position 5- de l'uridine avec des fragments qui peuvent non seulement participer aux interactions avec la protéine cible, mais aussi former de nouveaux motifs structurels secondaires et tertiaires qui augmentent considérablement le répertoire de cibles accessibles. aux aptamères [50].

À ce jour, un aptamère largement modifié chimiquement (nommé Macugen), ciblant l'isoforme 165 du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire, a été approuvé pour le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge, et onze aptamères sont en cours d'essais cliniques pour le traitement de différentes maladies humaines. [51,52]. Parmi eux, l'aptamère AS1411 anti-nucléoline et l'aptamère NOX-A12 du facteur 1 dérivé des cellules stromales ont déjà terminé des essais cliniques de phase II pour le traitement du cancer. Par ailleurs, l'aptamère ADN anti-protéine tyrosine kinase-7 Sgc8, marqué au 68 Ga, est en phase I précoce pour évaluer sa valeur diagnostique chez les patients colorectaux (ClinicalTrials.gov Identifier : NCT03385148).

3. Stratégies immunitaires à base d'aptamères pour le traitement TNBC

Les mutations génétiques et épigénétiques dans les cellules cancéreuses conduisent à la présence de nombreux antigènes associés aux tumeurs que le SI reconnaît comme non-soi et, par conséquent, détruit les cellules mutées. Cependant, il est bien connu que les cellules cancéreuses développent plusieurs mécanismes pour échapper à la destruction immunitaire et modifier le microenvironnement environnant en leur faveur, entraînant la croissance, l'invasion et la métastase de la tumeur (53 55].

Le but de l'immunothérapie anticancéreuse est d'améliorer ou de restaurer la capacité du SI à détecter et à détruire les cellules cancéreuses en surmontant les mécanismes par lesquels les tumeurs échappent et suppriment la réponse immunitaire. Des stratégies frappantes à base d'aptamères ont été développées au cours des dernières années pour restaurer l'Is vers une condition antitumorale dans le TNBC. Comme discuté ci-dessous, de plus en plus de preuves montrent la capacité de l'aptamère à potentialiser l'activité cytotoxique des cellules immunitaires, à bloquer les points de contrôle immunitaires ou à recruter des cellules immunitaires pour les cellules cancéreuses (Figure 4).

3.1. Lymphocytes infiltrant les tumeurs

Les principaux types de cellules immunitaires dans le microenvironnement TNBC sont les TIL, et leur présence est significativement associée à de meilleurs résultats de survie chez les patients atteints de tumeurs non traitées à un stade précoce [56]. Les TIL comprennent tous les lymphocytes T CD3 plus, qui peuvent favoriser la destruction tumorale (CD8 plus lymphocytes T cytotoxiques) et une réponse antitumorale (CD4 plus T-helper 1) ou limiter les réponses immunitaires antitumorales (CD4 plus T-helper 2, y compris Forkhead box P3 ( FOXP3), CD4 plus lymphocytes T régulateurs).

Récemment, Zhao et al. ont proposé une stratégie originale qui exploite la capacité de ciblage des aptamères pour construire un « lymphocyte T super-cytotoxique » pour une réponse antitumorale améliorée en immunothérapie du cancer [59]. Ils ont généré des nanoparticules métallo-organiques dégradables à l'acide et ciblant les lysosomes qui ont été chargées de perforine et de granzyme B, deux toxines antitumorales contenues dans les lysosomes des cellules CD8 plus T, et fonctionnalisées avec un aptamère ciblant le récepteur CD63 sur le lysosome. Ca2 plus a été déposé sur la plateforme nano pour améliorer sa biocompatibilité et sa stabilité et potentialiser l'activité de la toxine. Les auteurs ont réussi à utiliser une telle plate-forme guidée par aptamères (appelée LYS-NPs) pour enrichir le contenu cytotoxique des lysosomes en lymphocytes T CD8 plus.

