Amélioration de la mémoire d'extinction par des interventions pharmacologiques et comportementales ciblées sur sa réactivation

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Amélioration de l'extinctionMémoirepar des interventions pharmacologiques et comportementales visant à sa réactivation

Josué Haubrich, Adriano Machado, Flávia Zacouteguy Boos, Ana P. Crestani, Rodrigo O. Sierra, Lucas de Oliveira Alvares & Jorge A. Quillfeldt

L'extinction est un processus qui implique un nouvel apprentissage qui inhibe l'expression des souvenirs précédemment acquis. Bien qu'efficace temporairement, l'extinction n'efface pas une association originelle de peur. Étant donné que la trace d'extinction a tendance à s'estomper avec le temps, l'originalMémoirepeut ressurgir. D'autre part, des effets de renforcement ont été décrits dans plusieurs études de reconsolidation utilisant différentes manipulations comportementales et pharmacologiques. Afin de savoir si une mémoire d'extinction peut être renforcée par des interventions basées sur la réactivation dans la tâche contextuelle de conditionnement de la peur, nous avons commencé par reproduire le phénomène classique de récupération spontanée pour montrer que de brèves séances de réexposition peuvent empêcher la décroissance de la trace d'extinction dans le temps. une manière durable. Il a été démontré que cette atténuation de la peur dépend à la fois des canaux calciques de type L et de la synthèse des protéines, ce qui suggère un processus de reconsolidation derrière l'effet de renforcement induit par la réactivation. La trace d'extinction était également susceptible d'amélioration par une infusion post-réactivation d'unMémoire-médicament stimulant (NaB), qui a également été en mesure d'empêcher la réacquisition rapide de la peur (économies). Ces résultats pointent vers de nouvelles approches basées sur la réactivation capables de renforcer une mémoire d'extinction pour favoriser sa persistance. Les interactions constructives entre l'extinction et la reconsolidation peuvent représenter une nouvelle approche prometteuse dans le domaine des traitements des troubles liés à la peur.

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Mémoirela récupération est un phénomène dynamique qui peut, dans de bonnes conditions, déclencher deux processus distincts, la reconsolidation ou l'extinction. Après une brève séance de récupération dans le même contexte de formation, un bilan préalablement consolidémemory peut entrer dans un état labile qui nécessite une synthèse protéique de novo pour se restabiliser et persister, un processus appelé reconsolidation1. Cependant, des séances de récupération prolongées et non renforcées peuvent induire une extinction2. Bien que la reconsolidation des souvenirs de peur ait été largement étudiée3, 4, très peu d'études ont jusqu'à présent étudié la possibilité qu'une trace d'extinction subisse une reconsolidation après la récupération5–7, et ses résultats possibles et ses applications cliniques sont actuellement inexplorés8.

L'extinction diminue les réponses conditionnées par un processus qui implique la consolidation d'une nouvelleMémoire; on pense qu'il ne s'agit pas d'un désapprentissage ou d'un effacement de la trace d'origine9, 10. Les thérapies basées sur l'extinction sont couramment utilisées pour entraver les réponses aversives chez les patients souffrant de troubles liés à la peur tels que le trouble de stress post-traumatique11, 12. Bien qu'il s'agisse d'une intervention efficace, la rechute des symptômes de peur est souvent rapporté13 montrant que, par rapport aux souvenirs de peur robustes, l'extinction est moins durable et sujette à la décomposition. Les réponses de peur peuvent facilement récupérer en raison de plusieurs processus de rechute, tels que la récupération spontanée, la réintégration, le renouvellement et la réacquisition rapide14, 15. En conséquence, il est très important de trouver de meilleures approches pour améliorer la force et la persistance de l'extinction.

Bien que la reconsolidation et l'extinction soient déclenchées par la récupération, ce sont des processus distincts. Sur le plan comportemental, la reconsolidation est généralement engagée par de brèves expositions au stimulus conditionné (CS) alors que l'extinction nécessite des expositions plus longues. De plus, l'induction de la reconsolidation est modulée par d'autres facteurs contextuels et cognitifs appelés collectivement conditions aux limites16. En faisant varier la durée d'exposition au SC, l'agent anamnestique altérera sélectivement soit la reconsolidation de la trace d'origine, soit la consolidation.

Laboratoire de Psychobiologie et Neurocomputation et Neurobiologie deMémoirelaboratoire. Programme d'études supérieures en neurosciences, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, PortoAlegre, Brésil. La correspondance et les demandes de matériel doivent être adressées à JH (email : biohaubrich@gmail.com) ou JAQ (email : quillfe@ufrgs.br) de la trace d'extinction17–23. Le fait que les deux processus ne se déroulent pas simultanément suggère un effet de dominance de trace, en ce que la trace dominante sera la première, sinon la seule, affectée par toute interférence. La dominance des traces se produit également lorsque des traces de peur et d'extinction précédemment consolidées coexistent, affectant leur récupération. Dans de telles conditions, la réexposition au SC, qui peut potentiellement activer à la fois la peur et les traces d'extinction, entraînera l'expression du souvenir dominant et l'inhibition de l'autre2 . Comme discuté ci-dessus, initialement, l'extinction est dominante et supprime facilement la peur. Cependant, avec le temps, la trace de peur originelle surmonte l'inhibition par extinction et redevient dominante14. De plus, il existe une double dissociation entre les deux processus concernant les marqueurs moléculaires tels que Zif26824, calcineurine19, 25 et BDNF26, indiquant que les deux processus ne se déroulent pas en parallèle.

Il est souvent suggéré que le rôle fonctionnel du processus de déstabilisation-restabilisation derrière la reconsolidation est de permettreMémoireà mettre à jour pour conserver sa pertinence prédictive et adaptative3, 27–29. Par exemple,Mémoirele contenu peut être mis à jour grâce à l'incorporation de nouvelles informations30–34 . De plus, plusieurs études ont rapporté que la reconsolidation peut jouer un rôleMémoirel'amélioration et le renforcement30, 35–39 ainsi que l'atténuation de la mémoire (sans extinction) des expériences aversives34, 40 . Fait intéressant, il existe des études montrant que dans certaines tâches, la reconsolidation ne se produit que lorsque la mémoire n'est pas encore à un niveau asymptotique41-43, soulignant davantage son rôle dans le renforcement de la trace mnésique. Cependant, jusqu'à présent, on ne sait pas si une trace d'extinction consolidée peut être modifiée par reconsolidation.

