Abstrait: L'ostéoprotégérine circulante (OPG) est un biomarqueur des complications cardiovasculaires étroitement liées à l'insuffisance rénale chronique (IRC). Pour étudier l'association entre le niveau d'OPG circulant et la variabilité de la pression artérielle (BPV) à long terme chez les patients atteints d'IRC pré-dialyse, un total de 1855 sujets atteints d'IRC du stade 1 au stade 5 de pré-dialyse à partir d'une étude prospective cohorte ont été analysés. La BPV visite à visite à long terme a été déterminée par la variabilité réelle moyenne (ARV), l'écart type (SD) et le coefficient de variation (CoV) de la pression artérielle systolique et diastolique (SBP et DBP). L'ARV de la PAS (coefficient ajusté 0.143, intervalle de confiance à 95 % 0.021 à 0,264) était significativement associé au taux sérique d'OPG. Bien que SD et CoV de SBP n'étaient pas significativement associés au taux sérique d'OPG dans les analyses de régression linéaire multivariée, la spline cubique restreinte visualisait la corrélation linéaire du taux sérique d'OPG avec tous les ARV, SD et CoV. L'association entre le taux sérique d'OPG et la variabilité de la DBP n'était pas significative. Les analyses de sous-groupes ont révélé que l'association de l'OPG sérique avec le BPV est plus importante chez les sujets avec un indice de comorbidité de Charlson inférieur ou égal à 3 et chez les sujets sans antécédent de diabète sucré. En conclusion, le niveau d'OPG circulant est potentiellement associé à une BPV visite à visite à long terme chez les patients atteints d'IRC pré-dialyse.

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1. Introduction

La variabilité de la pression artérielle (BPV) est un substitut émergent des résultats cardiovasculaires (CV), car elle prédit le risque d'événements CV et de mortalité toutes causes confondues dans la population générale [1–3], indépendamment de la pression artérielle moyenne (TA). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC), la VBP inter-visite à long terme est également associée à des résultats CV indésirables [4]. De plus, le BPV de visite en visite augmente le risque d'IRC incidente chez les personnes hypertendues [5] et accélère le déclin de la fonction rénale chez les patients atteints d'IRC [6–8]. Étant donné que les événements CV sont la principale cause de décès chez les patients dont la fonction rénale est réduite [9], la prédiction du BPV à long terme devient de plus en plus importante dans la prise en charge des patients atteints d'IRC.

L'ostéoprotégérine (OPG) est un récepteur leurre du récepteur activateur du ligand du facteur nucléaire kappa-B (RANKL) [10], qui appartient à la superfamille des récepteurs solubles du facteur de nécrose tumorale [11]. L'OPG inhibe la différenciation médiée par RANKL des ostéoclastes ainsi que l'activation et la survie des ostéoclastes matures [11], jouant un rôle central dans la régulation du renouvellement osseux. Les niveaux d'OPG circulants augmentent avec l'initiation d'un régime athérogène, tandis que l'injection d'OPG exogène inhibe la calcification vasculaire [12-14], indiquant que l'OPG circulant est un biomarqueur, mais pas un médiateur, de l'athérosclérose qui est également étroitement liée à l'IRC. Des études antérieures ont démontré qu'un taux sérique élevé d'OPG est associé à la présence [15] et à la sévérité [16] de la calcification de l'artère coronaire chez les patients atteints d'IRC. À cet égard, un taux élevé d'OPG circulant a été proposé comme prédicteur de la mortalité cardiovasculaire [17, 18] et toutes causes confondues [19, 20] chez les patients atteints d'IRC. Le taux sérique d'OPG est positivement associé à la maladie artérielle périphérique, à la raideur artérielle et à la calcification artérielle chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale [21–24]. De plus, la transplantation rénale diminue le taux circulant d'OPG [25], et le taux sérique d'OPG circulant post-transplantation précoce prédit la survie à long terme du patient jusqu'à 8 ans [26], suggérant collectivement un impact pronostique du taux circulant d'OPG chez les patients atteints. insuffisance rénale. Néanmoins, l'association entre les taux circulants d'OPG et le BPV n'a pas encore été validée, en particulier chez les patients atteints d'IRC.

Nous avons étudié ici l'association entre les taux d'OPG circulants et le BPV inter-visites à long terme chez les patients atteints d'IRC pré-dialyse. Profitant de divers indices BPV, nous avons examiné de manière intensive la corrélation linéaire entre le taux sérique d'OPG et le BPV. Nous avons également effectué des analyses de sous-groupes pour déterminer si l'association du taux sérique d'OPG avec le BPV était modifiée par les contextes cliniques.

