Vieillissement des cellules cérébrales induit par les rayonnements ionisants et mécanismes moléculaires sous-jacents potentiels, partie 4

3.5. Inflammation
L'inflammation est une réponse défensive du corps. L'inflammation chronique est liée à l'apparition et/ou à la progression de diverses maladies, telles que les lésions liées à l'âge et les maladies neurodégénératives [177,178].

L'inflammation est la réponse naturelle du corps pour lutter contre les agents pathogènes et les blessures, mais une inflammation chronique à long terme peut avoir des effets négatifs sur la santé. On pense généralement que l’inflammation est associée uniquement à une maladie physique, mais des recherches récentes ont montré que l’inflammation peut également être liée à la mémoire humaine.

Un grand nombre d’études ont montré que l’inflammation chronique a un impact important sur le cerveau, entraînant la mort des neurones, des dommages structurels cérébraux et un déclin synaptique. Et tout cela est lié au déclin de la mémoire et au déclin cognitif. Par conséquent, les gens doivent prêter attention au contrôle de la réponse inflammatoire du corps afin d’améliorer leur mémoire et leurs capacités cognitives.

La relation entre inflammation et mémoire peut être analysée sous de nombreux aspects. Premièrement, l’inflammation entraîne la mort des neurones, ce qui affecte la formation et la rétention des souvenirs. Deuxièmement, l’inflammation peut entraîner une réduction des synapses, réduisant ainsi la capacité à transmettre et à recevoir des souvenirs. Troisièmement, l’inflammation affecte la neurogenèse et les processus de formation chez les adultes, affectant ainsi la fonction cérébrale globale et les capacités cognitives.

Pour éviter les effets de l’inflammation chronique, nous pouvons prendre des mesures efficaces. Tout d’abord, maintenez un mode de vie sain, notamment une alimentation équilibrée, un sommeil suffisant et une activité physique modérée. De plus, évitez la dépendance au tabac et à l’alcool, car ces substances peuvent augmenter la réponse inflammatoire de l’organisme. Enfin, nous pouvons également choisir certains aliments et herbes naturels aux effets anti-inflammatoires, comme l'huile de poisson, le curcuma, le sésame, etc., pour nous aider à contrôler la réponse inflammatoire.

En général, l’inflammation est étroitement liée à la mémoire humaine et aux capacités cognitives. Nous devons être conscients des dangers de l’inflammation et maintenir un mode de vie sain pour améliorer notre santé et notre qualité de vie. Avec une bonne alimentation et une bonne gestion du mode de vie, nous pouvons réduire la réponse inflammatoire du corps et maintenir un corps sain et un esprit clair. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et la Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire car la Cistanche deserticola est une matière médicinale traditionnelle chinoise qui a de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'efficacité de la Cistanche deserticola provient des nombreux ingrédients actifs qu'elle contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale de diverses manières.

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L'IR induit l'activation microgliale et la libération de cytokines et de chimiokines inflammatoires. L'inflammation est une caractéristique courante du vieillissement microglial et joue un rôle vital dans les lésions cérébrales induites par les radiations [179] et les maladies liées au vieillissement [55].

Comme mentionné précédemment, l'exposition aux radiations entraîne souvent une activation microgliale anormale, provoquant la production continue de cytokines neurotoxiques par ces cellules, dont les niveaux augmentent avec la dose de radiation [4]. La signalisation DDR peut également être médiée par des mécanismes paracrines/systémiques qui façonnent l'environnement systémique en régulant la réparation tissulaire et les réponses immunitaires.

SDes signaux de dommages persistants à l'ADN (téloréattrition) peuvent amener le DDR à envoyer des signaux extracellulaires et induire des SASP (180-182). La voie de signalisation DDR/SASP régule plusieurs médiateurs pro-inflammatoires bioactifs, tels que les enzymes dégradant la matrice du facteur de croissance interleukine-chimiokine et les ROS [183]. De plus, la transcription pro-inflammatoire du NF-kB et de l'inflammasome sont les principaux facteurs qui mettent en place le sécrétome, soulignant davantage la contribution fonctionnelle de cette voie dans la réponse aux lésions tissulaires (184-186).