La reconsolidation peut ouvrir une fenêtre pour permettre la modulation pharmacologique de la réactivationMémoire. Cela serait parallèle aux expériences classiques dans lesquelles la perfusion post-réactivation d'agents amnésiques altère la mémoire1, ou du moins diminue efficacement les réactions de peur dans les phobies44. En outre, les interventions post-réactivation qui favorisent la reconsolidation peuvent conduire à une amélioration des performances45–47. Par conséquent, des composés spécifiques administrés pendant la fenêtre deMémoirela labilité lors de la reconsolidation permet une modulation positive ou négative deMémoireforce.

Compte tenu de sa pertinence clinique, il existe un intérêt considérable pour le développement d'approches basées sur l'extinction plus efficaces48. Les souvenirs d'extinction sont efficaces pour supprimer de manière transitoire les réactions de peur, mais la peur revient facilement2. Découlant du fait que le processus de reconsolidation axé sur la récupération peut conduire àMémoirerenforcement, soit sur le plan comportemental30, 35-39, soit sur le plan pharmacologique45-47, nous émettons l'hypothèse que si une extinctionMémoireest réactivé, il peut subir un processus de reconsolidation et être modulé positivement par des interventions comportementales et pharmacologiques, entraînant une résistance accrue à la rechute.

Pour vérifier cela, nous avons évalué l'effet de brèves réexpositions au contexte conditionné chez des animaux préalablement entraînés au conditionnement contextuel de la peur (CFC) et soumis à l'extinction. Nous avons constaté qu'une récupération spontanée a été observée 2 semaines après l'extinction, mais que des séances de réactivation périodiques ont pu retarder la résurgence des traces de peur pendant au moins 4 semaines. Il a été démontré que cet effet dépendait des canaux calciques voltage-dépendants de type L (L-VGCC), et il a été démontré qu'une réactivation un jour après la session d'extinction faisait que la trace d'extinction devenait transitoirement labile d'une manière dépendante de la synthèse des protéines. Toutes prises ensemble, les données suggèrent fortement un processus de reconsolidation agissant sur la trace d'extinction. De plus, dans un protocole utilisé pour étudier la réacquisition rapide de la peur - un autre processus de rechute post-extinction49 -, une seule infusion post-réactivation de butyrate de sodium (NaB), un inhibiteur d'HDAC qui régule positivement la plasticité neuronale50, a pu améliorer la extinctionMémoireau point de résister à la récupération de la peur. Les preuves montrent que la trace d'extinction peut être efficacement renforcée par des interventions basées sur la réactivation.

Expérience 1: ExtinctionMémoiren'inhibe que transitoirement l'expression de la peur. L'extinction est un nouvel apprentissage qui supprime temporairement unMémoire. Ainsi, après l'extinction, deux mémoires opposées coexistent et se disputent l'expression. Initialement, la mémoire d'extinction est dominante sur la trace de peur et donc capable d'inhiber son expression. Cependant, cette suppression n'est pas permanente. Au fil du temps, la mémoire de la peur surmonte l'inhibition de l'extinction et les réponses comportementales aversives reviennent. Ce processus est appelé récupération spontanée15. Tout d'abord, nous avons évalué le profil temporel de la récupération spontanée dans notre protocole CFC. En conséquence, les animaux ont été conditionnés par la peur et 24 heures plus tard ont suivi un entraînement à l'extinction. Le lendemain, une session de test a été menée pour évaluer la rétention d'extinction. Un deuxième test a été effectué 7, 14, 21 ou 28 jours plus tard pour évaluer la récupération spontanée (Fig. 1A).

Au cours de la session d'extinction, les niveaux de congélation ont diminué au fil du temps dans tous les groupes, indiquant l'acquisition de l'extinction (ANOVA à mesures répétées, F(5,140)=13.625, P=0.001 ; Fig. 1B) . Lors du test 1, les animaux présentaient de faibles niveaux de congélation, indiquant une rétention d'extinction (Fig. 1C). Pour évaluer la récupération spontanée, les performances au test 1 et au test 2 ont été comparées à une ANOVA à mesures répétées, qui a révélé une interaction significative groupe x session (ANOVA à mesures répétées, F(3,27)=8.085, P { {18}}.0005). Le post-hoc de Tukey a montré qu'il y avait une récupération significative des réponses de peur uniquement dans les groupes où le test 2 a été effectué 21 (P=0.013) ou 28 jours (P=0.0002) après le test 1, mais pas avant (7 jours : P=0.999 ; 14 jours : P=0.969 ; Fig. 1C).

Les résultats illustrent la récupération spontanée bien décrite15 de la peur en fonction du tempsMémoireaprès extinction. Dans notre protocole, la mémoire d'extinction supprime les réactions de peur pendant au moins 14 jours. Après 14 jours, une récupération spontanée de la peur peut avoir lieu. Par conséquent, bien qu'initialement dominante, la mémoire d'extinction se désintègre avec le temps, permettant la résurgence de l'expression de la peur.

Expérience 2 : les réactivations périodiques de la trace d'extinction retardent sa décroissance en fonction du temps (récupération spontanée). Dans l'expérience 1, nous avons constaté qu'au départ, la mémoire d'extinction est dominante sur l'aversionMémoiretrace, empêchant son expression. Cet effet s'estompe à des moments ultérieurs lorsque l'extinction n'est plus en mesure de supprimer l'expression de la peur. Il a été rapporté que les sessions de réactivation peuvent conduire àMémoirerenforcement30, 36, 39. Étant donné que la trace d'extinction diminue avec le temps, nous avons prédit que sa réactivation entraînerait éventuellement son renforcement, améliorant ainsi sa persistance et sa capacité à supprimer la peur à des moments éloignés.

Figure 1. ExtinctionMémoirene parvient pas à supprimer la peur de façon permanente. (A) Représentation schématique des procédures expérimentales. Des rats conditionnés par la peur ont été soumis à une session d'extinction de 30- minutes et ont été testés 24 heures plus tard. Un second test a été réalisé 7, 14, 21 ou 28 jours après le test 1 (N=6 /9 par groupe). (B) Niveaux de congélation pendant les sessions d'extinction. (C) Niveaux de congélation lors des tests. (*) Une différence significative entre les tests 1 et 2 (P<0.05, repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

En conséquence, les rats conditionnés par la peur ont subi un entraînement à l'extinction, ont été testés 1 jour plus tard et retestés 28 jours plus tard pour une récupération spontanée. Dans l'intervalle entre le test et le retest, un groupe d'animaux a subi des séances de réactivation de 3- minutes les jours 7, 14 et 21 jours après le test 1 (groupe de réactivation) ou est resté dans sa cage (groupe témoin ; Fig. 2A) . Un groupe supplémentaire a été soumis à des séances de réactivation mais pas d'entraînement à l'extinction (pas d'extinction plus groupe de réactivation). L'intervalle de 7- jours entre les réactivations a été choisi car, à ce moment précis, l'extinction est toujours exprimée de manière robuste (expérience 1).

