Partie 1 : Glycogène et lactate d'astrocytes : nouvelles perspectives sur les mécanismes d'apprentissage et de mémoire

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Cristina M. Alberini, Emmanuel Cruz, Giannina Descalzi, Benjamin Bessières et Virginia Gao

Centre des sciences neurales, Université de New York, New York, NY, 10003

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Résumé

Mémoire, la capacité de retenir les informations apprises, est nécessaire à la survie. Jusqu'à présent, les études moléculaires et cellulaires deMémoirela formation et le stockage se sont principalement concentrés sur les mécanismes neuronaux. En plus des neurones, cependant, le cerveau comprend d'autres types de cellules et de systèmes, y compris la glie et le système vasculaire. En conséquence, des travaux expérimentaux récents ont commencé à poser des questions sur les rôles des cellules non neuronales dansMémoireformation. Ces études fournissent la preuve que tous les types de cellules gliales (astrocytes, oligodendrocytes et microglie) apportent des contributions importantes au traitement des informations codées et au stockage des souvenirs. Dans cette revue, nous résumons et discutons des découvertes récentes sur le rôle critique des astrocytes en tant que fournisseurs d'énergie pour les changements neuronaux durables qui sont nécessaires à long terme.Mémoireformation. Nous nous concentrons sur trois découvertes principales : premièrement, le rôle du métabolisme du glucose et le couplage métabolique dépendant de l'apprentissage et de l'activité entre les astrocytes et les neurones au service du long terme.Mémoireformation; deuxièmement, le rôle du métabolisme astrocytaire du glucose dans l'éveil, un état qui contribue à la formation de souvenirs très durables et détaillés ; et enfin, à la lumière des fortes demandes énergétiques du cerveau au cours du développement précoce, nous discuterons du rôle possible des métabolismes astrocytaires et neuronaux du glucose dans la formation des souvenirs de la petite enfance. Nous concluons en proposant des orientations futures et en discutant des implications de ces découvertes pour la santé et les maladies du cerveau.

Mots clés

glucose; métabolisme; glie ; glycolyse; glycogénolyse; excitation émotionnelle; développement

Long termeMémoireet ses mécanismes biologiques sous-jacents centrés sur les neurones de leurs mécanismes et circuits biologiques sous-jacents. Bien que les mémoires à long terme nécessitent généralement une expression dénovogène, les mémoires à court terme reposent sur des modifications protéiques post-traductionnelles (Alberini 2009 ; Alberini et Kandel 2014 ; Squire et Dede 2015).

Les mémoires peuvent également être divisées en différentes catégories en fonction du type d'informations encodées et stockées. Par exemple, une distinction majeure classe les souvenirs comme explicites (également appelés déclaratifs chez l'homme) ou implicites (non déclaratifs) (Squire 2004). Les mémoires explicites conservent des informations sur des faits, des personnes, des lieux et des choses (également appelées mémoires de quoi, où, qui et quand, ou mémoires www), et comprennent des mémoires épisodiques et sémantiques. Les souvenirs implicites, qui sont rappelés de manière inconsciente/automatique, conservent des informations sur les réponses automatiques apprises et comprennent l'amorçage, les souvenirs procéduraux (souvenirs de la façon de faire les choses) et les réflexes simples (Tulving 1972 ; Squire et Wixted 2011). Les mémoires explicites et implicites recrutent des systèmes distincts (réseau de régions) pour leur encodage, leur consolidation et leur stockage. Des études cliniques et animales ont révélé que les souvenirs explicites sont traités par le lobe temporal médian, dans lequel une région critique est l'hippocampe, alors que les souvenirs implicites sont traités ailleurs et peuvent fonctionner en l'absence d'un système explicite intact (Eichenbaum 2006 ; Kim et Fanselow 1992 ; Scoville et Milner 1957 ; Squire et Wixted 2011). Ainsi, les souvenirs explicites sont également appelés souvenirs dépendants de l'hippocampe. Bien qu'implicite et expliciteMémoireLes systèmes peuvent être fonctionnellement dissociés, dans des conditions saines normales, ils coopèrent pour traiter et stocker des informations complexes (Kim et Baxter 2001 ; McDonald et al. 2004).