La transcription de NF-kB déclenche la production de plusieurs caractéristiques inflammatoires du SASP, telles que l'IL-6, l'IL-1 et le TNF-, qui sont des modulateurs cellulaires autonomes vitaux du vieillissement (187, 188). De plus, une dose unique de 10-irradiation Gy peut augmenter les niveaux d'IL-6 et d'IL-8 dans les cellules endothéliales humaines in vitro (189).

De plus, une élévation des médiateurs inflammatoires TNF-, IL-6 et IL-10 est observée avec l'augmentation des doses de rayonnement et de l'âge chez les survivants des bombes atomiques [190]. L'IR et l'inflammation sont toutes deux liées à un augmentation des niveaux de ROS dans les tissus. Dans un modèle d'ischémie des membres murins, une irradiation aiguë avec deux Gy s'est avérée favoriser le recrutement de mastocytes et la revascularisation des tissus (191).

L'irradiation à haute dose de l'abdomen du rat entraîne le recrutement de neutrophiles dans les tissus irradiés (192). Les microglies activées par les radiations expriment une NO synthase inductible et génèrent de grandes quantités de NO, entraînant des dommages oxydatifs neuronaux. De plus, les récepteurs microgliaux de type péage (TLR) sont impliqués dans la neuroinflammation, contribuant ainsi aux maladies cérébrales liées à l'âge (193).

L'inflammation chronique peut entraîner une production excessive de ROS et de RNS, entraînant des dommages à l'ADN et des maladies. La présence persistante de ROS et de RNS dans le microenvironnement peut conduire au développement d'une inflammation chronique, provoquant des dommages oxydatifs de l'ADN et des voies de réparation de l'ADN, conduisant en outre à la sénescence et aux maladies liées à l'âge.

Dans les modèles de maladies neurodégénératives liées à l'âge, l'activation expérimentale des TLR microgliaux peut aggraver la dégénérescence des neurones, et l'inhibition pharmacologique de l'activation microgliale montre des effets neuroprotecteurs (194).

En plus de l’activation microgliale, le raccourcissement des télomères induit par les radiations peut également contribuer à l’inflammation. Les extrémités télomériques courtes induisent des réponses de réparation des dommages à l'ADN, conduisant à la production de NF-kB, un régulateur clé des composants inflammatoires tels que les inflammasomes du récepteur 3 de type nod, et à la sécrétion de cytokines inflammatoires dans le cerveau (195).

3.6. Autophagie

L'IR peut provoquer des dommages macromoléculaires (principalement l'ADN) et une induction de stress au réticulum endoplasmique (RE), qui peuvent tous deux induire une autophagie. [196]. Parmi les molécules clés activées lors de l'exposition aux radiations, le gène inductible de l'oxyde nitrique synthase (iNOS) et l'oxyde nitrique (NO) sont impliqués dans l'autophagie et l'apoptose induites par les radiations (197, 198).

L'activation du promoteur iNOS va augmenter la production de NO, conduisant à l'induction de l'autophagie médiée par la nitration des protéines. L'activation du promoteur iNOS est liée au fait qu'il contient plusieurs motifs de facteurs de transcription tels que NF-κB et Kruppel-likefactor 6 (KLF6). [197]. Le stress oxydatif induit par les radiations provoque non seulement des dommages à l'ADN, mais également un stress ER, une altération de la fonction mitochondriale et un mauvais repliement des protéines.

Il a été démontré que la plupart de ces facteurs induisent l'autophagie [199, 200]. On sait que le dysfonctionnement mitochondrial et la biogenèse induits par les radiations sont liés à l'autophagie mitochondriale [201].

