Évaluation de la relation entre la protéine C-réactive à haute sensibilité et la fonction rénale à l'aide de la randomisation mendélienne dans l'étude J-MICC basée sur la communauté japonaise

Pour plus d'informations:emily.li@wecistanche.com

Ryosuke Fujii, Asahi Hishida, Takeshi Nishiyama, Masahiro Nakatochi, Keitaro Matsuo, Hidemi Ito, Yuichiro Nishida, Chisato Shimanoe, Yasuyuki Nakamura, Tanvir Chowdhury Turin, Sadao Suzuki4, Miki Watanabe4, Rie Ibusuki, Toshiro Takezaki, Haruo Mikami, Yohko Nakamura, Hiroaki Ikezaki, Masayuki Murata, Kiyonori Kuriki, Nagato Kuriyama, Daisuke Matsui, Kokichi Arisawa, Sakurako Katsuura-Kamano, Mineko Tsukamoto, Takashi Tamura, Yoko Kubo, Takaaki Kondo1, Yukihide Momozawa18, Michiaki Kubo18, Kenji Takeuchi3 et Kenji Wakai, pour le J -Groupe d'étude MICC plus

1 Départements des sciences de laboratoire physiopathologiques, École supérieure de médecine de l'Université de Nagoya, Nagoya, Japon

2 Département des sciences médicales préventives, École des sciences médicales de l'Université Fujita Health, Aichi, Japon

3 Département de médecine préventive, École supérieure de médecine de l'Université de Nagoya, Nagoya, Japon

4 Department of Public Health, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, Nagoya, Japon

5 Public Health Informatics Unit, Department of Integrated Health Sciences, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japon

6 Division d'épidémiologie et de prévention du cancer, Aichi Cancer Center, Nagoya, Japon

7 Département d'épidémiologie du cancer, École supérieure de médecine de l'Université de Nagoya, Nagoya, Japon

8 Division de l'information et de la lutte contre le cancer, Aichi Cancer Center, Nagoya, Japon

9 Département de médecine préventive, Faculté de médecine, Université de Saga, Saga, Japon

10Département des sciences de la santé, Université des sciences médicales de Shiga, Otsu, Japon

11Département de médecine familiale, École de médecine Cumming, Université de Calgary, AB, Canada

12Département de médecine insulaire internationale et communautaire, École supérieure des sciences médicales et dentaires de l'Université de Kagoshima, Kagoshima, Japon

13Cancer Prevention Center, Chiba Cancer Center Research Institute, Chiba, Japon

14Département de médecine gériatrique, École supérieure des sciences médicales, Université de Kyushu, Fukuoka, Japon

15Laboratoire de santé publique, École des sciences de l'alimentation et de la nutrition, Université de Shizuoka, Shizuoka, Japon

16Département d'épidémiologie pour la santé et la médecine communautaires, Université de médecine de la préfecture de Kyoto, Kyoto, Japon

17Département de médecine préventive, Institute of Health Biosciences, University of Tokushima Graduate School, Tokushima, Japon

18Centre RIKEN pour les sciences médicales intégratives, Yokohama, Japon

ABSTRAIT

Contexte : Inflammationest considérée comme un facteur de risque deun reinmaladie. Cependant, la question de savoir si l'état inflammatoire est une cause ou un résultat de l'insuffisance rénale chronique reste controversée. Notre objectif était d'étudier la relation causale entre la protéine C-réactive à haute sensibilité (hs-CRP) et le taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) à l'aide d'approches de randomisation mendélienne (MR).

Méthodes :Un total de 10 521 participants à l'étude de cohorte collaborative multi-institutionnelle au Japon a été analysé dans cette étude. Nous avons utilisé des approches MR à deux échantillons (l'inverse de la variance pondérée (IVW), la médiane pondérée (WM) et la méthode MR-Egger) pour estimer l'effet de la hs-CRP génétiquement déterminée sur la fonction rénale. Nous avons sélectionné quatre et trois polymorphismes mononucléotidiques (SNP) associés à la hs-CRP comme deux variables instrumentales (IV) : IVCRP et asiatique, sur la base de SNP précédemment identifiés dans les populations européennes et asiatiques. L'IVCRP et l'Asie ont expliqué respectivement 3,4 % et 3,9 % de la variation de la hs-CRP.