Les études visant à élucider les bases biologiques des souvenirs à long terme se sont principalement concentrées sur les souvenirs dépendants de l'hippocampe. Cependant, la majeure partie de notre compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacentsMémoirela formation et le stockage sont initialement nés d'enquêtes sur des formes simples d'apprentissage, telles que le réflexe de retrait branchial d'Aplysia California et l'apprentissage olfactif chez Drosophila melanogaster (Yin et al. 1994; Dubnau et Tully 1998; Davis 2011; Kandel 2012). En Aplysie, ces études ont permis de découvrir de nombreuses informations sur les voies moléculaires et cellulaires activées et recrutées pour mettre en œuvre des modifications à long terme de la force synaptique ou de la plasticité synaptique à long terme. Ces données ont convergé avec les résultats génétiques et comportementaux obtenus chez la drosophile. Guidées par ces connaissances de ces deux systèmes d'invertébrés, des études sur les paradigmes de la mémoire des mammifères ont révélé que des voies moléculaires similaires sont également nécessaires dans les mammifères plus complexes.Mémoire, y compris les mémoires dépendantes de l'hippocampe. En fin de compte, de nombreuses études au cours des 30 dernières années sur de nombreuses espèces ont convergé vers la conclusion que des mécanismes biologiques conservés au cours de l'évolution sous-tendent la plasticité synaptique à long terme et la formation de la mémoire à long terme (Alberini 2009 ; Kandel 2012 ; Kandel et al. 2014). Un exemple classique, qui a été largement étudié, est le rôle conservé dans l'évolution de l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) - une voie dépendante et l'activation fonctionnellement liée de la protéine de liaison à l'élément de réponse à l'AMPc (CREB) - une cascade dépendante de l'expression génique ( Kida et Serita 2014 ; Lonze et Ginty 2002 ; Silva et al. 1998) (Figure 1).

De nombreux modèles de mammifères de différents types de mémoire à court et à long terme, en particulier chez les rongeurs, ont été utilisés pour étudier la complexité de la mémoire des mammifères.Mémoiretraitement dans diverses régions du cerveau. Ces études ont révélé que l'expression et la régulation post-traductionnelle de nombreuses classes de gènes, d'ARN et de protéines sont nécessaires à la formation et au stockage de la mémoire à long terme ; ceux-ci incluent les gènes précoces immédiats (par exemple, c-Fos, Zif268, NPAS4 et Arc/Arg3.1) (Bramham et al. 2008 ; Guzowski 2002 ; Loebrich et Nedivi 2009 ; Sun et Lin 2016 ; Veyrac et al. 2014), récepteurs métabotropes et ionotropes

pour divers neurotransmetteurs (p. ex. AMPA, NMDA, Kainate, GABA et récepteurs métabotropiques du glutamate) et neuromodulateurs (p. ex. récepteurs dopaminergiques et sérotoninergiques), facteurs neurotrophiques (p. ex. récepteur tyrosine kinase) (Fanselow et al. 1994 ; Gonzalez-Burgos et Feria -Velasco 2008 ; Kandel 2001 ; Makkar et al. 2010 ; Morris 2013 ; Purcell et Carew 2003 ; Riedel 1996 ; Riedel et al. 2003), les kinases (par exemple, ERK, CamKII, PKA, PKC, PKMζ et MAPK) (Bejar et al. 2002 ; Kandel 2012 ; Lisman et al. 2002 ; Mayford 2007 ; Pastalkova et al. 2006 ; Rahn et al. 2013), facteurs de transcription (par exemple, CREB, C/EBP, NFkB, AP1, NPAS4, Zif268, NR4a , et SRF) (Alberini 2009 ; Alberini et Kandel 2014 ; Jones et al. 2001 ; Sun et Lin 2016), des régulateurs épigénétiques (par exemple, MSK1, RSK2, NFkB, DNMT, HAT et HDAC) (Day et Sweatt 2011 ; de la Fuente et al. 2015 ; Franklin et Mansuy 2010 ; Rudenko et Tsai 2014), des microARN (par exemple, miR-124, miR-132, miR-128b et miR{{33} }) (Bredy et al. 2011 ; Nudelman et al. 2010 ; Saab et Mansuy 2 014), et un certain nombre de protéines effectrices engagées dans des changements structurels, telles que les molécules d'adhésion cellulaire (par exemple, la neurexine et la neuroligine) (Murase et Schuman 1999 ; Rose 1996; Ye et al. 2017 ; Bailey et al. 2015) (Figure 1).

