Évaluation de la fonction rénale chez les survivants après la palliation Fontan

Contact : Audrey Hu Whatsapp/hp : 0086 13880143964 E-mail :audrey.hu@wecistanche.com

Sheena Sharma, MD,* Rebecca L Ruebner, MD,* Susan L Furth, MD,* Kathryn M Dodds, CRNP,† Jack Rychik, MD† et David J Goldberg, MD†

*Division de néphrologie et † Division de cardiologie, The Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphie, Pennsylvanie, États-Unis

Résumé

Objectif.L'opération de Fontan est une procédure palliative de la cardiopathie monoventriculaire congénitale. La fonction rénale à long terme dans cette cohorte n'est pas bien connue. Notre objectif était d'évaluer la fonction rénale chez les survivants à long terme après la palliation de Fontan, et nous émettons l'hypothèse que cette cohorte aura une prévalence plus élevée dechroniqueun rein maladie(CKD) par rapport aux témoins.Concevoir.Nous avons réalisé une étude de cohorte rétrospective de 68 sujets évalués dans le cadre du programme de survie du ventricule unique à l'hôpital pour enfants de Philadelphie entre juillet 2010 et décembre 2014, par rapport à 70 enfants en bonne santé d'âge et de sexe similaires. Le résultat principal était l'IRC, définie comme le taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe)<90 ml/min/1.73="" m2="" using="" creatinine="" and="" cystatin="" c–based="" estimating="" equations.="" secondary="" outcomes="" included="" proteinuria="" and="" elevated="" intact="" parathyroid="" hormone.="">Résultats.La cohorte Fontan comprenait 68 sujets avec un âge médian de 13 ans (IQR 9.0, 17,3) qui étaient en moyenne de 11,1 ans (IQR 6,5, 15,7) après la palliation Fontan. Cette cohorte a été comparée à 70 individus sains (âge médian 15,5 ans (IQR 12,5, 18,3). Bien que les DFGe médians aient été comparables : 102,6 vs 101,9 mL/min/1,73 m2 (P 5,89) chez Fontan vs sujets sains<18 years="" of="" age="" (full="" ckid="" equation),="" and="" 128.5="" vs.="" 129.7="" ml/min/1.73="" m2="" (p="" 5="" .56)="" in="" fontan="" vs.="" healthy="" subjects="" ="" 18="" years="" of="" age="" (ckd-epi="" creatinine="" and="" cystatin="" formula);="" 10%="" of="" fontan="" subjects="" had="" an=""><90 ml/min/1.73="" m2="" .="" median="" intact="" parathyroid="" hormone="" level="" was="" higher="" at="" 59.4="" pg/ml="" (iqr="" 43.0,="" 83.1)="" in="" the="" fontan="" group="" compared="" to="" 23.4="" pg/ml="" (iqr="" 16.7,="" 30.0)="" in="" controls="" (p="" ="" .001).="" proteinuria="" was="" present="" in="" 10%="" of="" the="" fontan="" group="" compared="" to="" 4.7%="" in="" controls="" (p="" 5="" .27).="">Conclusion.Dix pour cent des survivants à long terme après la palliation de Fontan avaient un DFGe<90 ml/min/1.73="" m2,="" and="" higher="" median="" parathyroid="" hormone="" levels="" compared="" to="" controls.="" taken="" together,="" these="" measures="" may="" indicate="" early="">un reinmaladie. Les études futures se concentreront sur l'évaluation longitudinale de la fonction rénale et l'évaluation des facteurs de risque d'IRC post-Fontan palliative.

Mots clés. ChroniqueUn reinMaladie; cardiopathie ventriculaire unique ; Fontan Palliation

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Introduction

Le type de cardiopathie congénitale à ventricule unique affecte environ 1 naissance vivante sur 2000.1 L'opération de Fontan est une procédure palliative pour les enfants nés avec des ventricules simples fonctionnels. Il s'agit de la troisième d'une série d'interventions chirurgicales par étapes dans lesquelles une connexion cavo-pulmonaire est créée permettant au sang de retourner passivement vers les poumons à partir des veines systémiques dans le but d'éliminer l'hypoxémie et la surcharge ventriculaire. Elle est couramment pratiquée après l'âge de 2 ans lorsque la résistance vasculaire pulmonaire est au plus bas, afin d'optimiser le potentiel de flux sanguin pulmonaire passif. Grâce à l'amélioration du diagnostic prénatal et aux progrès des techniques chirurgicales, un plus grand nombre d'enfants survivent jusqu'à l'âge adulte avec cette physiologie cardiovasculaire unique. La survie à long terme est d'environ 75 à 80 % dans les 20 ans suivant l'intervention.2,3