Résultats:En utilisant l'IVCRP, la hs-CRP génétiquement déterminée n'était pas significativement associée au DFGe dans les méthodes IVW et WM (estimation par augmentation d'une unité de ln(hs-CRP), 0.000 ; 95 % intervalle de confiance [IC], −0.019 à {{10}}.020 et −{{2{{22 }}}}.003 : IC à 95 %, −0.019 à 0.014, respectivement) . Pour les Asiatiques, nous avons trouvé des résultats similaires en utilisant les méthodes IVW et WM (estimation, {{40}}.005 ; IC à 95 %, -0,020 à 0,010 et -0,004 ; IC à 95 % , −0,020 à 0,012, respectivement). La méthode MR-Egger n'a également montré aucune relation causale entre la hs-CRP et le DFGe (IVCRP : -0,008 ; IC à 95 %, -0,058 à 0,042 ; Asiatique : 0,001 ; IC à 95 %, -0,036 à 0,036).

Conclusion :Nos analyses RM à deux échantillons avec différentes IV n'ont pas soutenu un effet causal de la hs-CRP sur l'eGFR.

Mots clés:hs-CRP; DFGe ; étude de randomisation mendélienne ; épidémiologie génétique;inflammation

Cistanche peut améliorer la fonction rénale

INTRODUCTION

L'inflammation systémique est considérée comme l'un des facteurs de risque des maladies chroniques courantes, notamment le diabète sucré1, l'hypertension2, les maladies cardiovasculaires3 et l'insuffisance rénale chronique (IRC).4 En général, la protéine C-réactive (CRP) a été utilisée comme biomarqueur de l'inflammation systémique dans la recherche clinique et fondamentale. Bien que les études longitudinales précédentes aient examiné l'association entre les niveaux de CRP et l'IRC dans différentes populations, les preuves de la causalité de cette association restent controversées.5-7 Cependant, certains chercheurs ont démontré l'effet des fonctions biologiques orientées vers la CRP surun reinfonction.8,9 Un chercheur a également publié une méta-analyse suggérant que les suppléments de vitamine D pourraient réduire les taux circulants de CRP.10 Prises ensemble, ces études suggèrent que les interventions sur la CRP peuvent aider à améliorerrénalfonction.

Au cours des dernières années, l'approche de randomisation mendélienne (RM) a attiré beaucoup d'attention en épidémiologie génétique. Le plus grand avantage de cette méthode est d'étudier une relation causale entre une exposition (X) et un résultat (Y) à partir d'un ensemble de données d'observation en utilisant des variantes génétiques comme variables instrumentales (G : IV).11 Le développement de l'analyse RM s'est produit consécutivement après l'identification polymorphismes mononucléotidiques (SNP) dans les études d'association à l'échelle du génome (GWAS). Comme pour d'autres problèmes de santé, les précédents GWAS ont identifié des SNP associés aux niveaux de CRP, y compris le gène CRP dans le chromosome 1.12,13 Fait intéressant, on sait que les niveaux de CRP sériques sont affectés par des polymorphismes génétiques,14 ce qui indique que les SNP associés aux niveaux de CRP peuvent refléter l'exposition à long terme à un niveau de CRP supérieur=inférieur. Par conséquent, les SNP associés aux taux sériques de CRP conviennent aux IV pour étudier les relations causales entre la CRP et plusieurs conditions physiopathologiques, et utilisés dans des études antérieures sur l'IRM chez des adultes dans des pays européens.15–17

Dans les pays asiatiques, des études de cohorte à grande échelle ont collecté des génomes humains et effectué des génotypages au cours des dernières décennies. Plusieurs chercheurs ont mené GWAS et ont trouvé de nouveaux loci associés aux niveaux de CRP dans les populations asiatiques.18–20 Ces études permettent aux chercheurs de mener des études RM en utilisant des SNP associés à la CRP dans les populations asiatiques, ce qui semble être important en termes de différences ethniques. Par conséquent, nous avons cherché à savoir si les niveaux de hs-CRP déterminés génétiquement à l'aide de deux IV différents, basés sur les SNP identifiés dans les populations européennes et asiatiques, étaient causalement liés àun reinfonctiondans une population japonaise utilisant des approches MR.