2. Matériels et méthodes

2.1. Étudier le design

La Korean Cohort Study for Outcomes in Patients with Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD) est une étude de cohorte prospective nationale impliquant 9 hôpitaux généraux de soins tertiaires en Corée [27]. Des patients coréens atteints d'IRC du stade 1 au stade 5 de pré-dialyse, qui ont volontairement fourni un consentement éclairé, ont été recrutés. L'étude a été menée selon les principes de la Déclaration d'Helsinki et le protocole d'étude a été approuvé par les comités d'examen institutionnels des centres participants. Au total, 2238 sujets ont été suivis longitudinalement. (Figure 1). Après avoir exclu ceux qui n'avaient pas la mesure de base de la PA, ceux qui avaient plusieurs mesures de la PA pendant les périodes de suivi moins de trois fois et ceux qui n'avaient pas la mesure de base du taux sérique d'OPG, un total de 1855 sujets ont finalement été inclus dans les analyses. La durée médiane de suivi était de 6,124 ans.

2.2. Collecte de données auprès des participants

Des informations démographiques ont été recueillies auprès de tous les participants éligibles, y compris l'âge, le sexe, les comorbidités et les antécédents médicamenteux (inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine/bloquants des récepteurs de l'angiotensine II (ACEi/ARA), diurétiques, nombre total de médicaments antihypertenseurs, statines). Des membres du personnel formés ont mesuré la taille et le poids des participants à l'étude. L'indice de masse corporelle (IMC) a été calculé en divisant le poids par la taille au carré. Des échantillons veineux ont été prélevés après une nuit de jeûne, pour déterminer l'hémoglobine, l'albumine, le cholestérol total, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C), le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C), les triglycérides (TG), la glycémie à jeun, le C à haute sensibilité -protéine réactive (hs-CRP), 25-hydroxyvitamine D (25(OH) vitamine D) et taux de créatinine au départ. Le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) a été calculé par l'équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) [28]. Le rapport albumine/créatinine dans l'urine a été mesuré dans des échantillons d'urine ponctuels aléatoires, de préférence de seconde miction. L'excrétion de protéines urinaires sur vingt-quatre heures a également été déterminée.

2.3. Mesure de la concentration sérique d'OPG

Le taux sérique d'OPG a été mesuré à l'aide d'un kit de dosage immuno-enzymatique (BioVendor R&D, Brno, République tchèque) dans le laboratoire central (Lab Genomics, Seongnam, Corée) [29]. Les coefficients de variations intra-essai ont été<4.9% and inter-assay coefficients of variations were <9.0%. Mean values of the duplicated assay were used for reporting results.

2.4. Détermination de la BPV visite à visite à long terme

La pression artérielle a été mesurée par un sphygmomanomètre électronique après un repos assis pendant 5 min, à 0, 6 et 12 mois, puis chaque année par la suite pendant 8 ans maximum. La BPV visite à visite à long terme a été déterminée par la variabilité réelle moyenne (ARV), l'écart type (SD) et le coefficient de variation (CoV) de la PA systolique et diastolique (SBP et DBP) d'une visite à l'autre. Le nombre médian de mesures de PA chez les participants à l'étude était de 7 fois.

2.5. Résultats de l'étude

Les changements d'ARV (en mmHg), de SD (en mmHg) et de CoV de SBP et DBP par taux sérique d'OPG (en pmol/L) ont été analysés. L'ARV de SBP a été utilisé dans l'analyse primaire, car sa corrélation avec le taux sérique d'OPG était la plus forte (Pearson r {{0}}.195, p <0,001), tandis que les autres ont été utilisés dans les analyses secondaires.