Des anomalies du système circulatoire se développent généralement au fil du temps chez les patients palliatifs post-Fontan en raison de l'absence d'un ventricule sous-pulmonaire. Étant donné l'absence d'une « pompe » et d'une poussée ventriculaire pour propulser le sang dans le système vasculaire pulmonaire, les patients présentant une physiologie de Fontan ont une élévation obligatoire de la pression veineuse centrale et un débit cardiaque réduit.4,5 Au fil du temps, ces caractéristiques fondamentales de la physiologie de Fontan peuvent entraîner à une multitude de conséquences secondaires, notamment la fibrose/cirrhose du foie, un développement anormal des os et des muscles, une croissance linéaire médiocre, une entéropathie exsudative et une bronchite plastique.6–8 Ces conséquences de la physiologie de Fontan peuvent avoir un impact considérable sur la qualité et la qualité à long terme durée de vie.

Les reins reçoivent environ 20 à 25 % du débit cardiaque total et, par conséquent, ces anomalies circulatoires ont finalement un impact sur le système rénal.9 La diminution du débit cardiaque entraînant une mauvaise perfusion rénale, l'utilisation de médicaments néphrotoxiques et la cyanose chronique entraînant une néphropathie cyanotique plusieurs facteurs qui peuvent contribuer aux lésions rénales.9–11 Cependant, les études portant sur la fonction rénale à long terme dans cette cohorte sont limitées.

Le Single Ventricle Survivorship Program (SVSP) de l'hôpital pour enfants de Philadelphie est un programme unique dans lequel les patients en palliation post-Fontan sont référés pour des soins multidisciplinaires.12 Le programme se concentre sur une évaluation complète des conséquences sur les organes cibles liées à la circulation carences manifestes après la palliation de Fontan. Nous avons réalisé une étude de cohorte rétrospective pour évaluer la prévalence et le degré d'IRC dans une cohorte de patients pédiatriques et jeunes adultes Fontan référés au SVSP par rapport à des témoins sains. Nous avons également évalué la protéinurie et l'hyperparathyroïdie qui peuvent être des signes supplémentaires de lésions rénales. Enfin, nous avons étudié la prévalence des facteurs pré-, péri- et postopératoires afin de déterminer les facteurs de risque potentiels pour le développement de l'IRC.

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Méthodes

Étudier le design

Nous avons réalisé une étude de cohorte rétrospective de tous les patients qui avaient subi des soins palliatifs Fontan et fréquenté le SVSP à l'hôpital pour enfants de Philadelphie entre le 1er juillet 2010 et le 5 décembre 2014. Il n'y avait aucun critère d'exclusion. Les sujets témoins ont été recrutés au sein des pratiques pédiatriques générales de l'hôpital pour enfants de Philadelphie et étaient du même âge et du même sexe. Cette étude a été approuvée par le comité d'examen institutionnel de l'hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP IRB 14-011593). Le critère d'évaluation principal était la prévalence de l'IRC, définie comme le taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe)<90 ml/min/1.73="" m2,="" using="" age-appropriate="" creatinine="" and="" cystatin="" c–based="" estimating="" equations.="" for="" subjects,="" less="" than="" 18="" years="" of="" age,="" the="" traditional="" schwartz,="" bedside="" ckid,="" ckid="" cystatin="" c,="" and="" full="" ckid="" formulas="" were="" used.13="" for="" patients="" greater="" than="" or="" equal="" to="" 18="" years="" of="" age,="" the="" ckd-epidemiology="" (epi)="" creatinine,="" ckd-epi="" cystatin,="" and="" ckd-epi="" creatinine="" and="" cystatin="" formulas="" were="" used.14="" creatinine="" was="" measured="" by="" enzymatic="" assay.="" cystatin="" c="" was="" measured="" by="" immunonephelometric="" assay="" (associated="" regional="" and="" university="" pathologists,="" salt="" lake="" city,="" ut,="" the="" usa="" for="" the="" fontan="" cohort,="" and="" university="" of="" pennsylvania="" translational="" core="" lab,="" philadelphia,="" pa,="" the="" usa="" for="" the="" control="" cohort).="" all="" other="" laboratory="" studies="" were="" performed="" in="" the="" clinical="" laboratories="" of="" the="" children's="" hospital="" of="" philadelphia.="" secondary="" outcomes="" included="" proteinuria="" and="" elevated="" parathyroid="" hormone="" levels.="" proteinuria="" was="" defined="" as="" urine="" protein="" to="" urine="" creatinine="" ratio="">=0.2 or >= 11 protéinuries sur bandelette urinaire.