MÉTHODES

Mesure de la hs-CRP et de l'eGFR

Des échantillons de sérum ont été prélevés chez tous les participants. Nous avons mesuré la hs-CRP par néphélométrie au latex. La créatinine sérique a été essentiellement mesurée à l'aide d'une méthode enzymatique. Certains instituts ont mesuré la créatinine sérique en utilisant la méthode de Jaffffe, puis l'ont transformée en valeur équivalente de la méthode enzymatique. L'eGFR a été calculé à l'aide de l'équation japonaise proposée par la Société japonaise de néphrologie : eGFR (mL= min=1.73 m2 )=194 × créatinine sérique (mg=dL) −1.{{10}}94 × âge−0,287 (× 0,739 pour les femmes).24

Sélection des variables instrumentales

La liste des SNP candidats pour les IV est présentée dans le tableau 1. Tout d'abord, nous avons sélectionné quatre SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 et rs1800947) dans le gène CRP qui a été utilisé comme IV dans les études RM précédentes.15 Ces SNP ont été sélectionnés comme sous-ensemble minimum pour obtenir la diversité au niveau du gène CRP dans les populations européennes et appelé IVCRP dans cette étude. Ensuite, nous avons considéré qu'il était nécessaire de sélectionner des SNP et de développer des IV originaux dans une population asiatique car l'IVCRP a été développé à partir de SNP identifiés chez des personnes d'ascendance européenne. Par conséquent, nous avons recherché le mot « CRP » dans le catalogue GWAS et l'avons réduit aux études selon les critères suivants : 1) une étude menée dans une population asiatique, et 2) une étude avec à la fois la phase de découverte et la phase de réplication. Après la sélection basée sur le Web, nous avons finalement sélectionné 13 SNP. Pour 151233628, en raison de la faible qualité d'imputation (CRG<0.05 and="" r2="" <="" 0.3),="" this="" snp="" was="" not="" included="" in="" the="" original="" j-micc="" dataset.="" of="" remaining="" 12="" snps,="" 6="" snps="" (rs12133641,="" rs9375813,="" rs2097677,="" rs79802086,="" rs2393791,="" and="" rs1169284)="" were="" excluded="" because="" these="" snps="" were="" not="" signifificantly="" associated="" with="" hs-crp="" in="" our="" dataset="" (p="" >="" 0.0042="0.05=12)." next,="" rs814295="" (gckr)="" and="" rs429358="" (apoe)="" were="" likely="" to="" have="" pleiotropic="" effects="" on="">un reinfonction. rs3093059 a été exclu en raison du déséquilibre de liaison élevé (LD) avec rs3093068 dans l'ensemble de données CRP (r2 > 0,9). Enfin, trois SNP (rs30933068, rs7553007 et rs7310409) ont été inclus dans notre analyse et ont été appelés asiatiques (tableau 2)

RÉSULTATS

Le tableau 1 montre les caractéristiques de base des ensembles de données CRP et eGFR L'âge moyen des participants n'était pas significativement différent entre l'ensemble de données CRP (55,5 ; écart type [SD], 9,6) et l'ensemble de données eGFR (55,1 ; SD, 9,2), et près de la moitié des les sujets étaient des femmes dans les deux ensembles de données (CRP : 64,7 % et DFGe : 53,4 %). L'intervalle médian et interquartile [IQR] des niveaux de hs-CRP et du DFGe était de 0.04 mg=dL (IQR, 0.02–0.08) et 77,2 mL =min=1.73 m2 (IQR, 68.7–86.7).

Associations entre variables instrumentales et hs-CRP de base

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were signifificantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IV Asian had an F-statistic >10 (14,8 et 22,5, respectivement), qui indiquaient que deux IV remplissaient un critère d'hypothèse de pertinence. Quatre SNP dans l'IVCRP et trois SNP dans l'IVAsian expliquaient respectivement 3,4 % et 3,9 % de la variation de la hs-CRP.