Au cours de l'entraînement à l'extinction, les animaux ont effectivement affiché une diminution dépendante du temps des réponses de peur (F(5,110)=30.516, P=0.001 ; Fig. 2B). Au test 1, il y avait une différence significative entre les groupes (F(2,28)=8.11, P=0.002 ; Fig. 2C). Le post-hoc de Tukey a montré que les groupes de contrôle et de réactivation affichaient des niveaux de congélation similaires (P=0.915) et que les deux présentaient un gel inférieur à celui du groupe sans extinction plus réactivation (P=0.007 et P { {21}}.001, respectivement). Au cours des sessions de réactivation, l'ANOVA à mesures répétées a montré une différence significative entre les groupes de réactivation et sans extinction plus la réactivation (F(1,19)=46.63, P=0.0001) et aucun effet de la session (F (2,38)=2.28, P=0.116) ni interaction groupe x session (F(2,38)=1.00, P=0.376 ; figure 2D). La comparaison entre le test 1 et le test 2 a révélé une interaction groupe x session significative (ANOVA à mesures répétées, F(2,28)=3.89, P=0.03). Le post-hoc de Tukey a montré que la peur dans le groupe Réactivation et dans le groupe Pas d'extinction plus réactivation n'a pas changé du test 1 au test 2 (P=0.844), mais il y avait une récupération significative de la peur dans le groupe témoin (P= 0.02). Il est important de noter que le gel du groupe de réactivation était inférieur à tous les autres lors du test 2 (Réactivation x Contrôle : P=0.007 ; Réactivation x Aucune extinction plus réactivation : P=0.0001 ; Fig. 2E). Cela montre que la réactivation a renforcé l'extinctionMémoireet ainsi empêché la récupération de la peur à un moment éloigné. Notamment, dans ce protocole, les séances de réactivation en soi n'ont eu aucun effet sur les niveaux de peur lorsqu'aucun apprentissage d'extinction n'a eu lieu.

Expérience 3 - Le renforcement de l'extinction induit par la réactivation dépend des L-VGCC. Afin d'inciter à la reconsolidation,Mémoiredoit être réactivé et entrer dans un état labile. Des travaux antérieurs ont montré que l'activation des canaux calciques de type voltage-dépendants (L-VGCC) lors de la réactivation est nécessaire à la déstabilisation, et leur blocage par la nimodipine empêche la reconsolidation51. Pour évaluer le rôle du L-VGCC dans le renforcement de l'extinction induit par la réactivation, nous avons répété le plan expérimental de la dernière expérience et administré de la nimodipine avant la réactivation (Fig. 3A).

Au cours de l'entraînement à l'extinction, les animaux ont affiché une diminution dépendante du temps des réponses de peur (F(5,125)=13.55, P=0.001 ; Fig. 3B). Lors du test 1, les animaux des groupes véhicule et nimodipine ont présenté des niveaux de congélation également faibles (test t de Student ; t(25)=0.510, P=0.615 ; Fig. 3C). Au cours des séances de réactivation, il y a eu une interaction significative groupe x séance (F(2,50)=7.863, P=0.001 ; Fig. 3D) avec les animaux traités à la nimodipine présentant augmentation de la peur d'une session à l'autre (P=0.004), alors qu'il n'y avait aucun changement dans l'expression de la peur chez les rats traités avec le véhicule (P=0.983).

Lors du deuxième test, les rats traités à la nimodipine ont affiché des niveaux de congélation plus élevés que les témoins (t(25)=5.44, P=0.0001 ; Fig. 3E). En comparant les performances des deux sessions de test, une ANOVA à mesures répétées a trouvé une interaction significative entre le groupe et la session (F(1,20)=7.75, P=0.006). Le post-de Tukey a révélé que la performance des animaux traités à la nimodipine au test 2 était supérieure à la performance de tous les autres groupes et sessions (P < 0,001).="" cela="" montre="" que="" l'amélioration="" de="" l'extinction="" par="" les="" réactivations="" nécessite="" l'activation="" de="">

Expérience 4 : Une seule réactivation de trace d'extinction ouvre une fenêtre sensible à la synthèse des protéines. Suite à la réactivation,Mémoirepeut subir une phase qui nécessite que la synthèse protéique de novo soit reconsolidée et persiste. Ainsi, dans cet état labile, il est susceptible d'être perturbé par des inhibiteurs de la synthèse des protéines1. Dans des travaux antérieurs, il a été démontré que l'extinctionMémoireest susceptible de se reconsolider

Figure 2. Les réactivations périodiques empêchent la reprise spontanée de l'extinctionMémoire. (A) Représentation schématique des procédures expérimentales. Les rats conditionnés par la peur ont été soumis à des sessions d'extinction de 30- minutes ou sont restés dans leurs cages d'accueil (pas d'extinction plus groupe de réactivation : N=7). Un test a été effectué le lendemain et un nouveau test 28 jours plus tard. Dans l'intervalle entre les tests, les animaux ont été réactivés de 3-min les jours 7, 14 et 21 après le test 1 ou sont restés dans leur cage d'accueil (groupe Extinction plus Pas de réactivation : N=10 ; Groupe Extinction plus Réactivation : N=14). (B) Niveaux de congélation pendant les sessions d'extinction. (C) Niveaux de congélation pendant le test. (D) Niveaux de congélation lors des réactivations. (E) Niveaux de congélation pendant le nouveau test. (*) Différences significatives entre les groupes (P<0.05, two-way="" or="" repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

perturbation par interférence post-réactivation dans le paradigme d'évitement inhibiteur5, 6. Après avoir utilisé des séances de réexposition dans des expériences précédentes, nous avons ici évalué si ces réexpositions étaient en fait des séances de réactivation impliquant le recrutement de la synthèse protéique. En conséquence, les animaux ont été conditionnés par la peur et le lendemain, un groupe a suivi une formation d'extinction (groupe d'extinction) tandis que d'autres sont restés dans leurs cages d'accueil (groupe de non-extinction). Le jour 2 après l'entraînement, tous les animaux ont subi une brève session de réactivation de 3 minutes et immédiatement après ont reçu une injection de l'inhibiteur de synthèse protéique cycloheximide (CHX) ou de son véhicule. Le jour suivant, les animaux ont été testés (Fig. 4A).