Nous avons comparé la prévalence des facteurs de risque, notamment préopératoires (âge gestationnel au moment du diagnostic, âge à la palliation de Fontan, type de cardiopathie congénitale, conditions urologiques connues), périopératoires (besoin d'oxygénation par membrane extracorporelle et/ou d'hémodialyse) et postopératoires (utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine [inhibiteurs de l'ECA], des inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine [ARA], des diurétiques, de l'aspirine) chez les personnes atteintes d'eGFR<90 ml/min/="" 1.73="" m2="" to="" those="" with="" egfr="" ="" 90="" ml/min/1.73="" m2="" within="" the="" fontan="" cohort="" using="" the="" full="" ckid="" or="" ckd-epi="" creatinine="" and="" cystatin="">

Approche analytique

Les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide de STATA/IC 13.1 (Stata Corporation, College Station, TX, États-Unis). Les variables continues ont été rapportées en tant que médiane avec intervalle interquartile (IQR, 25e-75e centile) et comparées à l'aide du test de somme des rangs de Wilcoxon. Les variables catégorielles ont été rapportées sous forme de pourcentages et comparées à l'aide du test du chi carré. Valeur PA<.05 was="" the="" threshold="" for="" statistical="">

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Résultats

Au total, 68 patients Fontan et 70 patients témoins ont été inclus dans cette étude. Les caractéristiques démographiques de base de la population étudiée et de la cohorte témoin sont présentées dans le tableau 1. L'âge médian des sujets Fontan était de 13 ans (IQR 9,0, 17,3). L'âge médian des sujets témoins était similaire à celui du groupe Fontan à 15,5 ans (IQR 12,5, 18,3). Dans la cohorte Fontan, 42 (61%) étaient des hommes et 58 (85%) étaient blancs par rapport au groupe témoin où 39 (56%) étaient des hommes et 42 (60%) étaient blancs. Dix-sept (32 %) sujets Fontan, comparés à aucun sujet témoin, avaient des tailles inférieures au 3e centile pour le sexe et l'âge. Quatre (6 %) sujets Fontan présentaient une insuffisance pondérale (indice de masse corporelle<5th percentile="" for="" subjects="" less="" than="" 19="" years="" of="" age="" or=""><18.5 kg/m2="" in="" those="" greater="" than="" or="" equal="" to="" 20="" years="" of="" age)="" compared="" to="" 1="" subject="" (1%)="" within="" the="" control="" group.="" the="" median="" age="" at="" the="" time="" of="" fontan="" surgery="" was="" 25="" months="" (iqr="" 20.8,="" 38.8),="" and="" the="" most="" common="" congenital="" heart="" anomaly="" was="" hypoplastic="" left="" heart="" syndrome="" in="" 38="" subjects="" (56%).="" within="" the="" fontan="" cohort,="" 63="" (93%)="" were="" on="" aspirin,="" 42="" (61%)="" were="" on="" one="" or="" more="" ace="" inhibitors="" and/or="" arbs,="" and="" 22="" (32%)="" were="" on="" one="" or="" more="" diuretic(s)="" at="" the="" time="" of="" study="" visit.="" patients="" were="" on="" aspirin="" for="" surgical="" indications="" and="" not="" for="" any="" other="">

