L'exploration des différences liées au sexe dans les microglies pourrait changer la donne en médecine de précision, partie 3

En évaluant les rôles que jouent les microglies dans les modèles de MA, l’accent a été largement mis sur les modèles d’amylose. Cependant, l'analyse transcriptomique a identifié des changements similaires dans la microglie chez les souris APP/PS1 et un modèle de tauopathie, les souris AAVTauP301L (Kang et al., 2018).

Les protéinopathies sont un groupe de maladies liées aux protéines qui peuvent affecter la santé physique des personnes, notamment la mémoire. Cependant, cela ne signifie pas que la maladie protéique nuira à la mémoire des gens. Au contraire, certaines méthodes de traitement et mesures préventives contre les maladies protéiques peuvent aider les gens à mieux entretenir leur mémoire.

Examinons d’abord certaines des raisons pour lesquelles les protéinopathies peuvent affecter négativement la mémoire. Par exemple, des maladies telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie d'Alzheimer peuvent entraîner un déclin progressif de la mémoire. Ces maladies sont liées à une agrégation anormale de protéines, provoquant la mort progressive des cellules cérébrales et provoquant un dysfonctionnement cognitif. Bien entendu, toutes les maladies protéiques n’auront pas un tel impact.

Deuxièmement, nous devrions apprendre à prévenir et à traiter les protéinopathies. Aujourd'hui, de nombreuses technologies et médicaments ont été développés pour ralentir ou inverser la progression des protéinopathies, préservant ainsi la santé et la mémoire des personnes. Pour la maladie d'Alzheimer et la maladie d'Alzheimer, certains médicaments, tels que les inhibiteurs de l'AchE et les agents protecteurs des neurones, ont obtenu de bons résultats, permettant aux patients de conserver dans une certaine mesure leur mémoire. De plus, les scientifiques explorent constamment de nouvelles méthodes et technologies de traitement, dans l’espoir d’approfondir davantage notre compréhension et notre traitement de ces maladies.

En résumé, la relation entre les maladies protéiques et la mémoire n’est pas absolue et nous devrions y faire face activement. Grâce à la prévention et au traitement scientifiques, nous pouvons mieux entretenir notre mémoire, maintenir notre qualité de vie et créer un avenir meilleur pour nous-mêmes et nos familles. On voit que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola peut également réguler l'équilibre des neurotransmetteurs, comme en augmentant les niveaux d'acétylcholine et de facteurs de croissance. Ces substances sont très importantes pour la mémoire et l’apprentissage. En outre, Cistanche deserticola peut également améliorer la circulation sanguine et favoriser l'apport d'oxygène, ce qui peut garantir que le cerveau reçoive suffisamment de nutriments et d'énergie, améliorant ainsi la vitalité et l'endurance du cerveau.

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Bien que la pathologie tau soit assimilée chez les mâles et les femelles âgés de 9-mois dans ce modèle, les différences liées au sexe dans le séquençage des miARN ont révélé des changements accompagnant la pathologie tau qui étaient significativement plus importants chez les mâles que chez les femelles (Kodama et al., 2020).

L'impact des miARN sur le transcriptome microglial était substantiel puisque l'inactivation de Dicer a augmenté le nombre de microglies amiboïdes et l'enrichissement accru des gènes impliqués dans l'inflammation et la phagocytose, notamment Spp1, Ccl6, Lpl, Il1b et Cst7 et ces changements étaient beaucoup plus profonds dans les microglies des hommes par rapport aux femmes. . Les données indiquent un rôle important pour les miARN dans la modulation des phénotypes microgliaux spécifiques au sexe, du moins dans ce modèle de tauopathie.

Différences liées au sexe dans le métabolisme microglial : preuves provenant de modèles animaux

Des études récentes ont montré qu'un changement de l'état homéostatique dans les cultures microgliales de souris néonatales (Holland et al., 2018 ; Rubio-Araiz et al., 2018) et dans les souris fromageuses de microglies isolées (Mela et al., 2020) et APP/ Les souris PS1 (Hollandet al., 2018 ; Mcintosh et al., 2019) s'accompagnent d'un métabolisme microglial décalé vers un phénotype glycolytique.