Analyse conventionnelle de l'association entre hs-CRP et eGFR

Avant l'analyse MR, nous avons effectué l'analyse statistique conventionnelle pour l'association transversale entre hs-CRP et eGFR. Parmi 1 598 participants disponibles à la fois sur hs-CRP et eGFR, ln(hs-CRP) était fortement associé à ln(eGFR) (= −0.{{10 }}15 ; intervalle de confiance [IC] à 95 %, -0,024 à -0,007 ; P=3.26 × 10−4 ), après ajustement pour le sexe, l'âge et les sites d'étude. Le diagramme de dispersion de l'association entre ln(hs-CRP) et ln(eGFR) est illustré à la figure 2.

Analyse RM à deux échantillons

En utilisant l'IVCRP, la hs-CRP génétiquement déterminée n'était pas associée de manière significative au DFGe dans la méthode IVW (estimation par 1 unité d'augmentation de ln(hs-CRP)=0.000 ; IC à 95 %, −{ {6}}.019 à 0.020 ; P {{10}}.97) (Figure 1, blocs noirs ). Conformément au résultat de la méthode IVW, aucune relation causale n'a été trouvée dans la méthode WM (estimation pour 1 unité d'augmentation de ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3 ; IC à 95 %, −0.019 à 0,014, P=0.77) et la méthode MR-Egger (estimation par unité d'augmentation de ln(hs -CRP)=-0,008 ; IC à 95 %, -0,058 à 0,042 ; P=0.75). L'ordonnée à l'origine estimée dans la méthode MR-Egger était probablement nulle (estimation, 0,003 ; IC à 95 %, -0,011 à 0,016 ; P=0.71). Le nuage de points utilisant IVCRP est fourni à la figure 3A.

La relation causale estimée à l'aide des instruments génétiques signalés dans les populations asiatiques (IV asiatique) n'était pas significative, ce qui était cohérent avec le résultat à l'aide de l'IVCRP (figure 1, blocs rouges). Les estimations de ln(eGFR) par incrément d'une unité de ln(hs-CRP) déterminé génétiquement dans les méthodes IVW et WM étaient de −0.005 (IC à 95 %, −0.020 à 0.010 ; P {{10}}.54 ) et −0.004 (IC à 95 %, −0,020 à 0,012 ; P=0.61), respectivement. Le résultat dans le MR-Egger était directionnellement incohérent avec deux autres méthodes mais toujours insignifiant (estimation, 0,001 ; IC à 95 %, -0,036 à 0,036 ; P=0.99). L'ordonnée à l'origine dans la méthode MR-Egger était égale à zéro (estimation, -0,001 ; IC à 95 %, -0,010 à 0,008 ; P=0.77). Le nuage de points utilisant IVAsian est fourni à la figure 3B.

DISCUSSION

Nous avons évalué la causalité entre l'inflammation génétiquement déterminée et la fonction rénale en utilisant des approches MR dans une population japonaise. Dans cette étude, nous avons utilisé quatre et trois SNP comme instruments génétiques différents (IVCRP et IV asiatique). Aucune des deux variables instrumentales pour la hs-CRP n'était associée aux niveaux d'eGFR dans l'analyse MR à deux échantillons. Ces résultats ne suggèrent aucune relation causale significative entre la hsCRP et l'eGFR dans cette population.

Nous avons constaté que l'IVCRP n'était pas significativement associée à l'eGFR, ce qui n'indique aucune relation causale entreinflammationet la fonction rénale. Dans cette étude, nous avons utilisé quatre SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 et rs1800947) dans le gène CRP comme variables instrumentales. Une étude précédente a rapporté que ces quatre SNP ont été sélectionnés comme un ensemble de SNP de marquage dans le gène CRP.17 0,004 ; IC à 95 %, -0,01 à 0,02). Fait intéressant, cette étude précédente a utilisé le même ensemble de SNP (IVCRP) que dans cette étude, et la taille de l'effet de IV sur l'eGFR était similaire à celle observée dans la présente étude. Par conséquent, cette association insignifiante entre les niveaux de CRP génétiquement déterminés et l'eGFR est susceptible d'être cohérente entre les différents groupes ethniques.