Ces investigations moléculaires ont été parallèles à des études électrophysiologiques, qui ont montré que les mécanismes cellulaires sous-jacents à long termeMémoireimpliquent des changements fonctionnels synaptiques à long terme, et en particulier des augmentations ou des diminutions à long terme de la transmission synaptique appelées potentialisation à long terme (LTP) et dépression à long terme (LTD), respectivement (Bliss et Collingridge 1993 ; Malenka et Bear 2004) . D'autres changements électrophysiologiques dans le cerveau qui ont été impliqués dans la formation de la mémoire à long terme comprennent la cohérence de l'électroencéphalogramme (EEG), c'est-à-dire la synchronisation de phase des oscillations de potentiel de champ, qui coordonne le moment du pic neuronal pour favoriser la plasticité synaptique dans les régions cérébrales distribuées (Corcoran et al. 2016 ; Zanto et al. 2011). Notamment, cette communication au niveau du système entre les régions du cerveau est contrôlée par des ondulations d'ondes aiguës (SPW-R) (Buzsáki 2015), un modèle de population asynchrone dans l'hippocampe qui s'engage dans une diaphonie avec une large zone du cortex et plusieurs noyaux sous-corticaux. Les SPW-R se produisent dans des états «hors ligne» du cerveau pendant l'éveil et pendant le sommeil non paradoxal et sont censés consolider les souvenirs épisodiques à travers le système hippocampique-cortical (Buzsáki 2015; Inostroza et Born 2013). Ces activités à l'échelle du système fournissent une explication mécaniste possible de la raison pour laquelle les souvenirs dépendants de l'hippocampe, qui sont fragiles pendant la période initiale lorsqu'ils engagent un réseau de régions hippocampiques et corticales, deviennent plus stables et exclusivement indépendants de l'hippocampe au fil du temps. Cette redistribution des représentations et du stockage de la mémoire est connue sous le nom de consolidation au niveau du système (Dudai et al. 2015 ; Squire et al. 2015 ; Frankland et Bontempi 2005).

Bien que ces études aient fourni beaucoup d'informations sur les bases biologiques de l'apprentissage etMémoire, ils se sont concentrés sur les mécanismes neuronaux et ont par conséquent généré des conclusions principalement limitées aux neurones et aux fonctions neuronales. Cependant, en plus des neurones, le cerveau comprend de nombreux types de cellules et de systèmes, y compris les cellules gliales et vasculaires.

systèmes. Des recherches récentes ont commencé à évaluer le rôle des cellules non neuronales dans laMémoireet a fourni des preuves claires que tous les types de cellules gliales (c'est-à-dire les astrocytes, les oligodendrocytes et la microglie) jouent un rôle essentiel dans le traitement de la mémoire (Adamsky et Goshen 2017 ; Fields 2008 ; Gibbs et al. 2008 ; Lee et al. 2014 ; Moraga-Amaro et al. 2014 ; Parkhurst et al. 2013 ; Suzuki et al. 2011).

Les astrocytes sont particulièrement bien équipés pour influencer les fonctions neuronales impliquées dans la formation de la mémoire (Haydon et Nedergaard 2014 ; Moraga-Amaro et al. 2014) : ils sont excitables par les fluctuations du calcium et répondent aux neurotransmetteurs libérés au niveau des synapses ; ils se synchronisent via des ondes calciques et libèrent leurs propres gliotransmetteurs, indispensables à la plasticité synaptique ; ils communiquent avec les vaisseaux sanguins couplant ainsi la circulation (flux sanguin) à l'activité cérébrale locale ; et enfin, ils régulent le métabolisme énergétique à l'appui des fonctions neuronales, y compris celles nécessaires pourMémoire(Henneberger et al. 2010 ; Pannasch et Rouach 2013 ; Perea et al. 2009 ; Bazargani et Attwell 2016). En ce qui concerne ce rôle métabolique, les astrocytes sont parfaitement positionnés pour équilibrer le métabolisme du glucose dans le cerveau : d'un côté, les pieds terminaux astrocytaires contactent directement les couches du vaisseau sanguin qui importent le glucose du sang via le transporteur sélectif de glucose GLUT1, et de l'autre côté, ces cellules prolongent les processus qui s'enroulent autour des compartiments pré- et post-synaptiques des neurones (Falkowska et al. 2015 ; Morgello et al.

1995) (Figure 2).

Dans cette revue, nous discuterons spécifiquement de la contribution essentielle des astrocytes, agissant en tant que régulateurs du métabolisme du glucose, àMémoireconstitution et stockage.

Les métabolismes du glycogène et du glucose jouent un rôle crucial dansMémoireformation

Des études menées par Paul Gold et ses collègues ont identifié le glucose systémique comme un intermédiaire duMémoire- effet renforçateur de la norépinéphrine (Gold et Korol 2012). Les souvenirs codés dans les états d'éveil sont mieux mémorisés (c'est-à-dire pendant des périodes plus longues et avec plus de détails), et l'éveil est bien connu pour réguler la libération d'épinéphrine par les glandes surrénales. L'épinéphrine se lie aux récepteurs adrénergiques (AR) sur les hépatocytes et initie la dégradation du glycogène, un polymère de glucose stocké dans le foie (Sutherland et Rall 1960), entraînant la libération de glucose dans la circulation sanguine. Des injections systémiques de glucose à des doses comparables à celles trouvées dans le sang après un traitement à l'épinéphrine sont suffisantes pour améliorerMémoire, alors qu'un faible stockage de glycogène hépatique, comme chez les rats privés de nourriture ou âgés, est associé à un manque d'amélioration de la mémoire après un traitement à l'épinéphrine (Morris et al. 2010 ; Talley et al. 2000). Inversement, le blocage périphérique des récepteurs adrénergiques bloque la capacité de l'épinéphrine à améliorerMémoireet augmenter la glycémie. Collectivement, ces études soutiennent la conclusion qu'un mécanisme majeur sous-jacent aux actions de l'épinéphrine libérée par l'excitation est l'augmentation de la glycémie.

