L'exploration des différences liées au sexe dans les microglies pourrait changer la donne en médecine de précision, partie 1

Un domaine de la biologie microgliale qui a été relativement négligé jusqu'à récemment est celui des différences sexuelles, même si le sexe est un facteur de risque dans plusieurs maladies caractérisées par une neuroinflammation et, par extension, par une activation microgliale.

Les microglies sont un type essentiel de cellules nerveuses du cerveau et jouent un rôle crucial dans le processus de mémoire. Ces dernières années, de plus en plus d’études ont montré que les microglies sont inextricablement liées aux capacités cognitives et à la mémoire humaines. Les microglies ont des fonctions très importantes. Ils peuvent non seulement sécréter une série de facteurs de croissance et de substances qui maintiennent la survie des neurones, mais également réguler la transmission du signal entre les neurones et la stabilité des synapses. Ces fonctions aident non seulement le cerveau à maintenir des fonctions physiologiques normales, mais favorisent également l'interaction et la transmission d'informations entre les neurones, améliorant ainsi les capacités cognitives et la mémoire des personnes.

La recherche montre que les microglies jouent un rôle très important dans les processus d’apprentissage et de mémoire. Ils peuvent libérer diverses molécules de signalisation pour favoriser les interactions et la transmission d’informations entre les neurones. Dans le même temps, il peut également réguler la stabilité des connexions synaptiques entre les neurones, aidant ainsi les gens à mieux mémoriser les informations.

De plus, les microglies peuvent également participer aux activités de réflexion et d’attention humaines. La recherche montre que les microglies ont un certain effet régulateur. Ils peuvent affecter la transmission du signal entre les neurones, affectant ainsi les capacités cognitives et décisionnelles des personnes, et donc leurs activités de réflexion complexes.

Ensemble, les microglies jouent un rôle très important dans le cerveau et ont un impact vital sur les capacités cognitives et de mémoire humaines. Par conséquent, nous devons prêter attention à la protection et au maintien de la santé de notre cerveau, au maintien d’une attitude positive envers la vie et à un mode de vie sain pour améliorer nos capacités cognitives et de mémoire. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et la Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire car la Cistanche deserticola est une matière médicinale traditionnelle chinoise qui a de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'efficacité de Cistanche deserticola provient des multiples ingrédients actifs qu'elle contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale par diverses voies.

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La raison pour laquelle ces différences entre les sexes existent n'est pas connue, mais la panoplie des différences s'étend au nombre de microglies, au génotype et au phénotype. De manière significative, plusieurs de ces différences liées au sexe sont également évidentes dans la santé et les changements au cours de la vie, soulignant la nature dynamique et plastique des microglies.

Cette revue examinera l'impact de l'âge sur les différences liées au sexe dans les microglies et se demandera si les progrès de la médecine personnalisée exigent qu'une plus grande attention soit accordée à l'étude des différences liées au sexe dans les microglies dans la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et les modèles de stress et de traumatismes inflammatoires pour réaliser de véritables progrès. face à ces conditions.

Mots clés : différences liées au sexe, âge, maladie d'Alzheimer, microglies, inflammation.

INTRODUCTION

Plusieurs maladies sont marquées par des différences d'incidence, de symptômes et de progression entre les hommes et les femmes, et le sexe est un facteur de risque reconnu dans les maladies caractérisées par une neuroinflammation, notamment les troubles du spectre autistique (TSA), la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP), les maladies multiples. sclérose et migraine (Morgan et al., 2010 ; Hanamsagarand Bilbo, 2016 ; Airas et al., 2018 ; Lecours et al., 2018 ; Navarro et al., 2018).

Cette différence liée au sexe est inexpliquée à ce stade, bien que des études aient fourni des descriptions détaillées des différences dans le nombre et la morphologie microgliales, la signature génétique microgliale, le phénotype microglial, y compris les propriétés électrophysiologiques, et la fonction microgliale, y compris la phagocytose et la présentation des antigènes, qui changent au début de la vie, avec l'âge et selon les différents stades de la vie. pathologies (Guneykaya et al., 2018 ; Crespo-Castrillo et Arevalo, 2020).

Au cours de la dernière décennie, en particulier avec le développement de techniques plus récentes, il est devenu clair que la vision simpliste selon laquelle les microglies sont « activées » ou non ne reflète pas les états multiples que les cellules peuvent adopter. Il faut plutôt prêter attention au stimulus qui déclenche le changement microglial et à une description plus précise du changement qui inclut non seulement les marqueurs traditionnels de l'activation mais également la fonction cellulaire.

Bien que la nécessité d'aborder ces complexités soit de plus en plus reconnue dans les études actuelles et futures, une grande partie de la littérature à ce jour, y compris celle citée dans cette revue, décrit les microglies comme étant activées lorsqu'elles adoptent une morphologie différente et/ou expriment des microglies. marqueurs d’activation et/ou démontrent un changement de fonction. C'est pourquoi le terme "activation microgliale" est utilisé ici mais, dans la mesure du possible, nuancé par une description du changement décrit par les auteurs.