Au cours de la session d'extinction, une ANOVA à mesures répétées a révélé l'acquisition d'extinction (F(5,75)=24.08, P=0.001 ; Fig. 4B). Lors de la réactivation, une ANOVA à deux facteurs a indiqué que les animaux qui avaient précédemment subi une extinction affichaient des niveaux de congélation inférieurs à ceux du groupe sans extinction (F(1,43)=23.32, P=0. 001 ; figure 4C). Lors du test, une ANOVA à deux facteurs a révélé une interaction médicamenteuse groupe x significative (F(1,43)=22.64, P=0.001). Le post-hoc de Tukey a révélé que les animaux traités au cycloheximide dans le groupe sans extinction affichaient des niveaux de congélation inférieurs à ceux traités avec le véhicule (P=0.01), indiquant que la peurMémoireétait altérée. Dans le groupe d'extinction,

Figure 3. Le renforcement de l'extinction induit par la réactivation repose sur les canaux calciques voltage-dépendants de type L. (A) Représentation schématique des procédures expérimentales. Des rats conditionnés par la peur ont été soumis à une session d'extinction de 30- min. Un test a été effectué le lendemain et un nouveau test 28 jours plus tard. Dans l'intervalle entre les tests, les animaux ont été réactivés par 3-min les jours 7, 14 et 21 après le test 1. La nimodipine (N=15) ou son véhicule (N=12) ont été sc infusé 30min avant chaque réactivation (B) Niveaux de congélation pendant la session d'extinction. (C) Niveaux de congélation pendant le test. (D) Niveaux de congélation lors des réactivations. (E) Niveaux de congélation pendant le nouveau test. (*) Différences significatives entre les groupes (P<0.05, two-way="" or="" repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="" test).="" chx-treated="" animals="" showed="" higher="" freezing="" levels="" than="" vehicle-treated="" ones="" (p="0.001)," indicating="" that="" extinction="">Mémoirea été perturbé.

En conséquence, lorsqu'aucun entraînement à l'extinction n'a été effectué, la trace de peur est déstabilisée par la réactivation et est perturbée par CHX. Lorsque les souvenirs d'extinction et de peur coexistent, un effet de dominance de trace se produit et l'extinctionMémoireest celui qui souffre de déstabilisation, nécessitant la synthèse de protéines de novo pour persister. Cette découverte montre que la trace d'extinction a été effectivement réactivée, suggérant que la reconsolidation est le mécanisme médiateur du renforcement de la mémoire d'extinction.

Expérience 5 - Un autre processus de rechute de trace d'extinction, la réacquisition rapide, peut être arrêté pharmacologiquement avec un traitement post-réactivation. Il a été rapporté que la reconsolidation peut être améliorée par l'administration post-réactivation de composés tels que les inhibiteurs d'HDAC, ce qui entraîne une augmentation des performances dans une phase post-réactivation à long terme.Mémoireessai45, 52–54. Ici, nous avons demandé si l'extinction pouvait être modulée positivement par un traitement post-réactivation avec le butyrate de sodium (NaB), un inhibiteur de l'HDAC. Nous avons donc utilisé un protocole de reconditionnement qui permet de détecter les changements relatifs de la force de la peur et de la mémoire d'extinction en fonction du ratio de réacquisition de la peur. Par exemple, en suivant généralement les procédures d'extinction standard, la réacquisition est rapide32, 34, mais elle peut être lente dans certaines circonstances telles qu'un apprentissage d'extinction approfondi ou un conditionnement initial faible14.

Les rats conditionnés par la peur ont subi un entraînement d'extinction et une session de réactivation 24h plus tard. Immédiatement après la réactivation, NaB ou son véhicule a été perfusé (ip). Au cours des quatre jours suivants, les animaux ont subi un test mixte et une procédure de reconditionnement faible pour évaluer la réacquisition de la peur. Chaque session consistait en un test de 4 minutes suivi d'un faible choc au pied et d'une période supplémentaire de 30 s dans la boîte (Fig. 5A). Pendant l'entraînement à l'extinction, les animaux montraient

Figure 4. ExtinctionMémoirenécessite une synthèse protéique de novo après sa réactivation pour persister. (A) Représentation schématique des procédures expérimentales. Les rats conditionnés par la peur ont été soumis à des sessions d'extinction de 30- minutes ou sont restés dans leurs cages d'accueil. Une séance de réactivation a été réalisée 7 jours plus tard suivie d'un test le lendemain. Immédiatement après la réactivation, les animaux ont reçu une perfusion ip de cycloheximide (groupe d'extinction : N=10 ; groupe de non-extinction : N=14) ou de son véhicule (groupe d'extinction : N=9 ; groupe de non-extinction groupe : N=11). (B) Niveaux de congélation pendant la session d'extinction. (C) Niveaux de congélation pendant la session de réactivation. (D) Niveaux de congélation pendant les sessions de test. (*) Différences significatives entre les groupes (P<0.05, repeated-measures="" or="" two-way="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

une diminution des réactions de peur en fonction du temps (F(5,110)=32.89, P=0.001 ; Fig. 5B). Lors de la réactivation, il n'y avait aucune différence entre les groupes perfusés ultérieurement avec NaB ou Veh (t(22)=0.59, P=0.56 ; Fig. 5C). Au cours des 4 séances de test (se terminant par un faible reconditionnement dont l'effet a été analysé dans le test suivant ; Fig. 5D), l'ANOVA à mesures répétées a indiqué une interaction médicament x séance significative (F(3,66)=4.82 , P= 0.004). Le post-hoc de Tukey a révélé que lors du premier test, les groupes Veh et NaB étaient égaux en niveau de congélation (P=0.99). Cependant, après une séance de reconditionnement, le traitement par Veh a rapidement montré une réacquisition de la peur (P=0.0002) alors que le traitement par NaB ne l'a pas fait (P=0.99). Le groupe traité au NaB n'a montré une réacquisition significative qu'après trois séances de reconditionnement, au test 4 (P=0.002).

Ces résultats montrent que le traitement au NaB post-réactivation a rendu l'extinctionMémoirerésistant à une réacquisition rapide. Les animaux du groupe véhicule ont facilement montré des économies après une seule session de recyclage faible.

Figure 5. Perfusion post-réactivation d'unMémoire-drogue améliorante, renforce également la trace d'extinction en empêchant la réacquisition rapide de la peur. (A) Représentation schématique des procédures expérimentales.

Des rats conditionnés par la peur ont été soumis à une session d'extinction de 30- min. Une réactivation a été effectuée 24h plus tard suivie de l'administration immédiate de butyrate de sodium (NaB; N=12) ou de son véhicule (N=12). Au cours des 3 jours suivants, les animaux ont subi des sessions de test se terminant par la délivrance d'un faible choc au pied plus 30 s supplémentaires d'exploration contextuelle (protocole de réacquisition rapide). Un jour plus tard, un test standard a été effectué. (B) Niveaux de congélation pendant la session d'extinction. (C) Niveaux de congélation lors de la réactivation. (D) Niveaux de congélation pendant les tests. (*) Différences significatives entre les groupes (P<0.05, independent-samples="" t-test="" or="" repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

Les animaux traités au NaB, à leur tour, n'ont montré des économies qu'après 3 séances de reconditionnement. Cela démontre que la trace d'extinction peut être renforcée par des interventions pharmacologiques post-réactivation.