Lorsqu'elles ont été testées dans le modèle de souris TNBC 4T1, les cellules T préactivées avec des antigènes spécifiques de 4T 1- traités et recombinées par LYS-NPs et ont libéré le contenu lysosomal dans les synapses immunologiques, déclenchant une forte réaction antitumorale (Figure 4). L'immunothérapie à base d'aptamères proposée a un grand potentiel pour surmonter les défis importants de l'immunothérapie des lymphocytes T pour les tumeurs solides principalement représentées par de forts signaux immunosuppresseurs, qui induisent une faible activation des lymphocytes T et une diminution de la synthèse et de la libération de protéines cytotoxiques [60].

3.2. Cellules exprimant un point de contrôle immunitaire

Le groupe d'Alatrash a rapporté que l'expression du gène PD-L1 chez les patients TNBC est significativement plus élevée que chez les non-TNBC (19). PD-L1, l'un des principaux points de contrôle immunitaires associés aux cellules tumorales, est exprimé dans une variété de cellules immunitaires , tels que les macrophages, certaines cellules T activées, les cellules B et dans de nombreuses cellules tumorales solides, y compris les cellules BC. Son récepteur, la protéine transmembranaire PD-1, est exprimé à la surface de la membrane des TIL, des cellules NK, des macrophages, les cellules dendritiques et les monocytes [61].La liaison entre PD-L1 et PD-1 provoque l'inhibition de CD8 plus TIL, les transformant en une forme anergique et, par conséquent, l'évasion immunitaire du cancer.

De plus, l'axe PD-1/PD-L1 module au sein des cellules tumorales diverses voies de signalisation prolifératives et de survie telles que PI3K/AKT, MAPK et JAK/STAT [62] et, très important, dans le TNBC, l'activation de cet axe favorise la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT), un phénotype associé aux tumeurs très agressives et métastatiques [63].

Différentes approches basées sur les aptamères dans le TNBC sont actuellement explorées pour inverser les effets PD-1/PD-L1 (Figure 5).

Figure 5. Représentation schématique des stratégies basées sur les aptamères pour bloquer l'axe PD-1/PD-L1 dans le TNBC. ( a ) nanoparticules décorées d'aptamère TNBC chargées d'ARNsi anti-PD-L1; (b) des liposomes décorés d'aptamères anti-CD44 et antiPD-L1 chargés à la fois de doxorubicine et d'ARNsi anti-IDO1 ; (c) aptamère antiPD-L1 conjugué au paclitaxel; (d) aptamère anti-EGFR lié de manière covalente à des mAb anti-PD-L1 ou anti-CTLA -4 (voir le texte pour plus de détails). Créé avec BioRender.com (consulté le 2 mars 2023).

Dans ce contexte, notre groupe a étudié, pour la première fois, une combinaison entre un mAb anti-PD-L1 et un aptamère anti-platelet-derived growth factor receptor (PDGFR), nommé Gint4.T, dans le TNBC [64]. Gint4.T est un aptamère d'ARN 20 -fluoropyrimidines (20F-Py) résistant aux nucléases qui se lie à et inhibe le PDGFR exprimé à la surface de différentes cellules cancéreuses humaines, y compris les cellules TNBC [65], et les composants TNBC TME, y compris les cellules souches mésenchymateuses [66] et les cellules T [64]. Fait intéressant, lorsqu'il est injecté par voie intraveineuse chez des souris syngéniques TNBC 4T1, l'aptamère potentialise fortement l'effet des mAb antiPD-L1 dans l'inhibition de la croissance tumorale et de la formation de métastases pulmonaires en agissant à la fois sur les cellules tumorales et les composants du TME [64].