Les SNP de l'IVCRP ont été sélectionnés à l'origine parmi les personnes d'origine européenne. De plus, il est bien connu que le niveau de CRP dans la population asiatique était inférieur à celui des Caucasiens.31 Par conséquent, nous avons essayé de développer le IV spécifique pour les Asiatiques et avons sélectionné trois SNP associés à la CRP (rs3093068, rs7553007 et rs7310409) trouvés dans les GWAS précédentes dans les populations asiatiques.18–20 Cependant, aucune preuve n'a été trouvée que l'Asie IV était associée à l'eGFR dans la population étudiée.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IV Asian was relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfies the assumption of IV (F-statistic >10), les résultats étaient susceptibles d'être empiriquement vérifiables pour l'hypothèse de pertinence. Considérant que nous avons adopté les principaux SNP significativement associés comme IV de la CRP, qui n'était pas associée aux fonctions rénales, les contributions de la CRP génétiquement déterminée sur le risque de maladie rénale peuvent être relativement limitées par rapport aux multiples facteurs de risque de cette maladie complexe.32 ,33

Une autre hypothèse clé pour l'analyse RM est l'hypothèse de restriction d'exclusion.34 Cette revue méthodologique a fourni plusieurs scénarios violant cette hypothèse (par exemple, une définition de phénotype inadéquate et une exposition variable dans le temps). Pour les scénarios de définition de phénotype inadéquate et d'erreur de mesure, nous avons utilisé les niveaux de hs-CRP comme variable d'exposition. Il s'agit d'une définition claire de l'exposition et peut entraîner moins d'erreurs de mesure par rapport au phénotypage basé sur un questionnaire. Pour un scénario de présence de LD, nous avons soigneusement exclu l'un ou l'autre des SNP de LD, ce qui semble avoir correctement résolu le problème. Les scénarios d'exposition variable dans le temps et de causalité inverse sont étroitement liés et sont généralement inquiétants pour une étude rétrospective cas-témoins, où les données sur l'exposition sont collectées après le diagnostic des résultats. Comme ci-dessus, nous avons correctement abordé ces problèmes, ou notre analyse n'a aucune possibilité substantielle de répondre à ces scénarios. En plus de ces scénarios, la pléiotropie horizontale peut violer l'hypothèse de restriction d'exclusion. IV Asian se composait de SNP non seulement dans le gène CRP mais dans HNF1A. Bien que des études antérieures aient suggéré que le SNP dans HNF1A puisse avoir d'autres pléiotropies,35–37 les analyses de sensibilité (méthodes MR-Egger et WM) dans cette étude indiquent que l'estimation IVW n'était pas biaisée par l'effet pléiotropique horizontal moyen (connu sous le nom de pléiotropie directionnelle).

La principale force de cette étude est que nous avons utilisé l'IV spécifiquement pour les populations asiatiques. Étant donné que le niveau de CRP est différent dans chaque population, la construction de l'IV asiatique pourrait fournir une approche significative de l'inférence causale dans la population asiatique. La présente étude présente également des limites à discuter. Tout d'abord, nous avons créé IVAsian dans cette étude mais n'avons étudié l'association que dans une population japonaise. Par conséquent, il n'est pas clair si ce résultat est cohérent dans tous les groupes asiatiques. D'autres études sont nécessaires pour examiner cette association dans d'autres populations asiatiques. Deuxièmement, le nombre de SNP utilisés dans les IV était faible. Les deux IV répondaient à l'hypothèse de pertinence de la IV dans la RM, mais étaient relativement faibles. Compte tenu de la variance relativement faible des niveaux de CRP dans le sang et de l'existence d'un certain nombre d'autres déterminants de la CRP dans les environnements humains, tels que les infections bactériennes ou d'autres maladies inflammatoires non dérivées des niveaux de CRP héréditaires, la contribution des niveaux de CRP dans le sang génétiquement déterminés peut être limitée dans le développement de la néphropathie humaine. Potentiellement, plus le nombre de SNP dans IV est grand, plus la variance expliquée de l'exposition est grande. Au contraire, avec une augmentation des SNP en IV, les effets pléiotropes augmenteront également. Dans un article récent, un chercheur a suggéré qu'il n'était pas nécessaire d'exclure les SNP ayant des effets pléiotropes.37,38 Dans cette étude, cependant, nous avons donné la priorité à la sélection des SNP dans le gène CRP plutôt qu'au taux explicatif (c'est-à-dire le nombre de SNP dans IV ). Dans les études futures, la sélection de IV sera plus importante. Troisièmement, la taille de l'échantillon de l'étude était relativement importante dans les populations asiatiques, mais cette taille d'échantillon peut conduire à une puissance limitée pour la RM à deux échantillons (eMaterials 1). Par conséquent, le résultat doit être validé dans un ensemble de données plus large. De plus, il est difficile de conclure à l'absence de causalité entre hs-CRP et eGFR car le coefficient estimé dans l'analyse conventionnelle a été inclus dans les intervalles de confiance des méthodes RM.