Discussion

Dans la présente étude, nous démontrons qu'une extinction contextuelle de la peurMémoirepeut être amélioré par de brèves séances de réactivation. Premièrement, nous avons montré qu'après l'apprentissage par extinction, la récupération spontanée de la peur est observable 21 jours après, mais pas 14 jours ou plus tôt (Expérience 1). Ensuite, nous avons constaté que lors de l'extinctionMémoirea été périodiquement réactivé, sa décroissance dépendante du temps a été empêchée et aucune récupération spontanée de la peur n'a été vérifiée pendant au moins 28 jours (expérience 2), un effet également démontré comme étant médié par les L-VGCC (expérience 3). Afin de vérifier si la synthèse protéique était recrutée par les séances de réexposition, nous avons infusé du cycloheximide après réactivation et observé l'apparition d'une nouvelle fenêtre de plasticité, soutenant l'idée que la reconsolidation est le processus en cours (expérience 4). Enfin, en utilisant un protocole différent visant un autre mécanisme de rechute de la mémoire d'extinction - la réacquisition rapide (épargne) - nous avons vérifié que l'inhibition pharmacologique de l'HDAC post-réactivation était également capable d'améliorer la trace d'extinction, comme le prouve la résistance observée à la réacquisition rapide du réaction de peur.

On sait que la perte de réponses conditionnées suite à l'extinction n'est pas permanente55 puisque l'extinction ne repose pas réellement surMémoireeffacement. Au lieu de cela, il favorise un nouvel apprentissage qui empêche l'expression de l'association précédemment stockée14. Par conséquent, les souvenirs d'extinction et de peur coexistent et se disputent l'expression. Cela conduit à un effet de dominance de trace avec une extinction inhibant l'expression de la peur. Cependant, l'extinction se désintègre facilement et la mémoire de la peur surmonte son inhibition par plusieurs mécanismes de rechute15, 20. Le plus évident d'entre eux est le retour de la peur par le simple passage du temps, appelé récupération spontanée15. De plus, la mémoire de la peur peut se dissocier de l'inhibition de l'extinction par des phénomènes comportementaux tels que la réacquisition, la réintégration et le renouvellement rapides14. La décadence de l'extinctionMémoireau fil du temps est montré dans l'expérience 1. Initialement, l'extinction supprime les réactions de peur conditionnées. Cependant, à des moments éloignés, cet effet disparaît, entraînant une récupération spontanée. Une réacquisition rapide est observée dans l'expérience 5. Les rats témoins affichent rapidement une grande peur après une seule séance de reconditionnement faible. De nouvelles méthodes conçues pour contourner la faible persistance de l'extinction en renforçant sa force amélioreraient potentiellement les traitements psychiatriques des troubles liés à la peur48.

Depuis l'extinctionMémoires'affaiblit avec le temps et perd sa capacité à supprimer la peur15, empêcher cette dégradation serait bénéfique. Dans l'expérience 2, nous avons trouvé que la persistance d'une mémoire d'extinction peut être positivement modulée par sa simple réactivation. En conséquence, il n'y avait aucun signe de récupération spontanée lorsque les animaux subissaient de brèves réactivations, même 4 semaines après l'entraînement à l'extinction. Fait intéressant, la réactivation n'a pas augmenté les réponses de peur chez les animaux non soumis à un entraînement d'extinction comme indiqué précédemment30, probablement en raison d'un effet de plafond. Par conséquent, de brèves séances de réactivation ont pu empêcher la dégradation dépendante du temps de l'extinction de manière durable.

Il est souvent suggéré que la reconsolidation ait lieu pour permettreMémoirecontenu à mettre à jour, en conservant sa pertinence adaptative pour mieux orienter les comportements futurs. Les rapports de mise à jour de la mémoire axée sur la reconsolidation montrent qu'elle peut se produire par l'incorporation de nouvelles informations32, 34 ou par le renforcement d'associations existantes30, 35–39. Il est important de souligner que même lorsque le renforcement résulte d'un apprentissage complémentaire d'un second apprentissage identique, le processus de déstabilisation-restabilisation reste nécessaire36. Par conséquent, nous avons émis l'hypothèse que l'effet de renforcement induit par la réactivation observé dans l'expérience 2 pourrait être médié par un processus de reconsolidation, qui comprend une phase de déstabilisation dépendante de la réactivation suivie d'une phase de restabilisation qui nécessite une synthèse protéique de novo. Des travaux antérieurs ont montré que le bloqueur L-VGCC nimodipine prévient la déstabilisation de la mémoire, empêchant ainsi la reconsolidation51. Dans l'expérience 3, nous avons constaté que l'effet de renforcement de la réactivation était empêché par le bloqueur L-VGCC nimodipine, qui soutient l'implication de la reconsolidation dans l'amélioration de la trace d'extinction. La nimodipine a également été impliquée dans l'altération de l'acquisition de l'extinction ainsi que dans la consolidation56, 57. Cependant, dans notre protocole expérimental, la nimodipine a été injectée plusieurs jours après la séance d'extinction, rendant ses effets distincts de ceux obtenus autour de l'apprentissage initial de l'extinction. Ainsi, quel que soit le processus réellement bloqué - reconsolidation ou extinction - l'expérience 3 montre que le renforcement de l'extinction induit par la réactivation nécessite l'activation de -VGCC pour avoir lieu.

La reconsolidation est un processus dans lequel un groupe préalablement établiMémoireest réactivé et devient labile, nécessitant la synthèse protéique de novo pour persister. Pour répondre plus en détail à la question de savoir si une session de réactivation induit la reconsolidation de la trace d'extinction, nous avons étudié l'effet de l'inhibition de la synthèse des protéines après la réactivation chez des animaux ayant ou non subi un entraînement à l'extinction (expérience 4). Chez les animaux qui n'ont pas subi d'extinction, l'inhibition de la synthèse des protéines après la réactivation a perturbé la reconsolidation de la peur contextuelleMémoire, entraînant de faibles niveaux de congélation. Le résultat comportemental opposé s'est produit dans le groupe qui a subi l'extinction : dans le test, les animaux traités à la CHX ont présenté des niveaux de congélation élevés, indiquant que la mémoire d'extinction était perturbée. Dans cette expérience, étant donné que l'extinction a été interrompue par l'inhibition de la synthèse des protéines après une seule réexposition (comme confirmé dans un test le jour suivant), aucune session de réexposition supplémentaire n'a été étudiée. Les résultats de cette expérience suggèrent que la trace d'extinction a été entravée à un point tel qu'elle n'était plus capable de supprimer la peur. Des travaux antérieurs5, 7, indiquent que la réactivation n'a pas simplement favorisé "l'apprentissage supplémentaire de l'extinction", mais a incité la trace d'extinction à entrer dans un état labile qui nécessitait une reconsolidation pour persister. Il faut remarquer que soit la mémoire d'extinction, soit la mémoire de peur s'exprimait au moment de la réactivation. En conséquence, la trace qui est principalement activée par la réactivation est celle qui est déstabilisée et donc altérée par l'inhibition de la synthèse protéique.