2.6. Analyses statistiques

Les variables continues ont été exprimées en moyenne ± écart type ou médiane [intervalle interquartile]. Les variables catégorielles ont été exprimées en nombre de participants et en pourcentage. Pour les analyses descriptives, le test t de Student ou l'analyse unidirectionnelle de la variance et le test χ2 ont été utilisés pour les variables continues et catégorielles, respectivement. Les sujets avec des données manquantes ont été exclus des analyses ultérieures. Des analyses de régression linéaire multivariée ont été utilisées pour définir l'association entre le taux sérique d'OPG et le BPV. Les modèles ont été ajustés en fonction de l'âge, du sexe, de l'indice de comorbidité de Charlson, des antécédents de tabagisme, de l'IMC, de la PAS, de la PAD, des médicaments (ACEi/ARA, utilisation de diurétiques, nombre d'antihypertenseurs, statines), de l'hémoglobine, de l'albumine, du HDL-C, de la glycémie à jeun, 25(OH) vitamine D, niveaux de hs-CRP, eGFR et protéines urinaires de 24 h. Les résultats des modèles de régression linéaire multivariée ont été présentés sous forme de coefficient bêta et d'IC ​​à 95 %. Des splines cubiques restreintes ont été utilisées pour visualiser l'association entre le taux sérique d'OPG en tant que variable continue et les coefficients bêta ajustés pour les indices BPV. Valeurs p bilatérales<0.05 were considered statistically significant. Statistical analysis was performed using SPSS for Windows version 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) and R (version 4.1.1; R Project for Statistical Computing, Vienna, Austria).

3. Résultats

3.1. Les caractéristiques de base

Pour répondre aux caractéristiques de base, les participants à l'étude ont été divisés en quartile par taux sérique d'OPG (tableau 1). L'âge moyen était le plus bas et le plus élevé dans les 1er (Q1) et 4e (Q4) quartiles, respectivement. À l'inverse, la fréquence des rapports sexuels masculins est la plus élevée au Q1. La plupart des sujets au premier trimestre (94,8 %) appartenaient à l'indice des matières premières de Charlson inférieur ou égal à 3, tandis que la fréquence des sujets avec l'indice des matières premières de Charlson supérieur ou égal à 4 était relativement plus élevée au quatrième trimestre. La fréquence des sujets ayant des antécédents de diabète sucré et de maladie coronarienne était significativement plus élevée au quatrième trimestre, alors qu'il n'y avait pas de différence significative dans la fréquence des antécédents d'arythmie et de tabagisme constant parmi les groupes quartiles. La proportion de sujets atteints de DM augmentait à mesure que le taux sérique d'OPG augmentait, tandis que la proportion de sujets atteints de glomérulonéphrite ou de polykystose rénale diminuait à mesure que l'OPG sérique augmentait. Bien que la fréquence d'utilisation des IECA/ARA ne soit pas significativement différente entre les groupes, l'utilisation de diurétiques, l'utilisation d'au moins trois antihypertenseurs et les statines ont été plus fréquemment observées au quatrième trimestre. L'IMC ne différait pas significativement entre les groupes non plus. La PAS augmente progressivement du Q1 au Q4, tandis que la DBP, malgré la différence significative entre les groupes, n'a montré aucune corrélation claire avec le taux sérique d'OPG. Les niveaux d'hémoglobine et d'albumine étaient respectivement les plus élevés et les plus bas au T1 et au T4. Les taux de cholestérol total, de LDL-C et de TG étaient les plus élevés au quatrième trimestre, tandis que le taux de HDL-C était le plus bas au quatrième trimestre. Les taux de glycémie à jeun et de hs-CRP étaient les plus élevés au quatrième trimestre, tandis que le taux de 25(OH) vitamine D était le plus bas au quatrième trimestre. La protéinurie dans les urines de 24 h et le rapport albumine/créatinine dans les urines ponctuelles étaient les plus élevés au quatrième trimestre. L'eGFR était également significativement plus faible au quatrième trimestre. En conséquence, les sujets avec des stades plus avancés de CKD ont été plus fréquemment observés au Q4. Dans l'ensemble, un taux sérique élevé d'OPG était associé à des caractéristiques cliniques délétères chez les patients atteints d'IRC.

3.2. Association du taux sérique d'OPG avec le BPV chez les patients atteints d'IRC

Pour comparer la variabilité de la PAS parmi le groupe quartile par les taux sériques d'OPG, une analyse de variance unidirectionnelle a été réalisée (Figure 2). Tous les ARV, SD et CoV de SBP ont augmenté de manière significative à mesure que l'OPG sérique augmentait. L'ARV et le CoV du DBP étaient également les plus élevés au quatrième trimestre (Figure S1). Pour déterminer l'association indépendante entre le taux sérique d'OPG et le BPV systolique, des modèles de régression linéaire multivariée ont été analysés (tableau 2). Dans les analyses de tous les sujets, ARV de la PAS (coefficient ajusté 0.143, intervalle de confiance (IC) à 95 % 0.{{10}}21 à {{21} }.264, p=0.021) était significativement associée au taux sérique d'OPG. L'association entre le taux sérique d'OPG et la variabilité de la DBP n'était pas significative (Tableau S1), quels que soient les indices BPV. Pour visualiser l'association entre le niveau d'OPG sérique et la variabilité de la SBP, des splines cubiques restreintes ont été construites, ce qui a révélé une corrélation linéaire stricte entre le niveau d'OPG sérique et l'ARV de la SBP (Figure 3). Bien que SD (coefficient ajusté 0.074, IC à 95 % -0.018 à 0,165, p=0.113) ou CoV de SBP (coefficient ajusté 0.{ {26}}, IC à 95 % de 0,000 à 0,000, p=0,203) n'était pas significativement associé au taux sérique d'OPG dans le modèle de régression linéaire multivariée (tableau 2 ), les splines cubiques restreintes ont démontré des corrélations linéaires (Figure S2).

