Mitochondries des astrocytes dans les lésions causées par la substance blanche, partie 4

Rôle des mitochondries des astrocytes dans les interactions des cellules gliales et la fonction de la matière blanche

Le rôle des mitochondries dysfonctionnelles dans la fonction des cellules gliales et ses implications sur l'homéostasie neuronale et la fonction de la substance blanche ont été largement sous-étudiés. L’une des raisons sous-jacentes est la perception erronée selon laquelle, parce que la substance blanche et les cellules gliales sont plus résistantes aux blessures que les neurones, elles ne meurent pas et ne subissent pas de blessures.

Dysfonctionnement dans la relation avec la mémoire Un dysfonctionnement, qu'il soit physique ou psychologique, peut nuire à la mémoire. Parce que la mémoire est une partie importante du fonctionnement du cerveau humain, et un dysfonctionnement est le signe que le cerveau ne fonctionne pas correctement.

Par exemple, le dysfonctionnement physique comprend le manque de sommeil, la malnutrition, le manque d’exercice, etc., qui sont autant de facteurs qui affectent la santé physique et mentale d’une personne. Ces facteurs peuvent rendre le corps d'une personne dans un état de fardeau et incapable de récupérer naturellement. Une fois que le corps est surchargé, le cerveau est également affecté. De ce fait, ces dysfonctionnements peuvent entraîner une incapacité de concentration, de jugement et de flexibilité, pouvant affecter la mémoire.

Les troubles psychologiques comprennent l’anxiété, la dépression, le stress, etc. Ces émotions peuvent conduire à des émotions et des pensées négatives. Lorsque les gens sont dans ces émotions, le cerveau affecte les connexions neuronales et la production de dopamine, entraînant une perte de mémoire.

Pour garantir une bonne santé et une meilleure mémoire, nous devons maintenir un mode de vie sain qui comprend une alimentation saine, un sommeil suffisant, un exercice modéré et une réduction du stress. Cela aide le cerveau à mieux fonctionner, améliore la mémoire et les fonctions cognitives, ainsi que la qualité de vie et le bonheur.

Bref, une bonne santé physique et mentale est la clé pour conserver une bonne mémoire. En nous adaptant à un mode de vie et à une mentalité positifs et sains, nous pouvons mieux prévenir et surmonter les effets négatifs du dysfonctionnement et maintenir notre cerveau en bonne santé et efficace. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et la Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire car la Cistanche deserticola est une matière médicinale traditionnelle chinoise qui a de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'efficacité de la Cistanche deserticola provient des nombreux ingrédients actifs qu'elle contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale de diverses manières.

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En effet, les oligodendrocytes, les astrocytes et les microglies ne dégénèrent pas en cas d'altération de la fonction mitochondriale, car ils dépendent principalement de la glycolyse pour produire de l'énergie et ont une capacité antioxydante supérieure à celle des neurones. Cependant, les oligodendrocytes, les axones et la myéline subissent des lésions durables en raison de modifications de la signalisation du Ca2+, de l'inflammation et du stress oxydatif, entraînant une altération de la fonction de la substance blanche.

De plus, des preuves récentes mettent en évidence le rôle du métabolisme et de la signalisation mitochondriaux dans la fonction des cellules gliales et dans le soutien neuronal voisin. Le tableau 1 donne un aperçu des principales conclusions sur le rôle des mitochondries des astrocytes dans l'état physiologique, physiopathologique ou le vieillissement.

Les astrocytes et les oligodendrocytes proviennent de l'ectoderme embryonnaire, tandis que les microglies proviennent du mésoderme et pénètrent dans le cerveau des vertébrés au cours de l'embryogenèse. Les techniques de comptage avancées ont démontré que, même si le rapport global neurones/cellules gliales varie entre les différentes régions du cerveau, un rapport d'environ 1:1 gliales/neurones existe dans l'ensemble du cerveau humain (170).

Les oligodendrocytes sont responsables de la myélinisation des axones, fournissant aux axones une « couche isolante » qui améliore la conduction de l'influx nerveux, interrompue à intervalles réguliers par des segments internodaux de myéline séparés par des espaces (nœuds de Ranvier) [171].

Les oligodendrocytes se trouvent à la fois dans la matière grise et dans la substance blanche, mais ils constituent une fraction majeure de toutes les cellules de la substance blanche. Les cellules microgliales sont des macrophages résidents répartis dans tout le système nerveux central (SNC) (172).