L'effet du glucose en tant queMémoireactivateur a été observé avec des injections systémiques et intracérébrales, et il a été lié à la régulation de la libération de noradrénaline ou d'acétylcholine. Ragozzino et ses collègues ont montré que les injections systémiques et intra-hippocampiques de glucose, comme les injections d'épinéphrine, améliorent l'alternance spontanée, une forme de travail spatial.Mémoire, et augmenter la libération d'acétylcholine dans l'hippocampe (Ragozzino et al. 1998; Ragozzino et al. 1996).

La compréhension du rôle du glucose sur la modulation de la mémoire a été considérablement avancée par l'observation que lorsque des rats sont testés sur une tâche d'alternance spontanée, les niveaux de glucose extracellulaire dans l'hippocampe diminuent de manière significative. Par conséquent, il a été suggéré que l'apprentissage etMémoireconsomment du glucose, vraisemblablement pour répondre aux besoins énergétiques du cerveau pendant qu'il traite la nouvelle expérience et stocke les informations importantes (McNay et al.

2000 ; McNay et al. 2001 ; McNay et Sherwin 2004).

En effet, le cerveau consomme des niveaux élevés d'énergie : le cerveau adulte utilise en moyenne environ 20 % de l'énergie corporelle totale, bien qu'il ne représente que 2 % du poids corporel total. Le glucose, la principale source d'énergie entrant dans le cerveau à partir de la circulation, peut être directement métabolisé ou stocké sous forme de glycogène. Dans le cerveau mature, le glycogène est stocké principalement dans les astrocytes (Brown et al. 2004 ; Brunet et al. 2010 ; Cali et al. 2016 ; Cataldo et Broadwell, 1986 ; Maxwell et Kruger 1965 ; Petersen 1969 ; Pfeiffer-Guglielmi et al. 2003 ; examiné dans Waitt et al. 2017) et, dans des conditions de forte demande énergétique telles que la privation de glucose ou une activité neuronale intense, peuvent être catabolisés pour fournir rapidement des substrats métaboliques (c.-à-d. pyruvate et lactate) (Brown et Ransom 2015). Bien que les neurones possèdent la machinerie enzymatique pour stocker et décomposer le glycogène, dans des conditions physiologiques, ils suppriment le stockage du glycogène par une série de mécanismes. En fait, le stockage de glycogène dans les neurones n'est observé que dans les maladies neurologiques sévères telles que l'épilepsie myoclonique progressive ou la maladie de Lafora, un trouble cérébral caractérisé par des crises récurrentes (épilepsie) et une baisse des fonctions intellectuelles (Vilchez et al. 2007). Ainsi, le glucose, soit directement métabolisé via la glycolyse, soit fourni par la glycogénolyse astrocytaire, peut alimenter les besoins énergétiques élevés associés aux changements cellulaires sous-jacents à l'apprentissage,Mémoireconstitution, etMémoirestockage.

Une question longuement débattue est de savoir si les neurones importent directement le glucose entrant dans le cerveau à partir du sang et l'utilisent immédiatement pour fournir l'énergie nécessaire à leurs fonctions. Un modèle alternatif, suggéré par Pellerin et Magistretti (Pellerin et Magistretti 1994), propose que les besoins énergétiques élevés des neurones stimulés soient soutenus par les astrocytes, qui fournissent aux neurones le lactate produit par glycolyse aérobie, fournissant ainsi l'énergie nécessaire à l'activité. fonctions neuronales induites ; donc, dans le cas de l'apprentissage, pour les changements impliqués dans le traitement et le stockage des mémoires. Il est également possible que les deux mécanismes soient utilisés, peut-être en réponse à des conditions spécifiques.

Le modèle proposé par Magistretti et Pellerin a été très débattu. Ces débats sont complexes et reflètent probablement la complexité des régulations métaboliques dans différentes conditions. Etant donné la variété de ces conditions et systèmes, nous ne pourrons pas aborder les points du débat dans ce manuscrit, nous renvoyons donc à plusieurs revues les rapportant (Chih et al., 2001 ; Chih et Roberts, 2003 ; Dienel et Hertz, 2001 ; Pellerin et Magistretti, 2003, 2012 ; Aubert et al., 2005 ; Dienel, 2010, 2017 ; DiNuzzo et al., 2010 ; Steinman et al. 2016). Nous discuterons cependant de la littérature importante pour les découvertes des rôles du glycogène, du glucose et du lactate dans l'apprentissage et la mémoire ainsi que dans la plasticité cérébrale.