3.3. Analyse de sensibilité

Pour étayer nos résultats, nous avons effectué des analyses de sensibilité en excluant les sujets atteints d'IRC de stade 1 (n=312), qui sont considérés comme proches d'une fonction rénale normale (Tableau 3). Des analyses de régression linéaire multivariée ont révélé que le taux sérique d'OPG était associé de manière robuste et significative à l'ARV de la PAS (coefficient ajusté 0.143, IC à 95 % 0.008 à 0.277, p {{10}}.038). De plus, pour exclure les personnes présentant un risque possible de BPV exagéré en raison d'une mesure moins fréquente de la TA, nous n'avons inclus que les sujets avec des mesures de la TA pas moins de 5 fois (n=1502) et avons analysé l'association du taux sérique d'OPG et BPV. Malgré la diminution du nombre de sujets analysés, le taux sérique d'OPG était fortement et significativement associé à la SD (coefficient ajusté 0.149, IC à 95 % 0.034 à {{37} }.264, p=0.011) et CoV (coefficient ajusté 0.001, IC à 95 % 0 .000 à 0.002, p=0.025), mais pas avec ARV (coefficient ajusté 0,096, IC à 95 % -0.022 à 0,264, p=0.096), de PAS (tableau S2). Parmi les sujets ayant mesuré la PA pas moins de 5 fois, le taux sérique d'OPG n'était significativement associé à aucun des ARV (coefficient ajusté 0,071, IC à 95 % -0.036 à 0,178, p=0.196) , SD (coefficient ajusté 0,072, IC à 95 % -0 0,010 à 0,155, p=0 0,086) et CoV (coefficient ajusté 0,001, IC à 95 % 0,000 à 0,002, p=0.055) de DBP (tableau S3). Dans l'ensemble, les analyses de sensibilité ont confirmé que le taux sérique d'OPG est significativement associé au BPV chez les patients atteints d'IRC pré-dialyse.

3.4. Analyse de sous-groupe

Pour déterminer si l'association du taux sérique d'OPG avec le BPV est modifiée par les contextes cliniques, nous avons effectué des analyses de sous-groupes. Les sous-groupes ont été stratifiés par âge (<60 or ≥60 years), gender (male or female), Charlson comorbidity index (≤3 or ≥4), BMI (<23 or ≥23 kg/m2 ), history of DM (without or with), eGFR (≥45 or <45 mL/min/1.73m2 ), 24 h  urine protein (<200 or ≥200 mg/g). Although the association between serum OPG level and ARV of SBP was not significantly modified in any subgroups (Table 4), the association of serum OPG level with SD (Table 5) and CoV of SBP (Table S4) was significantly modified by Charlson comorbidity index and history of DM, suggesting that the association of serum OPG with BPV is more prominent in the subjects with Charlson comorbidity index ≤3 and in the subjects without a history of DM. The association between serum OPG level and ARV, SD, or CoV of DBP was not significantly modified in any subgroups (Tables S5–S7).

4. Discussion

Dans la présente étude, nous avons trouvé une association significative entre les taux d'OPG circulants et le BPV visite à visite à long terme chez les patients atteints d'IRC pré-dialyse. L'association entre le taux d'OPG circulant et le BPV était particulièrement importante chez les sujets avec un indice de comorbidité de Charlson inférieur ou égal à 3 et chez les sujets sans antécédent de DM.