Les facteurs qui contribuent au changement métabolique comprennent l'accumulation de fer par les microglies (Mcintosh et al., 2019) et l'IL-1 - et l'activation induite par le fer de l'enzyme glycolytique, la 6-phosphofructo-2-kinase/fructose{. {5}}.6-bisphosphatase 3 (PFKFB3) (Mcintosh et al.,2019 ; Mela et al., 2020). Ces études ont également montré que la fonction microgliale, en particulier la phagocytose et la chimiotaxie, était compromise dans les cellules glycolytiques, peut-être en raison de l'efficacité réduite des cellules à générer de l'ATP.

De manière significative, une différence liée au sexe vers la glycolyse, ainsi que l'expression de gènes codant pour les enzymes glycolytiques, a été observée dans les microglies des souris APP/PS1 et les changements étaient significativement plus importants chez les souris APP/PS1 femelles que chez les mâles (Guillot-Sestier et al. ., 2021).

Une différence marquée liée au sexe dans la morphologie microgliale a été observée à la fois chez les souris APP/PS1 et dans les échantillons post-mortem de patients atteints de MA ; dans les deux cas, les microglies des mâles étaient amiboïdes, avec une plus grande capacité phagocytaire, par rapport à une prépondérance de microglies en forme de bâtonnet chez les femelles où la capacité phagocytaire était compromise (Guillot-Sestier et al., 2021).

Il est intéressant de noter qu'une diminution de l'absorption du glucose liée à l'âge a été identifiée chez des souris femelles de type sauvage et 3xTg AD, évaluée par tomographie par émission de micropositons au [18F]fluorodésoxyglucose (micro-PET au FDG), bien que cela n'ait pas été attribué au métabolisme microglial à une diminution de l'absorption neuronale par le biais de transporteur de glucose 3 (GLUT3) et une diminution de l'utilisation du glucose, comme indiqué par une diminution de l'expression et de l'activité de l'hexokinase II (Ding et al., 2013).

Il est bien établi que le métabolisme du glucose est altéré dans la MA, et plus particulièrement qu'il existe une diminution de l'activité de plusieurs enzymes mitochondriales impliquées dans le cycle de l'acide tricarboxylique (Gibson et al., 2012), notamment la -cétoglutarée déshydrogénase, mais les différences liées au sexe n'ont pas encore été évaluées. .

TREM2 a également un impact sur le métabolisme microglial ; le taux d'acidification extracellulaire (ECAR) a diminué dans les microglies déficientes en Trem2- tandis que la masse mitochondriale a diminué dans les cellules de souris 5XFAD déficientes en Trem2-, ce qui suggère que sa perte module à la fois la glycolyse et le métabolisme mitochondrial (Ulland et al., 2017), mais encore une fois, aucune preuve de différences liées au sexe n’a été rapportée.

La sensibilité des microglies liée à l'âge/à la maladie peut-elle être modifiée ?

La sensibilité des microglies aux stimuli inflammatoires dépend de l’âge et du sexe. Sala Frigerio et al. (2019) ont rapporté que les microglies des souris femelles réagissent davantage à l'accumulation d'A dans le modèle murin AppNL−G−F de la maladie d'Alzheimer, qui montre un dépôt d'amyloïde à l'âge de 3 mois, tandis que la population de microglies décrites comme ARM a augmenté à un âge plus précoce chez les souris femelles que chez les mâles.

Ces changements suggèrent un état de vigilance aux stimuli inflammatoires dans les microglies des femmes à mesure qu'elles vieillissent, fournissant une explication possible du risque accru de maladies comme la MA chez les femmes. Il est logique de réduire ce risque, en particulier chez les femmes. L'alimentation et l'exercice, qui réduisent l'activation microgliale et la neuroinflammation (Lynch et al., 2007 ; Minogue et al., 2007 ; Kelly, 2018 ; Koh et al., 2020 ; Mela et al., 2020) et semblent exercer un impact plus important sur les femmes. (Barha et LiuAmbrose, 2018 ; D'AMICO et al., 2020) représentent une voie potentielle vers la modification de certains risques.

Il est intéressant de noter qu'un régime riche en graisses a entraîné une régulation positive des gènes codant pour la réponse immunitaire et l'inflammation des microglies chez des souris 6-mois, mais pas des mâles, APP/PS1 × APOE4+/+ (Nam et al. ., 2018) et une neurogenèse réduite également chez les souris femelles, peut-être en raison de modifications de la microglie (Robison et al., 2020). Le message clé ici est qu’au moins certains changements de mode de vie susceptibles de réduire le risque de maladie, en particulier dans le contexte du vieillissement, sont modulés par le sexe.