DIFFÉRENCES DE SEXE DANS LA MICROGLIE TOUT AU LONG DE LA VIE

Vie embryonnaire et postnatale précoce

Plusieurs groupes ont mis en évidence des différences liées au sexe dans le nombre de microgliales au début de la période postnatale, qui sont plus importantes dans plusieurs zones du cerveau masculin, notamment le cortex et l'hippocampe à P4 (Schwarz et al., 2012). À P20, une différence liée au sexe dans le nombre de cellules Iba1+ a été identifiée (Thion et al., 2018), tandis qu'à P30, le nombre de microglies était augmenté dans le cerveau des rats femelles (Schwarz et al., 2012).

L'analyse des marqueurs de l'activation microgliale a suggéré que les rats femelles présentaient généralement un phénotype plus activé à P0 et un phénotype moins activé à P4 que les mâles. À P30 et P60, les microglies avaient développé des processus, mais une différence de morphologie liée au sexe persistait, les cellules des femelles ayant des processus plus épais et plus longs (Schwarz et al., 2012).

Il a été proposé que le pic de testostérone, qui se produit dans les premiers jours postnatals, soit responsable des différences dans le nombre et l'état d'activation des microglies chez les hommes et que l'œstradiol élimine cette différence liée au sexe, au moins dans la zone pré-optique en P2. rats mâles (Lenz et al., 2013). Les preuves indiquent également des changements liés au temps et spécifiques au sexe dans la fonction phagocytaire.

Le nombre de cellules phagocytaires est plus élevé chez les femelles P2 (Nelson et al., 2017) et P8 (Weinhard et al., 2018) que chez les mâles, et cela a été éliminé par le traitement à l'estradiol (Nelson et al., 2017), mais les preuves suggère que, d'ici p28, la fonction phagocytaire est supérieure dans les microglies des mâles (Weinhard et al., 2018). Cependant, dans les microglies néonatales primaires, l'activité phagocytaire basale était plus élevée chez les femelles que chez les mâles (Yanguas-Casas et al., 2018).

La différence de phagocytose liée au sexe s'accompagnait d'une expression accrue des gènes phagocytaires, notamment Cd68 et Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells (Trem) 2. Les microglies phagocytaient spécifiquement les cellules progénitrices neurales et il a été proposé qu'en fin de compte, cela puisse signifier une réduction de la prolifération cellulaire chez les femmes. Des études récentes utilisant RNAseq pour décrire le développement embryonnaire et le début de la vie des microglies ont rapporté des résultats contradictoires.

D'une part, l'analyse globale de RNAseq a identifié un faible nombre de gènes exprimés différentiellement chez les souris E18.5 mâles et femelles, mais a montré que l'expression des gènes associés à l'apoptose et à la réponse inflammatoire, en particulier les gènes stimulés par l'interféron, était plus élevée dans la microglie des souris femelles E18.5. par rapport aux hommes (Thion et al., 2018).

À un âge légèrement plus précoce, E14.5, l'ARNseq unicellulaire n'a révélé aucun changement dans le transcriptome microglial entre les souris mâles et femelles, et aucune différence n'a également été trouvée à P4/5 (Hammond et al., 2019).

L'analyse GeneOntology (GO) à P20 a révélé que les gènes décrits par des termes tels que « réponse inflammatoire », « réponse immunitaire », « processus du système immunitaire » et « réponse au lipopolysaccharide (LPS) » étaient régulés positivement dans la microglie des femmes par rapport aux hommes, ce qui était interprété comme indiquant que les microglies sont dans un état plus amorcé chez les femmes de cet âge (Thionet al., 2018) ; cela se reflète peut-être aussi dans les changements morphologiques décrits à cet âge (Schwarz et al., 2012).

Bien que les différences liées au sexe et la nature très plastique des microglies chez l'embryon et au début de la vie soient profondes, une compréhension complète de l'impact de ces changements pendant la petite enfance, à l'âge adulte et au-delà reste un défi. Ceci est compliqué par la connaissance que les microglies dans différentes zones du cerveau ont des signatures différentes (Bordt et al., 2020), soulignant la nécessité de faire preuve de prudence dans l'interprétation des résultats dérivés de l'analyse globale des microglies.

Cependant, de nombreuses preuves indiquent que les perturbations de la dynamique microgliale, dues à des facteurs de stress, notamment les infections, au cours de cette période sont en corrélation avec des différences liées au sexe dans les troubles tels que les TSA et la schizophrénie ; plusieurs excellentes études en ont tenu compte (Ellman et Susser, 2009 ; Mccarthy et Wright, 2017 ; Bilbo et al., 2018 ; Ardalan et al., 2019 ; Bergdolt et Dunaevsky, 2019).