Enfin, nous avons évalué si la trace d'extinction pouvait être modulée positivement par un traitement post-réactivation avec unMémoire-médicament améliorant. Il a été démontré que plusieurs agents pharmacologiques améliorentMémoireconsolidation et reconsolidation, y compris les inhibiteurs d'HDAC tels que le butyrate de sodium45, 52, 53. Dans l'expérience 5, nous avons constaté que le traitement au NaB post-réactivation améliorait la trace d'extinction, lui permettant de résister à la rechute par un protocole de réacquisition rapide. Les animaux traités avec NaB ont montré une résistance remarquable à l'épargne après une procédure de réacquisition rapide. Les animaux traités avec le véhicule ont montré des économies après une seule séance de reconditionnement faible, tandis que les rats traités au NaB ont eu besoin de 3 séances de reconditionnement pour montrer le même effet de récupération. Cela montre que même une brève session de réactivation rend une trace d'extinction susceptible d'être améliorée par une interférence positive. L'amélioration de l'extinction par l'inhibition post-réactivation de l'HDAC, comme indiqué ici, suggère que le même effet bénéfique pourrait être obtenu avec d'autres médicaments améliorant la mémoire pour inhiber l'expression de la peur au fil du temps.

La possibilité que le renforcement de l'extinction dépendant de la réactivation ait pu être médié par une extinction supplémentaire au lieu d'une reconsolidation doit être envisagée. Il a été rapporté que même de courtes réexpositions à un contexte peuvent conduire à l'extinction lorsqu'elles sont menées à des moments éloignés35. Bien que le protocole expérimental de cet article diffère du nôtre sur un nombre important d'aspects, nous avons inclus un groupe expérimental supplémentaire pour contrôler ce problème spécifique : dans l'expérience 2, le groupe "Pas d'extinction plus réactivation" a subi les trois mêmes séances de réactivation mais n'a pas été soumis à une session d'extinction. Ce groupe n'a montré aucune atténuation de la peur, ni pendant les réactivations ni pendant le test, différente de ce qui serait attendu en cas d'extinction. Des preuves supplémentaires proviennent de l'expérience 4. Si une brève exposition a induit une extinction supplémentaire, alors le traitement au cycloheximide n'aurait perturbé que l'apprentissage incrémentiel de cette session, laissant épargné ce qui était précédemment stocké. Cependant, le cycloheximide post-réactivation a perturbé la trace d'extinction, abolissant l'inhibition de la peur dans un test effectué 24h plus tard. La perturbation d'une trace précédemment stockée par l'inhibition de la synthèse des protéines après la réactivation est cohérente avec l'interprétation de la reconsolidation. Ainsi, compte tenu de la convergence de toutes les preuves comportementales et pharmacologiques obtenues avec la présente conception expérimentale, nos résultats indiquent que ce qui s'est passé pendant les séances de réactivation était un processus de reconsolidation qui a favorisé le renforcement de l'extinction.Mémoire.

La récupération de la peur après les approches basées sur l'extinction est essentielle à comprendre pour améliorer les traitements comportementaux et pharmacologiques des troubles anxieux. En fait, l'amélioration de l'extinction pourrait être considérée comme une caractéristique de la recherche psychiatrique. Ici, nous avons constaté que de brèves séances de réactivation étaient efficaces pour empêcher la récupération spontanée de la peur éteinteMémoire. Cet effet a été médié par les L-VGCC et implique la synthèse des protéines, ce qui suggère fortement que la reconsolidation est le mécanisme à l'origine de ce renforcement. Nous avons également constaté qu'une modulation pharmacologique post-réactivation positive était capable d'empêcher une réacquisition rapide de la peur. Ensemble, ces résultats montrent que l'extinction peut bénéficier d'interventions basées sur la réactivation visant à renforcer sa force et sa persistance. Cela ajoute également à la notion que la reconsolidation et l'extinction ne sont pas des processus complètement séparés comme le suggèrent souvent les paradigmes actuels58. En raison de l'importance des thérapies cognitivo-comportementales basées sur l'extinction, ces découvertes apportent des informations pertinentes à la recherche fondamentale et clinique.

Méthodes

Sujets. Des rats Wistar mâles de notre colonie d'élevage pesant 300 à 350 g, âgés de 60 à 70 jours, ont été utilisés. Les animaux étaient logés dans des cages en plastique, quatre à cinq par cage, avec de l'eau et de la nourriture disponibles à volonté. Toutes les expériences ont été réalisées conformément à la législation et aux directives nationales sur les soins aux animaux (loi brésilienne 11794/2008) et approuvées par le comité d'éthique de l'université.

Conditionnement contextuel de la peur. La chambre CFC consistait en une boîte en plexiglas éclairée (grille de 25,0 ×25,0-cm de barres parallèles en acier inoxydable de calibre 0.1-cm espacées de 1,{{ 7}} cm de distance). Lors de la séance de conditionnement, les rats ont été placés dans la chambre pendant 3-min, puis ont reçu deux 2-secs 0, des chocs de pied de 7 mA séparés par un intervalle de 30-sec. Les animaux ont été maintenus dans l'environnement de conditionnement pendant 30 secondes supplémentaires avant de retourner dans leurs cages d'accueil.

Mémoireextinction, réactivation et sessions de test. Des réexpositions brèves ou longues au contexte ont été utilisées pour induire la réactivation de la mémoire ou l'apprentissage par extinction, respectivement. L'entraînement à l'extinction consistait en 30-min de réexposition au contexte conditionné et se produisait toujours 24 heures après le CFC. Les sessions de réactivation de la mémoire consistaient en une réexposition de 3- min au contexte conditionné. Dans les expériences 2 et 3, les réactivations ont été menées les jours 7, 14 et 21 après le test 1. Dans les expériences 4 et 5, elles ont été menées 24 heures après l'entraînement à l'extinction.

Les sessions de test consistaient en une réexposition de 4- minutes au contexte. Sur les expériences 1, 2 et 3, le premier test a été effectué 24 heures après l'entraînement à l'extinction, et un second test a été effectué 7, 14, 21 ou 28 jours plus tard, pour évaluer la peur d'une guérison spontanée. Dans les expériences 4 et 5, la session de test a été menée 24 heures après la réactivation pour évaluer l'effet des manipulations pharmacologiques post-réactivation.