Les résultats des valeurs de laboratoire pour les participants Fontan et témoins en bonne santé sont présentés dans le tableau 2. Le groupe Fontan avait des taux d'hémoglobine sérique légèrement plus élevés avec une médiane de 14,8 g/dL (IQR 14.0, 15,5) par rapport au groupe témoin de 14.0 g/dL (IQR 13.2, 15.1). Le groupe Fontan avait des taux de phosphore sérique légèrement plus élevés avec une médiane de 4,7 mg/dL (IQR 4.0, 5.0) par rapport à 4,3 mg/dL (IQR 4.0 , 4.8) au sein du groupe témoin. Le taux médian d'hormone parathyroïdienne intacte dans le sérum était plus de deux fois plus élevé dans la cohorte Fontan à 59,4 pg/mL (IQR 43.0, 83,1), par rapport aux témoins sains à 23,4 pg/mL (IQR 16,7, 3{ {36}}.0) (P.001). Deux participants atteints d'IRC de stade 2 avaient une hormone parathyroïdienne intacte élevée telle que définie par la National Kidney FoundationUn reinMaladieOutcomes Quality Initiative guidelines with normal serum 25-OH vitamin D levels. Within the Fontan group, 10.2% (5/50 participants) had proteinuria compared to 4.6% (3/64 participants) within the control group (P5 .27). Of the five participants within the Fontan cohort with proteinuria, three were on one or more ACE inhibitors and/or ARBs. All five subjects had eGFR >= 90 mL/min/1,73 m2.

Chez les sujets Fontan, la concentration médiane de créatinine sérique était de {{0}},6 mg/dL (IQR 0.5, 0.7) et la concentration médiane de cystatine C sérique était plus élevée à 0.7 mg/L (IQR {{10}}.6, 0.8). Chez les témoins, la concentration médiane de créatinine sérique était de 0,7 mg/dL (IQR 0.6, {{20}}.8) et la concentration médiane de cystatine C sérique était également de 0,7 mg/L (IQR 0,6, 0,7). Les résultats du DFGe calculé avec plusieurs équations d'estimation basées sur la créatinine et la cystatine C pour les cohortes Fontan et de contrôle sont résumés dans le tableau 3. équations, avec un eGFR médian statistiquement significativement plus élevé en utilisant la formule CKiD au chevet du patient. Le DFG estimé était similaire lors de l'utilisation de l'équation CKiD cystatine seule. Parmi les sujets adultes, l'eGFR était similaire pour les sujets Fon tan et les témoins utilisant des équations basées sur la créatinine. Il y avait une tendance à la baisse du DFGe en utilisant l'équation CKD-EPI cystatine seule, bien que cela n'ait pas atteint une signification statistique.

Le tableau 4 montre les sept sujets Fontan avec DFGe<90 ml/min/1.73="" m2="" compared="" to="" those="" with="" egfr="" ="" 90="" ml/min/1.73="" m2="" .="" these="" seven="" subjects="" were="" slightly="" older="" at="" the="" time="" of="" fontan="" surgery="" with="" a="" median="" age="" of="" 38="" months="" compared="" to="" 25="" months="" in="" those="" with="" egfr="" ="" 90="" ml/min/="" 1.73="" m2="" (p="" 5="" .59).="" the="" seven="" participants="" had="" a="" median="" time="" from="" surgery="" to="" follow-up="" of="" 10.8="" years="" which="" was="" slightly="" earlier="" compared="" to="" a="" median="" of="" 13="" years="" in="" those="" with="" egfr="">= 90 mL/min/1,73 m2. Aucun sujet de la cohorte Fontan n'avait de problèmes urologiques préexistants ou n'avait besoin d'hémodialyse ou d'oxygénation par membrane extracorporelle pendant la période postopératoire. Chez ceux avec eGFR<90 ml/min/1.73="" m2="" ,="" 100%="" were="" on="" aspirin="" compared="" to="" 92%="" on="" aspirin="" within="" the="" group="" whose="" egfr="" was="" ="" 90="" ml/min/1.73="" m2="" (p="" 5="" .43),="" 100%="" were="" on="" an="" ace="" inhibitor(s)="" or="" arb(s)="" compared="" to="" 57%="" on="" an="" ace="" inhibitor(s)="" or="" arb(s)="" (p="" 5="" .03),="" and="" 57%="" were="" on="" diuretic(s)="" compared="" to="" 30%="" on="" diuretic(s)="" (p="" 5="">