Cependant, l'activation microgliale persiste jusqu'à l'âge adulte (Suzuki et al., 2013) et des changements inflammatoires ont été confirmés dans le cerveau post-mortem d'individus atteints de TSA (Li et al., 2009 ; Tsilioni et al., 2019), ce qui suggère que ces changements en cours peuvent également contribuer à Les TSA, tout comme les facteurs environnementaux. Les troubles du spectre autistique sont héréditaires et l'analyse génétique a identifié une perturbation des gènes qui contrôlent la synthèse des protéines (De La Torre-Ubieta et al., 2016).

Une étude récente a rapporté que l'augmentation de la synthèse protéique, en surexprimant le facteur d'initiation de la traduction eIF4E dans la microglie, entraînait des comportements de type TSA chez les souris mâles mais pas chez les femelles (Xu et al., 2020). L'augmentation de la synthèse protéique a déclenché un changement par rapport à l'état homéostatique, une altération de la morphologie microgliale et une réduction de la motilité qui, selon les auteurs, était responsable de la densité plus élevée de la colonne vertébrale, de la réduction de la taille des synapses et de l'altération de la fonction synaptique.

Le rôle important des microglies dans la sculpture du système nerveux central (SNC) et des neurones en particulier suggère que de telles altérations de leur fonction pourraient contribuer de manière significative aux différences neuroanatomiques décrites dans les TSA.

Identifier les causes des TSA n’est pas simple, mais il convient de se concentrer sur une meilleure compréhension des différences liées au sexe dans la dynamique microgliale, dans l’espoir d’identifier des stratégies permettant de réduire l’impact de ce trouble.

Différences liées au sexe dans les microglies persistent chez les animaux adultes

Les différences liées au sexe dans le phénotype microglial perdurent jusqu’à l’âge adulte. Guneykaya et al. (2018) ont rapporté que la microglialdensité et le volume corporel cellulaire étaient augmentés dans l'hippocampe des souris mâles âgées de 13- semaines par rapport aux femelles, alors que l'inverse est le cas chez les souris âgées de 3- semaines.

Ce groupe a également signalé que les microglies des souris mâles avaient des propriétés de présentation d'antigène plus élevées, comme l'indique l'expression accrue du MHCII, alors que l'activité phagocytaire des microglies était similaire chez les mâles et les femelles.

Des différences marquées dans l'expression des gènes liées au sexe ont été identifiées dans les microglies préparées à partir de l'hippocampe et du cortex et l'analyse GO a montré que, dans l'hippocampe, la surexpression des gènes chez les hommes était liée aux termes « réponse de défense aux bactéries », « voie des récepteurs de l'insuline » et "différenciation des cellules gliales", alors que les gènes liés aux termes "activité des récepteurs GABA et glutamate", "expression de la protéine ubiquitine" et "transport du magnésium et du fer" étaient surexprimés chez les femelles (Guneykaya et al., 2018).

En revanche, l'analyse protéomique a déterminé que le facteur régulateur de l'interféron (Irf) 3 était enrichi dans les microglies de souris femelles (Guneykaya et al., 2018), ce qui concorde avec la découverte selon laquelle ces cellules sont plus sensibles à l'activation de l'interféron (IFN) (Thion et al., 2018). , et cela a également été suggéré par l'analyse RNAseq dans des microglies isolées (Gal-Oz et al., 2019).

Une interprétation de ceci est que la vigilance différentielle du système immunitaire féminin le rend moins vulnérable aux modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) mais plus réactif à d'autres stimuli susceptibles d'induire une réponse inflammatoire excessive, un argument qui a été utilisé pour expliquer la neuroinflammation qui semble être à l'origine de cette réaction. au cœur de la pathogenèse de certaines maladies neurodégénératives.

En bref, la réactivité aux stimuli microgliales semble dépendre du sexe à l'âge adulte comme c'est le cas au début de la vie, et les preuves indiquent que la plasticité et la nature dynamique de ces cellules persistent avec le temps.

Certains de ces changements liés au sexe sont illustrés dans la figure 1. L'ARNseq, réalisé sur des microglies à partir d'échantillons cérébraux regroupés de souris légèrement plus âgées, âgées de 3- mois, a révélé que les gènes exprimés dans le cerveau des souris mâles reflétaient des processus inflammatoires (Villaet al. ., 2018) sont globalement d’accord avec les conclusions résumées ci-dessus.

Dans cette étude, les gènes du cerveau féminin étaient davantage associés à la morphogenèse, au développement et à l'organisation du cytosquelette, ce qui suggère que la réparation tissulaire est une fonction particulière des microglies des femmes.

Il est intéressant de noter que le phénotype réparateur qui caractérisait les microglies des souris femelles a persisté lors de leur transplantation dans le cerveau de souris mâles à la suite d'une lésion ischémique (Villa et al., 2018).

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