En tant que cellules immunitaires innées, les microglies sont activées par une infection, une lésion tissulaire ou des xénobiotiques. Lors de leur activation, les microglies rétractent leurs extensions cytoplasmiques et migrent vers le site de la lésion, où elles prolifèrent et deviennent des cellules présentatrices d'antigène. Dans les astrocytes, la stimulation par l'IFN augmente l'expression du MHCII, tandis que l'endocytose est inhibée pour prolonger la rétention en surface des antigènes (173).

Les cellules dégénératives de la phagocytose des microglies agissent comme sources de facteurs immunorégulateurs et neuromodulateurs tels que les cytokines, les chimiokines et les facteurs neurotrophiques. Les microglies peuvent être activées par les récepteurs de surface cellulaire des endotoxines, des cytokines, des chimiokines, des protéines mal repliées, des facteurs sériques et de l'ATP. Bien qu'une activation légère soit une réponse immunitaire adaptative clé, l'activation ou la suractivation continue des microglies contribuerait à la neurodégénérescence (174-176).

Malgré les rapports d'apoptose des astrocytes et des microglies dans différentes conditions expérimentales, il existe peu d'informations concernant la perte ou la dégénérescence de ces cellules gliales concernant les troubles humains. À l'inverse, les oligodendrocytes sont connus pour dégénérer dans les troubles démyélinisants tels que la sclérose en plaques et pour être affectés directement ou indirectement par la plupart des maladies. troubles connus du SNC, notamment l'ischémie, les traumatismes et la neurodégénérescence.

L'excitotoxicité du glutamate/Ca2+, l'inflammation (cytokines) et le stress oxydatif sont des déclencheurs courants de lésions des oligodendrocytes dans ces situations pathologiques. La teneur élevée en lipides et en fer des oligodendrocytes les rend également sensibles aux dommages oxydatifs induits par les cytokines (177).

Il est important de noter que la respiration/métabolisme mitochondrial semble être principalement impliqué dans la différenciation des oligodendrocytes, tandis que la glycolyse semble être suffisante pour maintenir les oligodendrocytes post-myélinisés (différenciés) [178]. En conséquence, les troubles de démyélinisation liés au dysfonctionnement tomitochondrial semblent être principalement liés à une augmentation des dommages oxydatifs et à des modifications du métabolisme des acides gras libres (FFA), mais pas à une défaillance énergétique (179-181).

Un dysfonctionnement des mitochondries gliales peut nuire à la fonction de la substance blanche et déclencher et participer à diverses maladies neurodégénératives. Le modèle de signalisation mitochondrialCa2+ et la capacité à initier et à contribuer à l'inflammation et au stress oxydatif englobent ensemble des mécanismes de lésions majeurs contribuant à diverses pathologies. Cependant, on sait très peu de choses sur l'impact de l'homéostasie mitochondriale du Ca2+ sur la signalisation gliale.

Comme dans d'autres types de cellules, les mitochondries fonctionnelles inastrocytes et oligodendrocytes régulent les ondes de Ca2+ générées par l'activation des récepteurs de l'inositol1,4,5-triphosphate (IP3) (IP3R) et la libération de Ca{{6} } de l'endoplasmicréticulum (ER) [182–184]. Il a également été démontré que le Ca mitochondrial 2+ régule la libération de glutamate vésiculaire par les astrocytes, ce qui module la communication synaptique et l'excitabilité [185].

L'accumulation de Ca2+ dans les mitochondries module également la phosphorylation oxydative et la production d'énergie. La libération de Ca2+ par le RE stimule la production d'énergie dépendante des mitochondries dans les astrocytes (186). Un rapport récent a démontré que la libération de Ca2+ via NCX est couplée à l'entrée de Ca2+ opérée en magasin (déclenchée par l'épuisement du Ca2+ des réserves de RE) et régule la prolifération des astrocytes et la libération de glutamate excitotoxique [72, 187, 188].

Par conséquent, non seulement les mitochondries régulent l'accumulation et la dynamique du Ca2+, mais également sa libération. L'analyse ultrastructurale a révélé que les mitochondries des astrocytes à substance blanche sont plus allongées que celles des astrocytes à matière grise (189), mais comment cela contribue l'interaction et la fonction de cellule à cellule restent à explorer.