Dans des conditions de dommages mitochondriaux importants, la cellule subit une mitophagie pour éliminer les mitochondries endommagées et dysfonctionnelles. Les radiations induisent diverses réponses, notamment l’autophagie et la sénescence. On pense généralement que l’autophagie et la sénescence pourraient favoriser la survie cellulaire.

Cependant, des études précliniques ont démontré que l'autophagie peut parfois avoir des effets opposés, tels qu'une cytotoxicité ou d'autres effets non protecteurs (202). Les acides aminés libres libérés par les lysosomes au cours du vieillissement soutiennent la production de cytokines inflammatoires qui synthétisent la SASP [203]. La régulation de l'autophagie est le lien central entre le vieillissement, les maladies liées à l'âge et les maladies neurodégénératives.

Dans le processus de vieillissement et de neurodégénérescence, la régulation de l'autophagie présentera des défauts progressifs, conduisant à l'accumulation d'organites et d'agrégats de protéines endommagés, affectant le métabolisme cellulaire et l'homéostasie, exacerbant ainsi le dysfonctionnement lié à l'autophagie et formant un cercle vicieux, qui finit par conduire à des lésions neuronales et à des lésions cellulaires. la mort. [204].

Une autophagie altérée dans les neurones contribue à l'agrégation de protéines toxiques et d'organites endommagés associés aux maladies neurodégénératives (205). L'âge est un facteur de risque vital pour de nombreuses maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la tauopathie [206].

Au fil du temps, le déclin de l’autophagie dépendant de l’âge et le déclin correspondant du métabolisme protéique et l’accumulation de toxicité protéique contribuent ensemble au développement et/ou à la progression de la maladie. Étant donné que les neurones post-mitotiques ne peuvent pas éliminer les dommages toxiques aux protéines dans les cellules filles pendant la mitose, ils sont plus sensibles à la toxicité protéique liée à l'âge (207).

Une altération de l'autophagie des cellules gliales, qui jouent un rôle homéostatique essentiel dans le système nerveux central, peut influencer les activités autophagiques des neurones (208). Ensemble, ces facteurs peuvent interagir et favoriser la dégénérescence de neurones spécifiques dans différentes maladies neurodégénératives, ce qui suggère que des approches thérapeutiques spécifiques à une population neuronale pourraient être justifiées (204).

4. Conclusions et orientations futures de la recherche

Les études expérimentales actuelles sur le cerveau des animaux suggèrent que les radiations induisent le vieillissement des cellules souches neuronales ; neurones matures et immatures ; les cellules gliales, notamment les astrocytes, les microglies et les oligodendrocytes ; et les cellules endothéliales des vaisseaux cérébraux.

Cumulativement, ces effets entraînent un vieillissement cérébral, conduisant à des troubles cognitifs et au développement de troubles cérébraux liés au vieillissement chez les individus exposés aux rayonnements, comme les survivants de l'accident de la centrale nucléaire de Tchernobyl ou les individus recevant une radiothérapie.

Au niveau moléculaire, le stress oxydatif et la neuroinflammation induits par les radiations peuvent déclencher différentes voies de transduction du signal, entraînant un raccourcissement des télomères dans les cellules cérébrales et, éventuellement, un vieillissement cérébral.

Notre compréhension actuelle du vieillissement cérébral induit par les radiations reste assez limitée. Avec l'augmentation de l'exploration de l'espace lointain, y compris le tourisme spatial, et l'utilisation de l'IR dans le diagnostic et le traitement médical, des études approfondies sont nécessaires pour obtenir une compréhension approfondie de la faible intensité du vieillissement cérébral. Les radiations à forte dose affectent le vieillissement cérébral et les mécanismes moléculaires qui sont à la base de ce processus.

En outre, la plupart des études sur le vieillissement cérébral lié aux rayonnements impliquent des doses élevées de rayonnement, et peu d'études ont examiné la sensibilité de chaque type de cellules du SNC et de ses progéniteurs aux rayonnements et au vieillissement induit par les rayonnements. Les cellules sénescentes sont considérées comme des cibles thérapeutiques efficaces car elles s'accumulent en raison du vieillissement et d'autres facteurs. effets exogènes.