Une élévation des taux sériques d'OPG chez les sujets présentant un eGFR réduit a déjà été rapportée [30]. Malgré le débat sur le rôle de l'OPG circulant dans la maladie athéroscléreuse [31], une étude expérimentale a rapporté que le traitement par OPG exogène conduit à un dysfonctionnement des cellules lisses endothéliales et vasculaires en favorisant la production d'espèces réactives de l'oxygène, qui peuvent sous-tendre les effets nocifs vasculaires dans des conditions telles que comme l'hypertension [32], le phénotype des souris knock-out pour l'OPG indique finalement que l'OPG circulant est un biomarqueur, plutôt qu'un médiateur, de l'athérosclérose, car les souris déficientes en OPG développent une calcification artérielle précoce [33]. Dans ce contexte, l'association de taux sériques élevés d'OPG avec la calcification des artères coronaires [15,16] et la mortalité cardiovasculaire [17,18] et toutes causes confondues [19,20] chez les patients atteints d'IRC a été suggérée. L'association entre le taux sérique d'OPG et le BPV à long terme d'une visite à l'autre présentée dans cette étude met en évidence un nouveau rôle de l'OPG circulant en tant que biomarqueur qui prédit un substitut des événements CV. Il convient de déterminer plus avant si l'association est également valable dans la population générale ou chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale.

Nous n'avons pas pu présenter un mécanisme précis de l'association entre les taux d'OPG circulants et le BPV, bien qu'une explication possible soit un effet médié par la rigidité artérielle. De plus en plus de preuves suggèrent que le taux sérique d'OPG est associé à la calcification vasculaire et à la raideur artérielle ainsi qu'à la calcification des artères coronaires [10, 34, 35]. Comme la rigidité artérielle est significativement corrélée à l'augmentation de la BPV [36], il est supposé que la rigidité artérielle peut médier l'association entre les taux d'OPG circulants et la BPV.

Les méthodes d'évaluation de la visite à visite BPV sont variables. Le SD est relativement plus facile et probablement plus pratique, mais tend à être corrélé avec la moyenne des mesures de pression artérielle. Par conséquent, le CoV, qui est calculé en divisant la valeur moyenne par l'écart-type, a également été utilisé pour déterminer la BPV de visite à visite [37]. ARV, qui est défini comme la moyenne des différences absolues de mesures consécutives, est une représentation plus fiable et sensible de la variabilité des séries temporelles malgré une fréquence d'échantillonnage relativement faible que SD [38], raison pour laquelle ARV a été utilisé comme critère principal. analyse dans la présente étude. L'autre indice de BPV est la variation indépendante de la moyenne (VIM), qui est calculée sur la base d'une régression non linéaire [39]. Bien que le VIM soit considéré comme un meilleur indice de variabilité de la TA que les autres indices, car le VIM n'est pas associé à la pression artérielle moyenne. Cependant, le VIM n'a pas été évalué dans cette étude, car il existe une différence significative entre le VIM et les autres indices de BPV (SD, CoV et ARV) et comme il est moins pratique dans les perspectives cliniques [37].

Il y a plusieurs limites à cette étude. Tout d'abord, nous n'avons pas analysé si la relation de cause à effet entre l'OPG circulant élevé et les résultats CV indésirables connus antérieurement était médiée par un BPV élevé. Deuxièmement, malgré l'association claire de l'OPG à haute circulation avec le BPV, le mécanisme précis doit être étudié plus en détail. Troisièmement, bien que les résultats indiquent une association indépendante entre le taux sérique d'OPG et le BPV, on ne peut pas encore exclure la possibilité que des facteurs autres que le BPV puissent avoir des effets sur les taux sériques d'OPG, car les caractéristiques de base différaient de manière frappante par les taux sériques d'OPG. Quatrièmement, comme cette étude de cohorte n'a recruté que des Coréens de souche, une précaution est nécessaire pour extrapoler les données de la présente étude à d'autres populations.

5. Conclusions

En conclusion, nous rapportons une association potentielle entre les niveaux d'OPG circulants et le BPV de visite à visite à long terme chez les patients atteints d'IRC pré-dialyse. L'association entre le taux d'OPG circulant et le BPV est particulièrement importante chez les sujets avec un indice de comorbidité de Charlson inférieur ou égal à 3 et chez les sujets sans antécédent de DM.