De plus, le blocage combiné de PDGFR et de PD-L1 provoque l'épuisement des cellules FOXP3 plus Treg et une augmentation des cellules CD8 plus T et du granzyme B de manière plus cohérente que les monothérapies uniques. Ces résultats jettent les bases pour construire un immunoconjugué bispécifique constitué d'un anticorps anti-PD-L1 lié de manière covalente à l'aptamère Gint4.T, optimisant ainsi l'efficacité de la thérapie combinée. Constructions bispécifiques obtenues en liant de manière covalente un aptamère ARN 20F-Py anti-récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) à des immunomodulateurs anti-PD-L1 (10_12) [67] ou anti-CTLA-4 (ipilimumab) [68] Les mAb ont été générés par Passariello et al. et s'est avéré maintenir les fonctions biologiques des deux fractions parentales, exerçant ainsi une puissante activité cytotoxique contre les cellules BC.

Une stratégie alternative aux mAbs anti-PD-L1 pour le ciblage de PD-L1 est représentée par la suppression de PD-L1 par le silençage génique, qui a le potentiel de surmonter certains obstacles récurrents des traitements à base de mAbs, tels que leur temps et leur coût. -production consommatrice, le potentiel d'immunogénicité et une faible stabilité. De plus, cette stratégie permet de bloquer le rôle pro-tumorigène intrinsèque de PD-L1 cytoplasmique [69] qui, au contraire, n'est pas accessible par les anticorps. La possibilité de synthétiser des aptamères ciblant les cellules cancéreuses avec des groupements fonctionnels à leur extrémité, permettant la conjugaison à des nano vecteurs, est une approche saisissante pour délivrer, spécifiquement à la tumeur, des cargaisons de petits ARN interférents (siARN), chargées dans le nano vecteur , surmontant ainsi la vulnérabilité des siARN aux nucléases et leur incapacité à pénétrer dans les cellules cibles. Récemment, des nanoparticules à base de poly(lactic-co-glycolic)-block-PEG (PLGAb-PEG) ont été chargées avec des siARN anti-PD-L1 et décorées avec un aptamère ARN 20F-Py capable de se lier et de s'internaliser spécifiquement dans les cellules TNBC [70,71].

Les nano vecteurs conjugués à l'aptamère résultants, après une incubation de 90 minutes sur des cellules TNBC, ont efficacement délivré des siARN dans les cellules cibles, capables de provoquer une suppression presque complète de l'expression de PD-L1 [72]. Notamment, les nanoporteurs décorés d'aptamères offrent la possibilité de lier différents ligands à la surface des NP, augmentant ainsi la spécificité du ciblage, et d'encapsuler dans les NP de multiples thérapeutiques, permettant ainsi des thérapies combinées efficaces. Par exemple, l'administration concomitante de cisplatine [40] et de siPD-L1 [72] par les nanoparticules polymères PLGA, que nous avons équipées d'aptamères TNBC, peut non seulement favoriser une réduction des effets secondaires toxiques, mais également contrecarrer l'effet négatif rapporté du cisplatine. administration sur l'enrichissement de PD-L1 plus les cellules TNBC évasives immunitaires [73].

À cet égard, Kim et al. ont préparé un nanosystème multifonctionnel ayant deux aptamères d'ADN conjugués sur la surface externe des liposomes et deux agents thérapeutiques différents à l'intérieur de nano vecteurs pour la chimio-immunothérapie synergique dans le TNBC [74]. Plus précisément, ils ont utilisé, pour le ciblage des cellules TNBC, les aptamères d'ADN anti-CD44 [75] et anti-PD-L1 [76] précédemment sélectionnés, chacun modifié par un thiol et conjugué de manière covalente à des groupes maléimides de micelles PEGylées-DSPE par thiol-maléimide. chimie. Des liposomes nanométriques ont été chargés à la fois de doxorubicine et d'ARNsi interférant avec l'expression d'IDO1, une protéine qui favorise un TME immunosuppresseur et qui est régulée positivement par le traitement à la doxorubicine. Lorsqu'ils sont injectés par voie intraveineuse à des souris xénogreffes tumorales TNBC 4T1, les nano vecteurs réduisent fortement la croissance tumorale et inhibent la formation de métastases en combinant de manière synergique l'induction de la mort cellulaire immunogène ciblée sur les cellules cancéreuses et l'inversion de l'immunosuppression [74].