Pour faire face à une réacquisition rapide (ou "économies" ; expérience 5), les animaux ont subi un test de 4- minutes suivi d'un faible choc au pied (une 2- secondes 0 0,4 mA). Après 30 secondes supplémentaires, ils sont retournés dans leurs homecages. Cette procédure a été répétée quotidiennement trois fois, suivie d'un test supplémentaire un jour plus tard. Dans cette procédure, le gel était toujours noté avant le choc au pied (qui consistait en une session de test standard). Cela nous a permis à la fois de mesurer les performances et de soumettre les animaux à une séance de reconditionnement faible.

Drogues. Le cycloheximide inhibiteur de la synthèse des protéines (CHX; Sigma) a été dissous dans une solution saline isotonique stérile avec 1 % de diméthylsulfoxyde à une concentration de 2,2 mg/ml. Le cycloheximide ou son véhicule a été injecté par voie intrapéritonéale (ip) immédiatement après la réactivation. Le volume total injecté était de 1 ml/kg.

L'antagoniste des canaux calciques voltage-dépendants de type L (LVGCC) nimodipine (Sigma) a été dissous dans une solution saline isotonique stérile avec 8 % de diméthylsulfoxyde à une concentration de 16 mg/mL. La nimodipine ou son véhicule a été injecté par voie sous-cutanée 30 minutes avant les séances de réactivation. Le volume total injecté était de 1 ml/kg.

Le butyrate de sodium (NaB ; Sigma), un inhibiteur de l'histone désacétylase (HDAC), a été dissous dans une solution saline isotonique stérile à une concentration de 0 0,6 g/mL. Le volume total injecté était de 1 ml/kg ip, immédiatement après la réactivation.

L'analyse des données.Mémoirea été mesuré en quantifiant le comportement de congélation et exprimé en pourcentage du temps total de la session. La congélation a été notée par un observateur aveugle aux conditions expérimentales. L'homoscédasticité et la normalité de la distribution des données ont été confirmées respectivement par le test de Levene et le test de Kolmogorov-Smirnov. Les sessions d'extinction ont été analysées à l'aide de l'ANOVA à mesures répétées. Les séances de réactivation ont été analysées à l'aide du test t de Student, de l'ANOVA bidirectionnelle ou de l'ANOVA à mesures répétées, suivies du test post-hoc de Tukey. Les séances de test ont été analysées à l'aide du test t de Student, de l'ANOVA à deux facteurs ou de l'ANOVA à mesures répétées, suivies du test post-hoc de Tukey.

Référence

1. Nader, K., Schafe, GE & Le Doux, JE Les souvenirs de peur nécessitent la synthèse de protéines dans l'amygdale pour la reconsolidation après récupération. Nature 406, 722–6 (2000). (2010).

3. Finnie, PSB & Nader, K. Le rôle des mécanismes de métaplasticité dans la régulationMémoiredéstabilisation et reconsolidation. Neurosci. Biocomportement. Rev.36, 1667–707 (2012).

5. Rossato, JI, Bevilaqua, LR, Izquierdo, I., Medina, JH & Cammarota, M. La récupération induit la reconsolidation de l'extinction de la peurMémoire. Proc. Natl. Acad. Sci. États-Unis 107, 21801–21805 (2010).

7. Eisenberg, M. & Dudai, Y. Reconsolidation de la mémoire de la peur fraîche, lointaine et éteinte à Medaka : les vieilles peurs ne meurent pas. Eur J Neurosci 20, 3397–3403 (2004).

8. Rosas-Vidal, L., Rodriguez-Romaguera, J., Do-Monte, F. & Anderson, R. Cibler la reconsolidation des souvenirs d'extinction : une nouvelle stratégie potentielle pour traiter les troubles anxieux. Mol. Psychiatrie 20, 1264-1265 (2015).

9. Bouton, ME, Westbrook, RF, Corcoran, KA & Maren, S. Modulation contextuelle et temporelle de l'extinction : mécanismes comportementaux et biologiques. Biol. Psychiatrie 60, 352–60 (2006).

11. Furini, C., Myskiw, J. & Izquierdo, I. L'apprentissage de l'extinction de la peur. Neurosci. Biocomportement. Rév. 47, 670–683 (2014).

13. Vervliet, B., Craske, MG et Hermans, D. Peur de l'extinction et de la rechute : état de l'art. Annu. Rév. Clin. Psychol. 9, 215–48 (2013). (2002).

15. Rescorla, Ra Récupération spontanée. Apprendre. Mém. 11, 501–9 (2004).

17. Pedreira, ME & Maldonado, H. La synthèse des protéines sert à la reconsolidation ou à l'extinction en fonction de la durée du rappel. Neurone 38, 863–869 (2003).

18. Bustos, SG, Maldonado, H. & Molina, VA Effet perturbateur du midazolam sur la reconsolidation de la mémoire de la peur : influence décisive de la durée de réactivation et de l'âge de la mémoire. Neuropsychopharmacologie 34, 446–57 (2009).

19. Merlo, E., Milton, AL, Goozée, ZY, Theobald, DE & Everitt, BJ La reconsolidation et l'extinction sont des processus dissociables et mutuellement exclusifs : preuves comportementales et moléculaires. J. Neurosci. 34, 2422–31 (2014).

20. Eisenberg, M., Kobilo, T., Berman, DE & Dudai, Y. Stabilité de la mémoire récupérée : corrélation inverse avec la dominance des traces. Sciences 301, 1102-1104 (2003).

21. Suzuki, A. et al. La reconsolidation et l'extinction de la mémoire ont des signatures temporelles et biochimiques distinctes.J. Neurosci. 24, 4787–95

(2004).

22. Lee, JLC, Milton, AL & Everitt, BJ Reconsolidation et extinction de la peur conditionnée : inhibition et potentialisation. J. Neurosci. 26, 10051–6 (2006).

23. Flavell, CR & Lee, JL Reconsolidation et extinction de la mémoire pavlovienne appétitive. Neurobiol Apprendre Mem 104, 25–31

(2013).

24. Tedesco, V., Roquet, RF, DeMis, J., Chiamulera, C. & Monfils, M.-H. L'extinction, appliquée après la récupération de la mémoire auditive de la peur, augmente sélectivement l'expression de la protéine à doigt de zinc 268 et de la protéine ribosomique phosphorylée S6 dans le cortex préfrontal et l'amygdale latérale. Neurobiol. Apprendre. Mém. 115, 78–85 (2014).

25. de la Fuente, V., Freudenthal, R. & Romano, A. Reconsolidation ou extinction : changement de facteur de transcription dans la détermination du parcours de la mémoire après récupération. J. Neurosci. 31, 5562–73 (2011).