Matériel supplémentaire :Les éléments suivants sont disponibles en ligne sur https://www.mdpi.com/article/10.3390/jcm11010178/s1, Figure S1 : Spline cubique restreinte de l'OPG sérique sur SD et CoV de SBP, Tableau S1 : Analyses de régression linéaire multivariée de l'OPG sérique (par pmol/L) pour le DBPV, Tableau S2 : Analyses de régression linéaire multivariée du taux sérique d'OPG (par pmol/L) pour le SBPV chez les sujets avec des mesures de la PA pas moins de 5 fois pendant les périodes de suivi, Tableau S3 : Analyse linéaire multivariée analyses de régression du taux sérique d'OPG (par pmol/L) pour le DBPV chez les sujets avec des mesures de PA pas moins de 5 fois au cours des périodes de suivi, Tableau S4 : Analyses de régression linéaire multivariée du taux sérique d'OPG (par pmol/L) pour l'ARV de PAS dans divers sous-groupes, Tableau S5 : Analyses de régression linéaire multivariée du taux sérique d'OPG (par pmol/L) pour le CoV de PAS dans différents sous-groupes, Tableau S6 : Analyses de régression linéaire multivariée du taux sérique d'OPG (par pmol/L) pour l'ARV de DBP dans divers sous-groupes.

Contributions d'auteur:Conceptualisation, SHS ; méthodologie, SHS, TRO et HSC ; validation, CSK ; analyse formelle, SHS ; ressources, K.-HO, JL, YKO, JYJ et KHC ; rédaction—préparation du brouillon original, SHS ; rédaction—révision et édition, SHS ; visualisation, SHS ; supervision, EHB et SWK ; administration de projet, SKM et SWK ; acquisition de financement, K.-HO, HSC et SWK Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement:Ce travail a été soutenu par le programme de recherche financé par les Centres coréens pour le contrôle et la prévention des maladies (numéros de subvention 2011E3300300, 2012E3301100, 2013E3301600, 2013E3301601, 2013E3301602, 2016E3300200, 2016E3300201, 2016E3300202 et 2019E320100), et par la National Research Foundation of Korea ( NRF) financé par le gouvernement coréen (MSIT) (NRF-2019R1A2C2086276).

Déclaration du comité d'examen institutionnel :Le protocole d'étude a été approuvé par le comité d'examen institutionnel de chaque centre clinique participant (hôpital universitaire national de Séoul (1104-089-359), hôpital universitaire national de Séoul Bundang (B-1106/129–008), hôpital universitaire Yonsei Severance (4-2011-0163), Kangbuk Sam-sung Medical Center (2011-01-076), Seoul St. Mary's Hospital (KC11OIMI0441), Gil Hospital (GIRBA2553), Eulji General Hospital (201105-01), Chonnam National Hôpital universitaire (CNUH-2011-092) et Hôpital Busan Paik (11-091)).

Déclaration de consentement éclairé :Le consentement éclairé a été obtenu de tous les sujets impliqués dans l'étude.

Déclaration de disponibilité des données :Les données brutes soutenant les conclusions de cet article seront mises à disposition par les auteurs, sans réserve indue.

Remerciements :KNOW-CKD : Centres cliniques du groupe d'étude. Université nationale de Séoul, Curie Ahn, Kook-Hwan Oh, Dong Wan Chae, Ho Jun Chin, Hayne Cho Park, Seungmi Lee, Hyun Hwa Jang et Hyun Jin Cho. Université Yonsei, hôpital Severance, Kyu Hun Choi, Seung Hyeok Han, Tae Hyun Yoo et Mi Hyun Yu. Kangbuk Samsung Medical Center, Kyubeck Lee et Sooyeon Jin. L'Université catholique de Corée, l'hôpital St. Mary de Séoul, Yong-Soo Kim et Sol Ji Kim. Université Gachon, hôpital Gil, Wookyung Chung, Youkyoung Jang et Ji Hye Park. Université Eulji, Hôpital général Eulji. Young-Hwan Hwang, Su-Ah Sung et Jeong Ok So. Université de Chonnam, Soo Wan Kim et Ji Seon Lee. Université Inje, hôpital Pusan ​​Paik, Yeong Hoon Kim, Sun Woo Kang et Yun Jin Kim. Épidémiologie et biostatistique. Département de médecine préventive, Collège de médecine de l'Université nationale de Séoul, Byung-Joo Park, Sue Kyung Park et Juyeon Lee. Centre de coordination. Medical Research Collaborating Center, Seoul National University Hospital et Seoul National University College of Medicine, Joongyub Lee, Dayeon Nam, Soohee Kang et Heejung Ahn. Laboratoire central, Donghee Seo, Lab Genomics, Corée, et Dae Yeon Cho, Lab Genomics, Corée. Biobanque. Korea Biobank, Centres coréens de contrôle et de prévention des maladies, Osong, Corée. Centre coréen de contrôle et de prévention des maladies, Dukhyoung Lee, Hyekyung Park (responsable de projet), Eunkyeong Jung (responsable de projet), Suyeon Jeong, Eunmi Ahn et Sil-Hea Sung.

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