Notez qu'en plus de son impact local, la mise en réseau des astrocytes peut aggraver et disséminer la signalisation mitochondriale Ca2+ loin du centre de la lésion, recrutant davantage de cellules et contribuant à la progression des maladies neurodégénératives de la substance blanche.

Il a été établi que le dysfonctionnement mitochondrial déclenche des réponses inflammatoires, principalement dues à des modifications du métabolisme mitochondrial microglial suite à l'activation. Par conséquent, il a été récemment rapporté que l'activation classique des microglies (phénotype de type M1-) était parallèle à un passage métabolique de l'OXPHOS mitochondrial à la glycolyse. qui améliore le flux de carbone vers la voie des pentoses phosphates (PPP) [190-192].

Il est intéressant de noter que l'inhibition de l'activité du complexe I active les cellules microgliales [193-195], tandis que l'altération de la fission mitochondriale réduit la production de signaux pro-inflammatoires [196]. L'induction du phénotype de type M2- n'entraîne aucun changement observable dans l'oxygène mitochondrial. consommation ou production de lactate [191]. Cependant, les toxines mitochondriales telles que l'3-acide nitro propionique et la roténone altèrent la transition vers le phénotype M2-like induit par l'IL-4 (197).

Ces résultats suggèrent que le dysfonctionnement mitochondrial dans la microglie peut exacerber le phénotype pro-inflammatoire M1 et entraîner la libération de cytokines pro-inflammatoires neurotoxiques et une formation accrue de ROS/RNS (198). Les cytokines pro-inflammatoires libérées par la microglie « activent » également les astrocytes, qui pourraient également produire du TNF pour potentialiser l'activation de la microglie. L'inflammation est un contributeur clé à la plupart des troubles neurologiques.

En conséquence, les co-cultures de microglies et d'astrocytes produisent plus de facteurs neurotoxiques que l'un ou l'autre type de cellules activées seul (199). On ne sait toujours pas clairement si les astrocytes peuvent être activés en l'absence de microglies, car la plupart des études utilisant des cultures primaires d'astrocytes contiennent également au moins 5 % de microglies qui contribuent de manière significative à l'activation des astrocytes (200, 201).

La résistance accrue aux dommages oxydatifs dans les astrocytes est observée même si les mitochondries des astrocytes ont une respiration mitochondriale déficiente et une formation de ROS accrue par rapport aux neurones (202). Fait intéressant, une étude comparative a démontré que les astrocytes sont plus résistants aux dommages oxydatifs que les microglies ou les oligodendrocytes [203].

Les astrocytes contiennent des niveaux plus élevés d'antioxydants endogènes et de systèmes antioxydants, notamment le NADPH et le G6PD (glucose-6-phosphate déshydrogénase). L'importance des astrocytes pour l'homéostasie redox neuronale a été établie par une étude récente démontrant que la déplétion conditionnelle des astrocytes favorise les lésions neuronales par le stress oxydatif (204).

Cette étude soulève la question de savoir quel est le rôle des mitochondries dans l’homéostasie redox des astrocytes et des neurones. La perte de GSH par son exportation vers les neurones ou par la détoxification des électrophiles devrait inciter les astrocytes à reconstituer leurs précurseurs en GSH. Il est intéressant de noter que la déplétion en GSH régule positivement l'activité mitochondriale dans les astrocytes [205], mais les mécanismes exacts qui régulent ce phénomène ne sont pas encore clairs.

Ce bref aperçu du rôle des mitochondries dans la fonction des cellules gliales, qui comprend le métabolisme, l'homéostasie redox, la signalisation Ca2+, l'inflammation et la mort cellulaire, indique clairement l'importance de la santé mitochondriale dans les cellules gliales et sa pertinence pour la fonction neuronale. Pourtant, cette revue met également en évidence notre compréhension limitée du fonctionnement des mitochondries dans les cellules gliales et la nécessité de recherches plus approfondies dans ce domaine en expansion rapide.

De nombreuses questions restent sans réponse concernant le rôle des mitochondries dans les troubles neurologiques, ce qui suggère qu’il est temps de réfléchir à la santé et au dysfonctionnement des mitochondries dans un contexte plus inclusif en dehors des cellules neuronales. Il est devenu clair que le mtPTP mitochondrial joue un rôle clé dans une grande variété de maladies humaines dont la pathologie courante peut être basée sur un dysfonctionnement mitochondrial déclenché par le Ca2+ et potentialisé par le stress oxydatif (206).