27. Lee, JLC Reconsolidation : maintien de la pertinence de la mémoire. Tendances Neurosci. 32, 413–20 (2009).

29. Nadel, L. & Hardt, O. Mise à jour sur les systèmes et processus de mémoire. Neuropsychopharmacologie 36, 251–73 (2011).

31. Forcato, C., Rodríguez, MLC, Pedreira, ME & Maldonado, H. La reconsolidation chez l'homme ouvre la mémoire déclarative à l'entrée de nouvelles informations. Neurobiol. Apprendre. Mém. 93, 77–84 (2010).

32. Monfils, M.-H., Cowansage, KK, Klann, E. & LeDoux, JE Limites d'extinction-reconsolidation : la clé de l'atténuation persistante des souvenirs de peur. Sciences (80-.). 324, 951–955 (2009).

33. Hupbach, A., Gomez, R., Hardt, O. & Nadel, L. Reconsolidation des souvenirs épisodiques : un rappel subtil déclenche l'intégration de nouvelles informations. Apprendre. Mém. 14, 47-53 (2007).

34. Haubrich, J. et al. La reconsolidation permet à la mémoire de la peur d'être mise à jour à un niveau moins aversif grâce à l'incorporation d'informations appétitives. Neuropsychopharmacologie 40, 315–326 (2015).

35. Inda, MC, Muravieva, EV & Alberini, CM Récupération de la mémoire et passage du temps : de la reconsolidation et du renforcement à l'extinction. J. Neurosci. 31, 1635-1643 (2011).

(2008).

37. Fukushima, H. et al. Amélioration de la mémoire de la peur par récupération par reconsolidation. Elife 2014, 1-19 (2014).

39. Forcato, C., Rodríguez, MLC & Pedreira, ME Les processus répétés de labilisation-reconsolidation renforcent la mémoire déclarative chez l'homme. PLoS One 6, e23305 (2011).

(2015).

41. Garcia-DeLaTorre, P., Rodriguez-Ortiz, CJ, Arreguin-Martinez, JL, Cruz-Castaneda, P. & Bermudez-Mattoni, F. Des perfusions d'anisomycine simultanées mais non indépendantes dans le cortex insulaire et l'amygdale entravent la stabilisation de la mémoire gustative lorsqu'il est mis à jour. Apprendre. Mém. 16, 514-519 (2009).

42. Lee, JLC La reconsolidation de la mémoire médiatise la mise à jour du contenu de la mémoire de l'hippocampe. De face. Comportement Neurosci. 4, 168 (2010).

44. Souter, M. & Kindt, M. Une transformation brutale du comportement phobique après un agent amnésique post-récupération. Biol Psychiatry, doi:10.1016/j.biopsych.2015.04.006 (2015).

45. Bredy, TW & Barad, M. L'acide valproïque inhibiteur de l'histone désacétylase améliore l'acquisition, l'extinction et la reconsolidation de la peur conditionnée. Apprendre. Mém. 15, 39-45 (2008).

47. Tronson, NC, Wiseman, SL, Olausson, P. & Taylor, JR La plasticité comportementale bidirectionnelle de la reconsolidation de la mémoire dépend de la protéine kinase amygdalaire A. Nat. Neurosci. 9, 167–9 (2006).

48. Fitzgerald, PJ, Seemann, JR & Maren, S. L'extinction de la peur peut-elle être améliorée ? Un examen des résultats pharmacologiques et comportementaux. Cerveau Res. Taureau. 105, 46–60 (2014).

49. Bouton, ME, Winterbauer, NE & Todd, TP Processus de rechute après l'extinction de l'apprentissage instrumental : renouvellement, résurgence et réacquisition. Comportement Processus 90, 130–41 (2012).

50. Gräff, J., Kim, D., Dobbin, MM & Tsai, L. Régulation épigénétique de l'expression génique dans les processus cérébraux physiologiques et pathologiques. 603–649, doi : 10.1152/physrev.00012.2010 (2011).

51. Suzuki, A., Mukawa, T., Tsukagoshi, A., Frankland, PW et Kida, S. Activation des récepteurs LVGCC et CB1 nécessaires à la déstabilisation des souvenirs de peur contextuels réactivés. Apprendre. Mém. 15, 426–33 (2008).

52. Federman, N., Fustinana, MS & Romano, A. La reconsolidation implique l'acétylation des histones en fonction de la force de la mémoire. Neurosciences 219, 145-156 (2012).

53. Villain, H., Florian, C. & Roullet, P. L'inhibition de l'HDAC favorise à la fois la consolidation initiale et la reconsolidation de la mémoire spatiale chez la souris. Sci. Rep. 6, 27015 (2016).

54. Stefanko, DP, Barrett, RM, Ly, AR, Reolon, GK & Wood, MA Modulation de la mémoire à long terme pour la reconnaissance d'objets via l'inhibition de l'HDAC. Proc. Natl. Acad. Sci. Les États Unis. 106, 9447–52 (2009).

56. Flavell, CR, Barber, DJ & Lee, JLC Reconsolidation de la mémoire comportementale des souvenirs de nourriture et de peur. Nat. Commun. 2 504

(2011).

57. Cain, CK, Blouin, AM & Barad, M. Les canaux calciques voltage-dépendants de type L sont requis pour l'extinction, mais pas pour l'acquisition ou l'expression, la peur conditionnelle chez les souris. J. Neurosci. 22, 9113–9121 (2002).

58. Almeida-Correa, S. & Amaral, OB Stabilisation de la mémoire dans la reconsolidation et l'extinction - preuve d'un système de plasticité commun ? J Physiol Paris 108, 292–306 (2014).

Remerciements

Nous remercions Mme Zelma Regina V. de Almeida pour son assistance technique aimable et professionnelle, et M.Sc. Jane Zhang pour sa révision linguistique généreuse et compétente. Ce travail a été soutenu par des bourses et des subventions du CAPES (MEC), du CNPq (MCT) et du PROPESQ (UFRGS). Tous les auteurs déclarent n'avoir aucune autre source de rémunération en dehors du financement de l'institution primaire et du financement fédéral.

Les contributions de l'auteur

JH a conçu l'étude, réalisé les expériences, analysé les données et rédigé le manuscrit. AM, FZB, APC et ROS ont participé aux expériences et ont apporté des idées. LOA et JAQ ont aidé à concevoir l'étude et à rédiger le manuscrit. Tous les auteurs ont révisé le manuscrit.

Informations Complémentaires

Intérêts concurrents : Les auteurs déclarent n'avoir aucun intérêt concurrent.

Note de l'éditeur : Springer Nature reste neutre concernant les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

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