Les médicaments sénothérapeutiques, une nouvelle classe de médicaments, peuvent tuer sélectivement les cellules sénescentes (sénolytiques) ou supprimer leurs phénotypes pathogènes (sénomorphes/sénostatiques). Depuis 2015, plusieurs sénolytiques ont été identifiés et examinés via des essais cliniques.

Les données précliniques indiquent que les sénolytiques atténuent les effets liés à la maladie dans de nombreux organes, améliorent la fonction physique et la résilience et suppriment toutes les causes de mortalité, même chez les patients âgés (209). De plus, de nouveaux médicaments peuvent retarder la récidive de la maladie du patient. Une évaluation précise de la réponse aux radiations pourrait offrir la possibilité d'augmenter la sensibilité des cellules cancéreuses à la radiothérapie tout en réduisant les dommages causés aux tissus normaux (202).

De nombreux sénolytiques se sont déjà révélés efficaces car ils interviennent dans l’activation ou l’inactivation des pôles sensibles au rédox. Par conséquent, les voies dépendantes des ROS qui interviennent spécifiquement dans l'apoptose des cellules sénescentes peuvent représenter de nouvelles cibles préventives/thérapeutiques pour augmenter l'efficacité du traitement. Au fur et à mesure que les cellules se divisent, il se produit un raccourcissement des télomères, un processus lié à la sénescence cellulaire.

Par conséquent, bien que les sénolytiques atténuent temporairement la sénescence cellulaire et ses effets délétères, ils pourraient potentiellement provoquer un vieillissement accéléré et des dysfonctionnements associés (210). Les médicaments ciblant le dysfonctionnement mitochondrial lié au vieillissement ou ciblant spécifiquement les ROS mitochondriales peuvent également permettre des altérations du SASP et des résultats négatifs en aval.

Cependant, une élucidation plus approfondie des mécanismes complexes par lesquels les voies de signalisation régulées par redox ou les mitochondries affectent la SASP est nécessaire. Il est nécessaire de noter qu’une antioxydante exacerbée pourrait également entraîner de graves effets indésirables. Seul un contrôle strict de l'homéostasie redox peut éventuellement permettre des thérapies efficaces basées sur les xénomorphes (211).

Par conséquent, nous proposons que les explorations futures se concentrent sur les domaines suivants : (1) effet de l’IR à faible dose sur le vieillissement de différents types de cellules ; (2) la radiosensibilité de différents progéniteurs et cellules différenciées du cerveau au vieillissement induit par les radiations ; (3) épidémiologie du vieillissement cérébral chez les patients exposés à de fréquents radiodiagnostics et radiothérapies pour des troubles cérébraux ; et (4) l'application de différentes approches -omiques pour comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents au vieillissement cérébral induit par les radiations à faible dose. Ces informations pourraient contribuer de manière significative au développement d'approches protectrices et thérapeutiques contre le vieillissement cérébral induit par les radiations et d'autres troubles neurologiques et neuropsychologiques associés. .

Contributions des auteurs : Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement : La présente étude a été soutenue par la Fondation des sciences de la nature de la province du Hubei (subvention n° 2017CFB786), le projet de recherche scientifique sur la santé et la planification familiale de la province du Hubei (subvention n° WJ2016Y10), le projet du Bureau des sciences et technologies de Jingzhou (subvention n° 2017CFB786). 2017-93), le fonds d'innovation pour les diplômés du Health Science Center, l'Université du Yangtze (200201), le programme national de formation à l'innovation et à l'entrepreneuriat pour les étudiants universitaires (subvention n° 202010489017) et la Fondation nationale de recherche de Singapour pour la recherche nucléaire de Singapour et Initiative de sécurité (TFR).

Déclaration de disponibilité des données : le partage de données ne s'applique pas à cet article, car aucun ensemble de données n'a été généré ou analysé au cours de la présente étude.

Conflits d'intérêts : Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts.

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