Récemment, différents aptamères PD-L1 ont été générés et testés en tant qu'antagonistes autonomes, conjugués bispécifiques et agents d'administration de produits thérapeutiques dans des modèles murins de tumeurs du poumon, du foie et du côlon, qui, comme les anticorps anti-PD-L1, interfèrent avec l'axe PD-1/PD-L1 en bloquant le PD-L1 (Tableau 2). Un aptamère, nommé XQ-P3, a été généré par sélection positive sur des cellules MDA-MB -231 surexprimant PD-L1 en utilisant des cellules knock-out PD-L1 pour la contre-sélection [77]. Même s'il n'a pas encore été testé in vivo, il semble très efficace dans les co-cultures de cellules TNBC MDA-MB-231 et de cellules Jurkat immunitaires en bloquant l'interaction avec PD-1 et en restaurant la fonction des lymphocytes T. De plus, un conjugué XP-Q3 aptamère-paclitaxel a montré une efficacité anti-prolifération dans les cellules TNBC surexprimées par PD-L1 [77].

3.3. Macrophages

Les macrophages associés aux tumeurs (TAM) sont parmi les cellules immunitaires les plus abondantes dans le TME d'un large éventail de cancers et peuvent agir pour promouvoir ou supprimer les réponses immunitaires antitumorales [86, 87]. En effet, en raison de leur haut degré de plasticité, ils se transforment en deux phénotypes différents en réponse à divers stimuli micro-environnementaux : M1 pro-inflammatoire activé classiquement et M2 anti-inflammatoire activé alternativement, qui présentent des profils d'expression différentiels aux marqueurs de surface cellulaire et production différente de cytokines et de chimiokines. Les macrophages M1 exercent généralement des fonctions antitumorales, tandis que les macrophages M2 favorisent la progression tumorale. Dans la plupart des tumeurs agressives, y compris le TNBC, les TAM ont tendance à ressembler à un phénotype de type M 2- qui explique en grande partie l'échec des thérapies conventionnelles et des thérapies d'inhibition des points de contrôle immunitaires. Pour cette raison, plusieurs approches immunothérapeutiques innovantes visent à cibler et épuiser les macrophages M2 ou à les reprogrammer au phénotype souhaité [88,89].

Pour sélectionner des aptamères ciblant les macrophages humains de type M2-, la première approche cellulaire-SELEX a été appliquée à des macrophages humains dérivés de monocytes de plusieurs donneurs et polarisés au phénotype de type M2- [90]. Bien que le meilleur aptamère d'ADN ciblant M2- issu de la sélection n'ait pas été en mesure de discriminer les cellules cibles des M0-like et des monocytes indifférenciés et également lié dans une moindre mesure à M1-like macrophages, il s'est rapidement internalisé dans les monocytes CD14 plus, offrant ainsi un potentiel pour les applications d'administration de médicaments ciblées sur les monocytes.

Une autre application frappante des aptamères pour l'immunothérapie des tumeurs solides consiste à potentialiser la spécificité des macrophages M1 pour les cellules tumorales en les concevant avec des aptamères ciblant les cellules cancéreuses. L'immunothérapie par les cellules CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T), qui perfuse aux patients des cellules CAR-T, a montré une grande efficacité dans le traitement de certaines leucémies et lymphomes, mais seulement des résultats modestes dans les tumeurs solides en raison de la difficulté à pénétrer les tumeurs [91] . En raison de la capacité intrinsèque des macrophages à pénétrer les tissus tumoraux, plusieurs approches ont été récemment proposées pour les modifier génétiquement afin qu'ils expriment des CAR chimériques (CAR-M) pour cibler les cellules tumorales et initier une réponse antitumorale ciblée [92]. Pour surmonter les principaux inconvénients associés aux thérapies CAR-M traditionnelles, telles que la faible reproductibilité des protéines modifiées et les problèmes de sécurité, Qian et al. ont proposé une nouvelle approche CAR-M basée sur l'utilisation d'aptamères [93].