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Discussion

In this retrospective cohort study of pediatric and young adult Fontan recipients, we found that approximately 90% had an eGFR >90 mL/min/ 1,73 m2 en utilisant des équations d'estimation basées sur la créatinine et la cystatine C adaptées à l'âge. Bien que cette étude ait démontré que la fonction rénale était similaire à celle des témoins d'âge similaire dans l'ensemble de la cohorte, il y avait encore un nombre important de patients dans la cohorte Fontan avec une fonction rénale altérée. Nous avons également constaté que les sujets du groupe Fontan avaient un taux médian d'hormone parathyroïdienne intacte supérieur à deux fois celui des témoins, et 10 % des sujets Fontan avaient une protéinurie. Ce sont d'autres marqueurs qui peuvent indiquer un risque accru d'IRC dans cette population. À notre connaissance, il s'agit de la plus grande étude monocentrique de la fonction rénale chez les survivants à long terme après palliation Fontan par rapport à un groupe témoin.

Des études antérieures ont évalué la fonction rénale après Fontan. Anne et al. ont décrit 21 sujets qui avaient subi des soins palliatifs Fontan.15 Ces participants étaient similaires à notre cohorte en âge et en durée depuis les soins palliatifs Fontan. En utilisant la formule de Schwartz, ils ont découvert que tous les patients avaient un eGFR normal et que 43 % des sujets Fontan avaient une microalbuminurie. Seules les résistances vasculaires pulmonaires pré- et post-Fontan se sont révélées positivement associées au développement de la microalbuminurie. L'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA était protectrice et les participants ayant reçu une dose équivalente de lisinopril supérieure à 0,4 mg/kg/jour n'avaient pas de protéinurie. Esch et al ont examiné 211 sujets pour le développement d'une lésion rénale aiguë dans les trois premiers jours après la chirurgie de Fontan.11 Au moins une créatinine a été obtenue à une médiane de 373 jours (IQR 9 jours à 3,8 ans) pour 94 % de ces patients. La clairance médiane de la créatinine lors du suivi était de 111 mL/min/1,73 m2, mais 8 % (16 patients) avaient un DFGe de<80 ml/min/1.73="" m2="" .="" of="" these="" 16="" patients,="" 25%="" had="" pre-fontan="" renal="" dysfunction.="" acute="" kidney="" injury="" was="" not="" associated="" with="" the="" development="" of="" long-term="" kidney="">

Dans cette étude, nous avons constaté que bien que la concentration médiane de créatinine sérique soit légèrement inférieure chez les sujets Fontan par rapport aux témoins, ils avaient un taux médian de cystatine C plus élevé. Il y avait également une plus grande proportion de sujets Fontan avec une taille et un IMC inférieurs. Cela peut indiquer que les sujets Fon tan ont une masse musculaire ou un état nutritionnel médiocre, et la créatinine peut ne pas être un indicateur fiable de la fonction rénale dans cette population. Cela a été mis en évidence dans plusieurs études.16–18 Dans l'étude de Ylinen et al, le DFGe de 52 patients pédiatriques atteints de diverses affections rénales a été déterminé via la clairance du 51Cr-EDTA et comparé à la cystatine C et à la créatinine.19 Une forte corrélation a été trouvée entre l'inverse de la cystatine C et de l'eGFR mesuré à l'aide de la clairance 51Cr-EDTA. De plus, chez les patients ayant une fonction rénale réduite, la corrélation entre le DFGe et la cystatine C réciproque (r 5 0.90) était plus forte (P 5 .08) que celle entre le DFG et la créatinine réciproque (r {{12 }}.75). Par conséquent, le calcul du DFG en utilisant la créatinine uniquement sur la base d'équations d'estimation peut donner une estimation faussement élevée de la fonction rénale dans ce groupe. La cystatine C est indépendante de la masse musculaire et peut donc fournir une estimation plus précise de la fonction rénale au sein de cette population, en particulier chez les patients pédiatriques et ceux présentant une fonte musculaire importante. La stadification de Tanner a été réalisée chez environ la moitié de la cohorte Fontan et était globalement cohérente avec le développement pubertaire attendu. Par conséquent, le retard pubertaire est moins susceptible d'être un facteur contribuant à la réduction de la masse musculaire.