Existe-t-il des preuves que les traitements peuvent agir d'une manière spécifique au sexe ?

Les différences franches liées au sexe dans l'activation microgliale, le métabolisme et la fonction qui caractérisent la pathologie amyloïde dans les modèles de MA suggèrent la possibilité de traitements spécifiques au sexe. À ce jour, l’analyse de l’effet des modulateurs de changement dans les modèles de MA a rarement évalué l’impact du sexe, bien que quelques études récentes en aient souligné l’importance.

Par exemple, le traitement antibiotique a réduit la charge de plaque A et la taille du soma microglial, et a augmenté la complexité microgliale chez des souris mâles 7-APPSwe/PS1L166P(APPPS1-21 âgées d'une semaine, mais pas femelles (Dodiya et al., 2019), et l'analyse transcriptomique a indiqué que les antibiotiques augmentaient les groupes microgliaux comprenant des gènes homéostatiques, comme Mef2a, Junb, Bhlhe41, Fos, tout en diminuant les groupes comprenant les gènes neurodégénératifs (par exemple, Lgals3, C1qa, C1qb, CD63 et Lag3) décrits par Krasemann et al. . (2017).

La découverte selon laquelle le traitement antibiotique rétablit la signalisation du TGF dans le cortex des souris mâles est peut-être cohérente avec le maintien de la signature microgliale homéostatique (Dodiyaet al., 2019). Une étude distincte a rapporté que l'inhibition de mGluR5 exerçait des effets bénéfiques exclusivement chez les souris mâles APP/PS1 en diminuant l'amylose et en améliorant la cognition, alors qu'aucun changement n'était observé chez les femelles (Abd-Elrahman et al., 2020).

En revanche, l'inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine, le candésartan cilexétil, a amélioré les performances dans le nouveau test de reconnaissance d'objet et réduit l'activation gliale chez les souris femelles 5xFAD croisées avec des souris homozygotes pour le gène APOE4 humain mais n'a eu aucun effet significatif chez les mâles (Scheinman et al., 2021). .

Une autre étude a rapporté que la supplémentation alimentaire de souris 3xTg-AD âgées de {{0}}mois avec le flavonoïde diosmine (0,0005 %) pendant 6 mois réduisait les oligomères A dans le cerveau des souris femelles mais pas des mâles (Sawmiller et al. ., 2016). Il a également réduit la pathologie tau en inhibant l'activité GSK-3/, mais aucune différence liée au sexe n'a été signalée, ce qui suggère qu'il cible spécifiquement l'accumulation d'amyloïde chez les femmes.

Parmi les nombreux changements liés à l'âge dans les voies de signalisation intracellulaire, il y a une augmentation de la cible mammifère de la signalisation rapamycine (mTOR) dans la microglie (Keane et al., 2021), ce qui est cohérent avec la découverte selon laquelle les gènes régulés par TSC2, qui modulent mTOR, ont diminué avec âge et, fait intéressant, dans une plus grande mesure chez les femmes que chez les hommes (Mangoldet al., 2017).

L'augmentation de la signalisation mTOR liée à l'âge s'est accompagnée d'une régulation positive de gènes comme Axl, Tlr2, Cst7 et Spp1 (Keane et al., 2021) qui, selon nous, étaient également régulés positivement chez les souris APP/PS1, en particulier les femelles (Guillot-Sestier et al. , 2021).

Plusieurs modulateurs de la signalisation mTOR atténuent l'activation microgliale. La metformine et la rapamycine inhibent toutes deux la signalisation mTOR et atténuent toutes deux l'activation microgliale, par exemple après un traumatisme crânien (Song et al., 2015) et avec l'âge (Kodali et al., 2021). Les différences liées au sexe présentées par le traitement par la metformine dans un modèle sont particulièrement intéressantes. de lésions nerveuses où la microglie effecton était confinée aux souris mâles (Inyang et al., 2019).

L'acarbose et le 17 -œstradiol inhibent également la voie de signalisation mTOR chez les hommes (Shen et al., 2021), mais pas chez les femmes. Ils modulent tous deux l'activation microgliale (Sadagurski et al., 2017) et ont tous deux exercé un effet plus important sur la prolifération microgliale chez les hommes que chez les femmes. .