La lignée cellulaire de macrophages stables murins, RAW 264.7, a d'abord été incubée avec un réactif de marquage de glycoprotéine métabolique contenant de l'azide et un lipopolysaccharide pour générer des sucres azido sur la surface cellulaire M1. Ensuite, les cellules M1 ont été conjuguées par réaction de chimie de clic à la fois à l'aptamère AS1411, qui se lie à la nucléoline exprimée sur plusieurs cellules cancéreuses, et à un aptamère PD-L1, pour le ciblage simultané de la tumeur et le blocage du point de contrôle immunitaire. Fait important, in vivo, l'imagerie de souris portant 4T1 TNBC et injectées par voie intraveineuse avec des cellules M1, fonctionnalisées avec des aptamères fluorescents, a montré une plus grande accumulation dans les tumeurs par rapport aux cellules M1 non modifiées. De plus, lorsqu'il a été testé pour son activité antitumorale, le M1 à double aptamère a provoqué une forte réduction de la croissance tumorale et de la formation de métastases, qui s'est accompagnée d'une reprogrammation immunitaire du TME avec une infiltration accrue des lymphocytes T dans la tumeur et une cytotoxicité accrue des lymphocytes T.

Alternativement, Chen et al. ont proposé des aptamères sphériques polyvalents (PSA) comme stratégie d'ingénierie des macrophages [94]. Les PSA ont été générés par la fonctionnalisation de nanoparticules d'or avec à la fois l'aptamère AS1411 modifié par un thiol et un lieur d'ADN qui porte, à l'extrémité libre, un groupe fonctionnel pour réagir avec les étiquettes azide créées sur les macrophages M 0 par le biais du processus métabolique mentionné ci-dessus. étiquetage et réactions de clic biorthogonal (Figure 6). La transformation phénotypique des macrophages non polarisés modifiés en sous-type M1 a été activée par rayons X in vitro et confirmée chez des souris portant des xénogreffes tumorales 4T1, provoquant une puissante destruction spécifique de la tumeur sans signes de toxicité systémique.

3.4. Cellules tueuses naturelles

Les cellules NK sont des lymphocytes cytotoxiques appartenant au SI inné, capables de produire des cytokines et des chimiokines inflammatoires. Ils sont appelés "première ligne de défense" car, à la différence des lymphocytes T, ils n'expriment pas de récepteurs T spécifiques de l'antigène mais agissent contre les cellules mutées sans sensibilisation préalable ni expansion clonale [95]. L'immunothérapie adoptive des cellules NK n'a pas montré d'efficacité dans le traitement des tumeurs solides, en partie à cause du TME immunosuppresseur et du manque de spécificité des cellules NK à la tumeur [96].

Par conséquent, parmi les approches visant à améliorer l'efficacité thérapeutique anticancéreuse des cellules NK, un grand effort est porté sur la spécificité du cancer par l'expression de CAR ou la conjugaison de ligands ciblant la tumeur [97]. Zu et ses collègues ont exploré les aptamères en tant qu'agents actifs ciblant le cancer en liant un aptamère, capable de reconnaître spécifiquement le récepteur CD30, sur les cellules de lymphome à la surface d'une lignée cellulaire commerciale NK ou de cellules NK obtenues à partir de trois donneurs sains [98]. Cet aptamère de type ADN a été précédemment sélectionné par le même groupe via une approche SELEX hybride, dans laquelle des étapes de sélection sur CD30 plus des cellules de lymphome ont été suivies d'étapes de sélection sur la protéine recombinante CD30 [99]. L'aptamère a été modifié aux 30 extrémités par des doubles chaînes hydrocarbonées lipophiles en C18 pour s'ancrer dans la membrane des cellules NK, qui sont ainsi guidées spécifiquement vers les cellules de lymphomes pour les tuer [98]. Plus récemment, les mêmes auteurs ont appliqué la même approche dans le TNBC en fixant un ADN aptamère capable de lier une protéine non encore connue exprimée sur les cellules TNBC à la surface des cellules NK. Les cellules NK modifiées par aptamère ont inhibé les métastases pulmonaires des cellules MDA-MB -231 injectées par voie intraveineuse chez la souris sans toxicité secondaire pour les tissus normaux [100].