En conclusion, les présentes analyses MR ont étudié la relation causale entre la hs-CRP et la fonction rénale. Nos deux analyses IRM d'échantillons avec deux IV différentes n'ont pas soutenu un effet causal de la hs-CRP sur le DFGe dans cette population.

REMERCIEMENTS

Les auteurs tiennent à remercier Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi et les autres membres du Laboratoire de développement du génotypage, Centre de médecine génomique, RIKEN, pour leur aide dans le génotypage. Les auteurs remercient Yoko Mitsuda et Keiko Shibata du Département de médecine préventive de l'École supérieure de médecine de l'Université de Nagoya pour leur assistance technique, ainsi que le Dr Hideo Tanaka du Kishiwada City Public Health Center et le Dr Nobuyuki Hamajima du Département d'administration des soins de santé, École supérieure de médecine de l'Université de Nagoya pour avoir pris en charge l'étude J-MICC en tant qu'anciens chercheurs principaux.

Membres du comité de ce consortium (groupe d'étude J-MICC) : Kenji Wakai,3 Kenji Takeuchi,3 Asahi Hishida,3 Takashi Tamura,3 Keitaro Matsuo,6,7 Keitaro Tanaka,9 Katsuyuki Miura,10 Yoshikuni Kita,10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki, 12 Hiroki Nagase, 13 Haruo Mikami, 13 Hiroaki Ikezaki, 14 Kiyonori Kuriki, 15 Ritei Uehara, 16 Kokichi Arisawa, 17 et Hiroto Narimatsu 19 (affiliations dans la liste des auteurs, sauf 19 Cancer Prevention and Cancer Control Division, Kanagawa Cancer Center, Institut de recherche, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-Ku, Yokohama 241-0815 Japon)

Financement : Cette étude a été soutenue par des subventions pour la recherche scientifique dans les domaines prioritaires du cancer [numéro de subvention : 17015018] et les domaines innovants [numéro de subvention : 221S0001] et par les subventions JSPS KAKENHI [numéros de subvention : 16H06277, 15H02524, 19K21461, et 19K10659] du ministère japonais de l'éducation, de la culture, des sports, des sciences et de la technologie. Cette étude a été soutenue en partie par le financement du projet BioBank Japan de l'Agence japonaise pour la recherche et le développement médicaux d'avril 2015 et du ministère de l'Éducation, de la Culture, des Sports, des Sciences et de la Technologie d'avril 2003 à mars 2015.

Contributions des auteurs (les noms doivent être donnés sous forme d'initiales) : les responsabilités des auteurs étaient les suivantes : KW a supervisé cette étude de cohorte collaborative ; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW et le groupe d'étude J-MICC ont mené la recherche dans chaque site d'étude ; Données organisées par RF de chaque étude ; AH et MN ont organisé les données pour l'analyse génétique ; Données conceptualisées et analysées par RF ; RF a rédigé le brouillon original ; AH, TN, KM, TC et KW ont examiné le manuscrit de manière critique pour un contenu intellectuel important ; RF était principalement responsable du contenu final, et tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Les conflits d'intérêts:Le Dr Nakatochi rapporte des subventions de Boehringer Ingelheim en dehors du travail soumis.

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