Les espèces réactives de l'oxygène provoquent une dégénérescence axonale et une réduction du transport axonal, conduisant à des dystrophies axonales et à des neurodégénérescences, notamment la maladie d'Alzheimer [207], la sclérose latérale amyotrophique [208], la maladie de Parkinson [209] et la maladie de Huntington [210].

Compte tenu de l’importance du transport axonal pour la préservation de l’intégrité axonale, on sait étonnamment peu de choses sur la façon dont le stress oxydatif affecte le transport axonal et si cela contribue aux effets néfastes des niveaux élevés de ROS. Les progrès récents dans l’étude des inhibiteurs de petites molécules du mtPTP représentent des composés de haute valeur thérapeutique. puisque l’activation et l’ouverture du mtPTP constituent une cible commune pour de nombreuses maladies [206].

Par conséquent, la recherche de thérapies ciblées à petites molécules pour certaines des maladies humaines les plus répandues et les plus difficiles sur le plan thérapeutique, telles que la sclérose en plaques, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington et les accidents vasculaires cérébraux progresse.

Par exemple, les lésions d'ischémie-reperfusion sont un trouble clé dans lequel l'ouverture du mtPTP joue un rôle important dans les lésions ischémiques de tout tissu, qui sont plus prononcées dans les lésions ischémiques du cœur et du cerveau. L'excitotoxicité, qui est une voie majeure de lésion d'ischémie-reperfusion, est caractérisée par l'entrée excessive de Ca2+ dans les neurones qui peut être principalement déclenchée par le glutamate et l'activation des récepteurs NMDA induisant l'ouverture du mtPTP.

La maladie d'Alzheimer est la forme de handicap mental la plus courante chez les personnes âgées et la fusion de divers mécanismes conduisant à une dyshoméostasie au Ca2+ active le mtPTP, déclenchant l'apoptose des neurones et des cellules voisines.

Les neurones dopaminergiques dépendent spécifiquement des canaux Ca2+ de type L dépendants de la tension pour une activité de stimulation indépendante et une libération tonique de dopamine (211). Par conséquent, ces cellules sont particulièrement vulnérables aux perturbations de la capacité tampon du Ca2+ des mitochondries, qui conduisent à l'ouverture du mtPTP chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. La maladie de Huntington, une maladie génétique progressive qui entraîne des troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques causés par des mutations du gène codant pour la huntingtine (Htt) et qui conduit finalement à la mort à l'âge adulte, est un autre exemple qui semble impliquer des anomalies mitochondriales dépendantes de la mtPTP dans sa pathogenèse.

Dans la sclérose latérale amyotrophique, les motoneurones affectés présentent un gonflement et une fragmentation mitochondriales, et le Ca mitochondrial 2+ induit des dépolarisations membranaires anormales qui conduisent à l'ouverture du mtPTP.

La sclérose en plaques est la maladie invalidante la plus courante chez les adultes jeunes et d'âge moyen, et la dégénérescence axonale est un élément essentiel de la pathogenèse de la SEP et un déterminant majeur de l'invalidité permanente. Une surcharge axoplasmique de Ca2+ entraînée par des déséquilibres ioniques et des ROS est postulée. pour conduire à un dysfonctionnement tomitochondrial et entraîner une ouverture pathologique de la PTP, qui peut finalement être critique dans la dégénérescence axonale dans la SEP (211).

Il existe donc une longue liste de pathologies humaines dans lesquelles de tels inhibiteurs de mtPTP peuvent jouer un rôle crucial. Notez que le dysfonctionnement mitochondrial contribuant a été classiquement attribué aux neurones et aux axones.

L'importance des interactions gliale-axone en termes de métabolisme, de signalisation et de fonction est désormais reconnue, mais les questions quant au rôle des mitochondries astrocytes dans la pathogenèse de ces maladies restent actuellement sans réponse. Les recherches futures abordant ces questions permettront de mieux comprendre les maladies neurodégénératives et d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par des subventions de l'Institut national du vieillissement (NIA, AG033720) et de l'Institut national des maladies neurologiques (NINDS, NS094881) à SB. Nous remercions le Dr Chris Nelson d'avoir aidé à éditer cet article.

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