Différences sexuelles dans les microglies suite à un stress inflammatoire aigu

L'effet du LPS sur la microglie est influencé par l'âge et le sexe

Des différences liées au sexe en termes de phénotype inflammatoire et de réactivité aux stimuli inflammatoires ont été rapportées dans les microglies. Le LPS a déclenché une plus grande libération de cytokines inflammatoires, notamment l'IL-1, provenant des microglies isolées du cerveau des rats mâles P0/P1 par rapport aux femelles (Loram et al., 2012).

Alors que le LPS a induit des changements similaires dans de nombreux transcrits génétiques dans les cellules des deux sexes, il a augmenté l'expression de gènes codant pour des protéines impliquées dans la réponse immunitaire et, globalement, a déclenché des changements qui ont accéléré le développement microglial chez les mâles, ce qui s'était déjà produit chez les femelles (Hanamsagar et al. ,2017, 2018). La réactivité des microglies des souris P0 à P2 à l'IFN a également montré une différence liée au sexe, les cellules des souris mâles produisant davantage de cytokines inflammatoires ; la fonction cellulaire a également été altérée avec une migration accrue observée dans les cellules des mâles et une phagocytose accrue dans les cellules des femelles (Yanguas-Casas et al., 2018).

La base de ces changements spécifiques au sexe induits par des stimuli inflammatoires n'est pas connue, mais les œstrogènes agissant via les récepteurs ER et ER , qui sont exprimés sur la microglie (Johann et Beyer, 2013), sont capables de moduler certaines réponses microgliales. Des études ont rapporté que les œstrogènes atténuent la production de superoxyde induite par le LPS et l'expression d'iNOS (Bruce-Keller et al., 2000) de MHCII, CD40 et CD80, ainsi que la production de médiateurs inflammatoires (Vegetoet al., 2001; Dimayuga et al., 2005). ).

Cependant, il est intéressant de noter que certains modulateurs de l’activation microgliale présentent également des effets spécifiques au sexe. Par exemple, le 17 -estradiol a atténué la réponse induite par le LPS dans les cellules des rats mâles P0/P1 et a eu l'effet inverse dans les cellules des femelles, soulignant davantage les différences de microglies liées au sexe (Loram et al., 2 012).En ce qui concerne les modifications induites par l'IFN, l'acide palmitique a atténué l'augmentation de l'IL-1 mais cela s'est limité aux microglies des rats mâles P0 à P2 alors qu'il a atténué l'augmentation de la phagocytose induite par l'IFN dans les cellules des mâles et femelles (Yanguas-Casas et al., 2018).

Ces différences marquées entre les sexes dans la réactivité aux stimuli microgliato-inflammatoires font l'objet d'une attention particulière en raison de l'impact potentiel de ces différences sur les troubles neurodéveloppementaux.

Ceci a été largement examiné (Villa et al., 2019 ; Bordt et al., 2020 ; Vanryzin et al., 2020). Bien que les études sur l'impact des stimuli inflammatoires sur les microglies de souris plus âgées soient limitées, il a été démontré que la réactivité au LPS est limitée. plus importante dans les microglies des mâles âgés de 2- mois que chez les souris femelles (Hanamsagar et al., 2017, 2018). De même, le LPS a augmenté le nombre de cellules Iba1+ et la superficie des mâles âgés de 3-mois, mais pas les souris femelles (Wu et al., 2016), bien que l'administration de poly I : C aux mères enceintes ait augmenté l'activation microgliale chez 2 – 3-des femelles âgées d'un mois et n'ont exercé aucun effet sur les mâles (Hui et al., 2020).

En revanche, le LPS a augmenté l'expression de l'ARNm des cytokines inflammatoires dans une plus grande mesure dans les tissus des femelles âgées par rapport aux malémices, mais il n'est pas clair si ce changement est spécifique aux microglies puisque l'activation astrogliale induite par le LPS était également plus importante chez les femelles (Murtaj et al., 2019) .

Ces données établissent clairement qu'il existe des différences marquées liées à l'âge et au sexe dans la réactivité aux stimuli microgliato-inflammatoires et soulignent l'importance d'une déclaration sans ambiguïté sur les deux facteurs.

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