Plusieurs études ont rapporté que la stimulation des zones cérébrales augmente la glycogénolyse et la glycolyse, ainsi que l'absorption de glucose, dans les astrocytes, conformément à l'idée que le glycogène astrocytaire et le métabolisme du glucose sont nécessaires pour soutenir les processus dépendants de l'activité. Par exemple, la spectroscopie RMN, qui permet de mesurer le lactate in vivo, a révélé une élévation du lactate dans le cortex visuel humain lors de la stimulation photique physiologique (Prichard et al. 1991), et des mesures basées sur des microcapteurs ont révélé une augmentation de la concentration extracellulaire de lactate dans le denté. gyrus de l'hippocampe du rat après stimulation électrique de la voie perforante (Hu et Wilson 1997). De plus, la stimulation des moustaches chez le rat éveillé entraîne une dégradation rapide du glycogène dans la couche IV du cortex somatosensoriel (Swanson et al. 1992) et entraîne une augmentation préférentielle de l'absorption de glucose dans les astrocytes par rapport aux neurones du cortex somatosensoriel invivo (Chuquet et al. al., 2010), bien que des détails plus mécanistes doivent être compris (Dienel et Cruz 2015). La position physique des astrocytes, entre le flux sanguin d'un côté et les neurones de l'autre, soutient davantage l'idée que la régulation astrocytaire du métabolisme du glucose subventionne les besoins énergétiques de l'activité, de la plasticité, de l'apprentissage et de laMémoireformation.

Conformément à ce point de vue, le profilage métabolique des astrocytes et des neurones a révélé des caractéristiques distinctes indiquant que la glycolyse se produit principalement dans les astrocytes. Par exemple, les neurones en culture produisent du CO2 à un taux beaucoup plus élevé que les astrocytes, et leurs profils enzymatiques respectifs sont cohérents avec la prédominance relative de la glycolyse dans les cellules gliales et de l'oxydation dans les neurones (Bélanger et al. 2011 ; Hamberger et Hydén 1963 ; Hydén et Lange 1962). De plus, les astrocytes purifiés par FACS, isolés de manière aiguë, présentent un profil principalement glycolytique (Lovatt et al. 2007; Zhang et al. 2014). Enfin, l'enzyme 6-phosphofructo-2- kinase/fructose-2,6-bisphosphatase 3 (Pfkfb3), qui favorise la glycolyse, est active dans les astrocytes mais constamment soumise à une dégradation protéasomique dans neurones (Bolaños et al. 2010; Herrero-Mendez et al. 2009), soutenant une fois de plus l'idée que les astrocytes sont les principaux sites de glycolyse. Ainsi, un grand nombre de preuves convergent vers la conclusion que les astrocytes sont principalement des cellules glycolytiques, alors que les neurones ne le sont pas, et présentent plutôt une activité oxydative élevée.

La première démonstration que la glycolyse astrocytaire est essentielle à l'apprentissage et à la mémoire est venue d'études réalisées par Leif Hertz, Marie Gibbs et ses collègues, qui ont montré que la glycogénolyse est nécessaire à la formation de la mémoire. À l'aide d'un entraînement à l'évitement du goût chez un poussin d'un jour, ils ont montré que l'injection intracrânienne d'un inhibiteur de la glycogène phosphorylase, le 1,4-didésoxy-1,4-imino-d-arabinitol (DAB) , mémoire altérée de manière dose-dépendante, et a conclu que la glycogénolyse est une exigence critique pour le long termeMémoirestockage (Gibbs et al. 2006). En accord avec cette conclusion, la dégradation du glycogène dans le cerveau augmente de manière significative lors de l'activation sensorielle chez les rats (Cruz et Dienel 2002 ; Swanson et al. 1992), et des études ultérieures détaillées ci-dessous ont démontré que le glycogène contribue à plusieurs types de formation de la mémoire chez les rats et souris. En plus de la glycogénolyse, la glycolyse aérobie peut également être nécessaire pourMémoireformation, comme l'ont révélé des expériences dans lesquelles l'inhibiteur de glycolyse 2- désoxyglucose a été injecté dans le cerveau de poussins d'un jour à l'entraînement, entraînant une altération de la mémoire à long terme (Gibbs et al. 2007). Ainsi, plusieurs études ont convergé sur la conclusion que la glycogénolyse et la glycolyse aérobie, entraînant la production de lactate, sont étroitement liées à la formation de la mémoire. Cela soulève plusieurs questions : comment s'opère exactement cette régulation ? Comment les astrocytes sont-ils fonctionnellement couplés aux neurones ? Quels sont les mécanismes cibles qui consomment des niveaux élevés d'énergie lors de l'apprentissage et permettent la consolidation de la mémoire ?