Pour améliorer encore la spécificité tumorale des cellules NK dans les tumeurs solides, des cellules NK équipées d'un double aptamère ont été générées en utilisant à la fois un aptamère ciblant les cellules de carcinome hépatocellulaire et l'aptamère AptPD-L1 [81]. Les cellules NK modifiées résultantes étaient plus efficaces que les cellules non conjuguées ou conjuguées avec un seul des deux aptamères pour inhiber la croissance du carcinome hépatocellulaire chez les souris transférées de manière adoptive. Une autre limite à l'efficacité de l'immunothérapie par les cellules NK est leur infiltration insuffisante dans les tumeurs solides. Encore une fois, les aptamères se sont révélés être d'excellents outils pour pallier ce problème. Le groupe de Hock a généré un conjugué bispécifique à base d'aptamère capable de se lier simultanément à c-Met, un récepteur fortement exprimé sur plusieurs cellules tumorales, et au récepteur Fcg III (CD16a), une protéine exprimée sur les cellules NK [101]. Le conjugué est composé des deux aptamères d'ADN c-Met et CD16a hautement spécifiques qui ont été fusionnés par différents lieurs, préservant la distance idéale d'environ 65 Å pour se lier simultanément aux deux récepteurs. Le conjugué était capable d'imiter efficacement la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps en recrutant des cellules NK dans les cellules cancéreuses. Plus tard, le même aptamère CD16 a été fusionné à un aptamère d'ADN PD-L1 pour générer une construction capable à la fois de recruter des cellules NK pour PD-L1 plus des cellules tumorales et d'altérer l'axe immunosuppresseur PD-1/PD-L1 en réactivant les TIL contre les cellules tumorales chez les souris porteuses de tumeurs [82]. Cette approche est particulièrement indiquée pour les tumeurs solides avec des niveaux élevés de PD-L1, telles que TNBC.

4. Conclusions

Les études récentes discutées ici démontrent clairement le grand potentiel des aptamères oligonucléotidiques pour amplifier notre SI pour lutter contre les cancers. Les aptamères peuvent être utilisés comme agents anticancéreux de la même manière que les mAb mais sont moins chers, produits plus rapidement et avec une plus grande reproductibilité, et moins immunogènes que les anticorps. Cependant, force est de reconnaître que l'arrivée des aptamères en clinique s'avère plus lente que prévu ; en effet, bien que plus de 30 ans se soient écoulés depuis le premier SELEX [25,26], seuls trois aptamères sont actuellement en essai clinique pour le traitement du cancer [51].

Ce ralentissement est principalement dû à certains défis qui limitent l'efficacité des aptamères chez les patients, tels que leur stabilité et leur demi-vie incertaines, en particulier dans le microenvironnement complexe et en constante évolution qui entoure la tumeur. Néanmoins, les stratégies étonnantes qui ont été développées au cours des quelques dernières années pour surmonter les problèmes limitants mentionnés ci-dessus et les progrès récents dans la découverte et les modifications des aptamères pour les adapter à toutes les applications souhaitées permettent de penser que l'utilisation pratique des aptamères sera bientôt être réalisé pour des cancers tels que le TNBC, qui ont un besoin urgent de nouvelles options thérapeutiques.

Contributions d'auteur:

Conceptualisation, LC ; rédaction—préparation du projet original, LC ; rédaction— révision et édition LA, Ad, RN, MF, SC et LC Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement:

Cette recherche a été financée par la Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, IG 23052, à LCLA a été soutenue par une bourse AIRC pour l'Italie.

Déclaration du comité d'examen institutionnel :

N'est pas applicable.

Déclaration de disponibilité des données :

N'est pas applicable.

Remerciements :

Nous sommes reconnaissants à A. Caliendo pour ses discussions judicieuses.

Les conflits d'intérêts:

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.

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