Cette étude a plusieurs limites. Premièrement, les valeurs de créatinine et de cystatine C ont été obtenues à un moment donné. Nous n'avons donc pas été en mesure de commenter le risque d'IRC au fil du temps dans cette cohorte. Une évaluation longitudinale du DFG sur de nombreuses années serait utile pour évaluer les modifications de la fonction rénale à mesure que la durée de la physiologie de Fontan augmente. De plus, les sujets Fontan inclus dans cette étude étaient inscrits au SVSP du Children's Hospital de Philadelphie. Ces patients sont référés à l'échelle nationale à la discrétion de leur cardiologue principal pour des soins supplémentaires dans une clinique multidisciplinaire. Par conséquent, il existe un biais de sélection potentiel car ces patients peuvent être intrinsèquement plus complexes ou malades, bien qu'ils aient tous été vus dans une clinique externe au moment de l'évaluation. En conséquence, nos résultats ne sont peut-être pas généralisables à tous les patients ayant bénéficié d'une palliation Fontan. De plus, ces patients étant majoritairement référés au CHOP, il y a un manque d'information dans leur déroulement opératoire qu'il est important de noter. Dans cette étude, les échantillons d'urine obtenus n'étaient pas tous des échantillons du premier matin et, par conséquent, il est possible que la protéinurie orthostatique chez les participants plus âgés soit un facteur contributif. Bien que la protéinurie ait été évaluée différemment au sein des cohortes Fontan et témoin, de nombreuses études ont démontré une bonne corrélation entre les bandelettes urinaires et les rapports protéines urinaires/créatinine urinaire.20,21 Enfin, nous avons évalué les facteurs de risque potentiels pour le développement de l'IRC après Fontan, mais la taille relativement petite de l'échantillon de sujets Fontan avec un faible eGFR, nous n'avons pas été en mesure de tirer des conclusions statistiquement significatives. Les facteurs de risque pour le développement de l'IRC devraient être étudiés plus avant dans des études plus larges sur des sujets Fontan.

En résumé, nous avons constaté qu'environ 90 % des survivants à long terme des soins palliatifs de Fontan avaient une fonction rénale normale. Comme la survie à long terme après Fontan continue de s'améliorer, l'IRC peut être une autre comorbidité importante qui affecte cette population. Bien que nous n'ayons pas trouvé de différence significative dans le DFGe en utilisant les équations basées sur la créatinine et la cystatine C chez les sujets Fontan par rapport à un groupe de témoins sains, la prévalence accrue de protéinurie et d'hyperparathyroïdie peut être d'autres indicateurs d'une fonction rénale anormale dans la population Fontan. La cystatine C peut fournir une estimation plus précise du DFG que la créatinine sérique dans cette population compte tenu du risque de diminution de la masse musculaire. Les études futures se concentreront sur l'évaluation longitudinale du DFG au fil du temps et l'évaluation des facteurs de risque d'IRC chez les patients après Fontan.

Les contributions de l'auteur

SS était responsable de l'analyse des données, de la rédaction de l'article et des statistiques. RLR était responsable de l'analyse statistique, de l'interprétation des données, de la révision critique de l'article et de l'approbation de l'article. Le SLF était responsable de la révision critique de l'article et de l'approbation de l'article. KMD était responsable de la collecte des données, de la révision critique et de l'approbation de l'article. JR était responsable de la conception de l'étude, de l'analyse des données, de la révision critique et de l'approbation de l'article. DJG était responsable de la conception de l'étude, de l'analyse des données, de la révision critique et de l'approbation de l'article.

Remerciements

Le Dr Rychik et la recherche expérimentale liée au projet du programme de survie du ventricule unique sont soutenus par la chaire dotée Robert et Dolores Harrington en cardiologie pédiatrique.

Auteur correspondant:

Sheena Sharma, MD, Division de néphrologie, Hôpital pour enfants de Philadelphie, 34th Street and Civic Center Boulevard, Philadelphie, PA 19104, États-Unis.

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