La glycogénolyse astrocytaire, la glycolyse aérobie et le lactate sont essentiels à long termeMémoireformation dans plusieurs régions du cerveau

Un modèle proposé par Pellerin et Magistretti (Pellerin et Magistretti 1994), connu sous le nom de navette astrocyte-neurone lactate (ANLS), suggère que la glycolyse des astrocytes et l'oxydation neuronale jouent des rôles coordonnés dans la formation de la mémoire à long terme via le transport du lactate. Ce modèle prédit que l'excitation, et donc la libération de glutamate, stimule l'absorption de glutamate par les astrocytes, qui est convertie en glutamine (cycle glutamate-glutamine), entretenant finalement la libération synaptique de glutamate. Ce cycle nécessite de l'énergie des astrocytes, qui activeraient donc la captation du glucose dans le sang et le métaboliseraient en lactate. Le lactate, libéré par les astrocytes via les transporteurs de monocarboxylate (MCT), peut pénétrer dans d'autres types de cellules à l'aide de transporteurs similaires, qui fonctionnent sur la base de gradients de concentration de protons et de monocarboxylate à travers la membrane plasmique (Halestrap 2013 ; Pierre et Pellerin 2005). Les MCT sont des transporteurs de membrane plasmique liés aux protons qui transportent des molécules contenant un groupe carboxylate (d'où le terme monocarboxylates), tels que le lactate, le pyruvate et les corps cétoniques, à travers les membranes plasmiques. MCT1 est exprimé dans les astrocytes, les épendymocytes, les oligodendrocytes et les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins, tandis que MCT4 est exprimé sélectivement par les astrocytes et enrichi au niveau des sites synaptiques (Pierre et Pellerin 2005 ; Rinholm et al. 2011 ; Suzuki et al. 2011). MCT2, en revanche, est sélectivement exprimé par les neurones (Debernardi et al. 2003).

Ainsi, le lactate, libéré par les astrocytes via MCT4 et MCT1, est transporté par MCT2 dans les neurones, où il est converti en pyruvate qui est ensuite métabolisé par phosphorylation oxydative dans les mitochondries pour produire 14 à 17 ATP par molécule de lactate (Figure 2). Cet apport de lactate des astrocytes aux neurones explique comment les neurones pourraient gérer les besoins énergétiques élevés évoqués par les processus actifs en réponse aux stimuli.

Les premières études décrivant l'ANLS ont été réalisées in vitro et des questions ont été soulevées quant à savoir si ces mécanismes se produisaient in vivo (Chih et Roberts 2003 ; Dienel et Cruz 2004 ; Gjedde et al. 2002). Cependant, les études de Hertz et Gibbs chez le poussin décrites ci-dessus suggèrent que la glycogénolyse est impliquée dansMémoireformation (pour examen, voir Gibbs 2016). Dans ces études, les poussins ont été exposés à deux billes, une rouge et une bleue, et entraînés à éviter de picorer la bille rouge par association avec un goût aversif. Lors du test de rétention, le rapport entre le nombre de picots de billes rouges et bleues a été mesuré, révélant une augmentation de l'évitement des picots de billes rouges ; le changement du rapport de discrimination était révélateur de la mémoire (Hertz et al. 1996). Les premiers résultats ont montré que les niveaux de glycogène dans le cerveau antérieur diminuaient 30 minutes après l'apprentissage, en même temps qu'une élévation du glutamate, suggérant une dénovosynthèse du glutamate à partir du glycogène pour soutenirMémoireconsolidation (Hertz et al. 2003; O'Dowd et al. 1994). Quelques années plus tard, le même groupe a montré que le DAB altère la mémoire d'aversion gustative chez les poussins d'un jour lorsqu'il est infusé dans la région d'association multimodale du cerveau antérieur, le mésopallium médial intermédiaire (IMM), une région du cerveau nécessaire à la consolidation de la mémoire (Gibbs et al. 2006 ; Gibbs et Hertz 2008). Ils ont ensuite découvert que la glutamine était suffisante pour sauver la mémoire et ont donc proposé que la glycogénolyse était essentielle pour la navette glutamate/glutamine, qui peut également être affectée par le DAB. Une étude ultérieure des mêmes auteurs a démontré que le L-lactate est également suffisant pour sauver la mémoire de l'aversion au goût des poussins après un traitement avec un inhibiteur de la glycogénolyse (DAB) ou de la glycolyse (2- désoxyglucose) (Gibbs et al. 2007). De plus, l'administration de D-lactate, la forme de lactate compétitive non biologiquement active, amoindrit le goût du poussinMémoireavec un délai qui suggérait qu'il inhibait le métabolisme du L-lactate et non son absorption, ce qui a conduit les auteurs à conclure que le métabolisme astrocytaire via la glycogénolyse et le métabolisme du lactate est essentiel à la formation de la mémoire (Gibbs et Hertz 2008). Ces résultats ont soutenu l'idée que l'apprentissage chez le poussin nouveau-né repose sur la dégradation du glycogène pour la synthèse du glutamate dans les astrocytes (Gibbs et al. 2007).

Cependant, une interprétation supplémentaire est que le lactate produit par la glycogénolyse est transporté dans les neurones pour leur utilisation, contribuant ainsi à soutenir les modifications neuronales critiques pour la formation de la mémoire. Nous avons testé cette hypothèse dans des cerveaux de mammifères invivo, en nous concentrant spécifiquement sur l'implication des mécanismes de glycogénolyse, de libération de lactate astrocytaire et de transport dans les neurones dans la consolidation de la mémoire, le processus qui stabilise une mémoire nouvellement formée et initialement fragile en une représentation stable de longue durée (Alberini 2009 , Dudai 2004).

En utilisant des rats adultes formés à une tâche d'évitement inhibiteur (IA), dans laquelle les animaux apprennent à éviter un contexte précédemment associé à un choc au pied (une réponse contextuelle à la menace), nous avons démontré que le lactate transporté des astrocytes aux neurones de l'hippocampe joue un rôle critique dans la consolidation de la mémoire à long terme (Suzuki et al. 2011). Plus précisément, nous avons constaté que la glycogénolyse astrocytaire de l'hippocampe est nécessaire à la consolidation de la mémoire, à la potentialisation à long terme de l'hippocampe in vivo et à l'augmentation induite par l'apprentissage des changements macromoléculaires synaptiques et cellulaires, y compris l'expression de la protéine associée au cytosquelette régulée par l'activité du gène précoce immédiat (IEG). (Arc ou Arg3.1) et la phosphorylation du facteur de transcription CREB et de la cofiline, protéine de séparation de l'actine, qui sont tous des marqueurs de la plasticité synaptique à long terme. En fait, le DAB injecté bilatéralement dans l'hippocampe dorsal avant ou immédiatement après l'entraînement IA a perturbé de manière persistante la rétention de la mémoire, et cette perturbation a été prévenue par la co-injection de L-lactate, mais pas par des concentrations équicaloriques de glucose. De plus, après l'entraînement IA, la concentration extracellulaire de lactate dans l'hippocampe, mesurée par microdialyse invivo, a considérablement augmenté et est restée élevée pendant plus d'une heure, revenant à la ligne de base environ 90 minutes après l'entraînement. Cette augmentation de lactate a été complètement abolie par l'injection bilatérale de DAB dans l'hippocampe, suggérant qu'elle était le résultat d'une glycogénolyse astrocytaire.

De plus, nous avons constaté que l'injection hippocampique de l'isomère D-lactate inactif avant l'entraînement bloque également la rétention de la mémoire à long terme, ce qui suggère que le métabolisme du lactate est essentiel à la formation de la mémoire à long terme. Des effets similaires sur la rétention de la mémoire ont été observés après le renversement des transporteurs de lactate (MCT). Notamment, bien que les troubles de la mémoire induits par l'inactivation des transporteurs de lactate exprimés dans les astrocytes (MCT1 et MCT4) aient été sauvés par l'ajout de L-lactate, l'altération induite par l'inactivation du transporteur exprimé dans les neurones (MCT2) n'a pas été, conformément à l'idée que le transport du lactate hors des astrocytes et dans les neurones est essentiel à la formation de la mémoire. Conformément à cette interprétation, un gradient de lactate entre les astrocytes et les neurones a été récemment observé et caractérisé à haute résolution en microscopie à deux photons (Machler et al. 2016). Par conséquent, nous avons conclu que la glycogénolyse et le transport du lactate astrocyte-neurone soutiennent de manière critique les fonctions neuronales nécessaires à la formation de la mémoire à long terme. Une enquête plus récente a confirmé le rôle du lactate astrocytaire dans la formation de la mémoire en montrant que la formation IA induit l'expression hippocampique de molécules impliquées dans le transport astrocytaire-neuronal, telles que les MCT et l'expression de la lactate déshydrogénase (LDH) A et B, les enzymes qui catalyser l'interconversion du lactate et du pyruvate (Tadi et al. 2015).

Des conclusions similaires ont été tirées par Newman et al. (2011), qui ont utilisé des biosondes sensibles pour mesurer les niveaux de glucose cérébral et de lactate dans l'hippocampe de rats pendant qu'ils subissaient une tâche de mémoire de travail spatiale. Ils ont découvert que tandis que le glucose extracellulaire diminuait, les niveaux de lactate augmentaient pendant l'exécution de la tâche, et les infusions intrahippocampiques de L-lactate amélioraient la mémoire dans cette tâche. De plus, l'inhibition pharmacologique de la glycogénolyse astrocytaire avec le DAB a altéré la mémoire, et cette altération a été inversée par le L-lactate ou le glucose, qui peuvent tous deux fournir du lactate aux neurones en l'absence de glycogénolyse. Dans cette étude, comme dans la nôtre, le blocage des MCT responsables de l'absorption du lactate dans les neurones a altéré la mémoire, et cette altération n'a été inversée ni par le glucose ni par le L-lactate, soutenant à nouveau l'idée que l'absorption du lactate par les neurones est nécessaire pour soutenir la formation de la mémoire. . Les auteurs ont conclu, comme nous l'avons fait, que les astrocytes régulent la formation de la mémoire en contrôlant l'apport de lactate pour soutenir les fonctions neuronales.

Des études supplémentaires basées sur des approches génétiques appuient ces conclusions. Delgado-Garcia et ses collègues ont découvert que l'inactivation de la glycogène synthase dans le système nerveux des souris altère à la fois la PLT hippocampique et l'apprentissage associatif (Duran et al. 2013). De plus, Boury-Jamot et al. (2016) et Zhang et al. (2016) ont rapporté que la consolidation et la reconsolidation du conditionnement appétitif à l'aide de drogues (c'est-à-dire, la préférence de lieu conditionnée par la cocaïne ou l'auto-administration) dépendent également de la glycogénolyse et du transport directionnel du lactate des astrocytes aux neurones via les MCT dans l'amygdale basolatérale. (BLA) de rats. De plus, le lactate extracellulaire, tel que mesuré par microdialyse in vivo, est élevé dans la BLA après l'entraînement et la récupération de l'IA (Sandusky et al. 2013).

Conformément aux résultats de ces études, nous avons constaté que la glycogénolyse de la BLA est essentielle à la formation de la mémoire IA, comme en témoigne le fait que l'injection bilatérale de DAB dans la BLA 15 minutes avant l'entraînement IA a gravement et de manière persistante perturbé la rétention de la mémoire chez les rats. Cette déficience n'a pas été sauvée par un choc de rappel délivré dans un contexte différent, un protocole qui rétablit les souvenirs éteints (Inda et al. 2011), suggérant que le blocage de la glycogénolyse dans l'amygdale avant l'entraînement perturbe le processus de consolidation. La co-administration de L-lactate avec du DAB dans l'amygdale a sauvé les troubles de la mémoire, confirmant l'importance des rôles de la glycogénolyse et du lactate dans diverses zones cérébrales pour la consolidation de la mémoire IA (Figure 3).

Les fonctions cibles alimentées par le métabolisme du lactate et/ou du glucose sont encore largement méconnues. L'énergie cérébrale est nécessaire pour soutenir les impulsions électriques nécessaires à la communication neuronale et à de nombreuses activités domestiques, notamment la synthèse des protéines, le métabolisme des phospholipides, le cycle des neurotransmetteurs et le transport des ions à travers les membranes cellulaires (Du et al. 2008). Comme le montrent les études décrites ci-dessus, le métabolisme du lactate soutient la formation de la mémoire à long terme et l'augmentation dépendante de l'entraînement de l'expression de plusieurs molécules liées à l'activité et à la plasticité, notamment Arc, cFos et Zif268 (Gao et al. 2016 ; Suzuki et al 2011 ;

Yang et al. 2014). Ces effets dépendent des récepteurs NMDA, ce qui implique que les changements dépendant du lactate sont liés à l'activité et/ou à la plasticité (Yang et al. 2014). Invivo, le lactate est suffisant pour maintenir l'activité neuronale (Wyss et al. 2011) et des données récentes ont montré que les élévations interstitielles de K plus peuvent activer un canal sur la membrane des astrocytes à travers lequel le lactate astrocytaire peut s'écouler dans l'interstitium, parallèlement au transport établi via MCT (Sotelo-Hitschfeld et al., 2015). Cette voie de libération du lactate astrocytaire est couplée au potentiel membranaire et permet la libération du lactate contre un gradient de concentration, alors que le MCT est électroneutre et le flux net est régi par les concentrations transmembranaires de H plus et de lactate. De plus, un mécanisme astrocytaire via l'adénylcyclase soluble sensible au bicarbonate conduisant à la dégradation du glycogène, à une glycolyse améliorée et à la libération de lactate dans l'espace extracellulaire, qui est ensuite absorbé par les neurones pour être utilisé comme substrat énergétique a été démontré (Choi et al 2012). Collectivement, ces études appuient la conclusion selon laquelle l'apport de lactate par les astrocytes aux neurones peut être régulé de plusieurs façons en réponse à l'activité et des études sont nécessaires pour comprendre si des mécanismes parallèles ou sélectifs se produisent invivou lors de l'apprentissage. Néanmoins, il apparaît que le lactate est nécessaire pour soutenir non seulement l'homéostasie de la membrane ionique après la dépolarisation, mais également de nombreuses autres fonctions neuronales nécessaires aux modifications à long terme associées à la formation et au stockage de la mémoire.