Déficit en autophagie dans les troubles neurodéveloppementaux, partie 1
Feb 28, 2024
Abstrait
L'autophagie est une voie d'auto-digestion cellulaire à travers le lysosome et joue un rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie cellulaire et de la cytoprotection. La caractérisation des gènes liés à l'autophagie dans des modèles cellulaires et animaux révèle diverses fonctions physiologiques de l'autophagie dans divers types de cellules et tissus.
L'autophagie est l'un des points chauds de la recherche actuelle, et la mémoire est une partie essentielle de notre vie quotidienne. Les deux ne semblent pas avoir beaucoup de liens, mais ils entretiennent une relation très étroite.
L'autophagie est le processus par lequel les cellules capturent, décomposent et réutilisent leurs composants. Ce processus existe dans la plupart des cellules. Il peut fournir les nutriments dont les cellules ont besoin tout en éliminant les substances nocives présentes dans les cellules et en maintenant le métabolisme normal des cellules.
Ces dernières années, des études ont montré que l’autophagie est étroitement liée à la mémoire. L'autophagie peut nettoyer les déchets et les substances nocives dans les cellules, affectant ainsi le fonctionnement des neurones et affectant ainsi le fonctionnement normal de la mémoire. De plus, l’autophagie peut également favoriser le métabolisme et générer de nouveaux composants cellulaires au cours du cycle cellulaire, ce qui est très bénéfique pour la réparation des neurones et l’amélioration de la mémoire.
En outre, des études ont montré que l’autophagie pouvait également être très bénéfique dans la prévention des maladies. Par exemple, l’autophagie peut éliminer les protéines accumulées dans les cellules, souvent observées chez les personnes âgées et les patients atteints de maladies liées à l’âge. Le nettoyage de ces protéines peut prévenir efficacement la mort et la dégénérescence des neurones, réduisant ainsi l'apparition de maladies liées à l'âge.
Bref, l’autophagie joue un rôle très positif dans l’amélioration de la mémoire et la prévention de l’apparition de maladies. Nous devons veiller à maintenir un mode de vie sain et à maintenir un exercice et un régime alimentaire appropriés, ce qui peut favoriser l'apparition de l'autophagie, améliorer la mémoire et prévenir l'apparition de maladies. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et la Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car la Cistanche deserticola est une matière médicinale traditionnelle chinoise qui a de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'efficacité de Cistanche deserticola provient des multiples ingrédients actifs qu'elle contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale par diverses voies.
Cliquez sur connaître 10 façons d'améliorer la mémoire
Dans le système nerveux central, en recyclant les organites blessés et les complexes ou agrégats protéiques mal repliés, l'autophagie est intégrée aux fonctions synaptiques des neurones et soumise à une régulation distincte dans les compartiments neuronaux présynaptiques et post-synaptiques.
De nombreuses études ont montré la fonction neuroprotectrice de l'autophagie dans les principales maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP), la maladie de Huntington (HD) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA).
Des preuves génétiques et génomiques humaines récentes ont démontré un rôle émergent et significatif de l'autophagie dans le développement du cerveau humain et la prévention d'un spectre de troubles du développement neurologique.
Nous passerons ici en revue les preuves démontrant le lien causal entre le déficit de l’autophagie et les maladies congénitales du cerveau, le mécanisme par lequel l’autophagie fonctionne dans le développement neurologique et le potentiel thérapeutique de l’autophagie.
Mots clés : Troubles neurodéveloppementaux, Autisme, Autophagie neuronale, Neurogenèse, Développement synaptique.
Introduction
La macroautophagie (appelée ci-après autophagie) est une voie de dégradation fondamentale par laquelle les composants cellulaires sont dégradés et recyclés à travers le lysosome.
Les neurones post-mitotiques et à longue durée de vie du cerveau dépendent de l'autophagie pour éliminer les agrégats protéiques et les organites dysfonctionnels afin de maintenir l'homéostasie neuronale. Dans les neurones, le déficit en autophagie provoque l'accumulation de protéines ubiquitinées, une dystrophie axonale, une transmission synaptique anormale et une neurodégénérescence ultérieure. Cette activité est associée à diverses maladies du système nerveux central (SNC) humain, notamment des troubles neurodégénératifs et neurodéveloppementaux [1,2].
À ce jour, un ensemble hautement conservé de gènes liés à l'autophagie (ATG) ont été caractérisés ainsi que leurs rôles dans le processus d'autophagie (3). L'autophagie commence par la formation du complexe UNC-51-like kinase (ULK1) qui comprend ULK1, ATG13L, FIP200 et ATG101 [4].
En réponse à l'état nutritionnel des cellules, le complexe ULK1 peut être phosphorylé par la cible mammifère du complexe 1 de protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) ou de rapamycine (mTORC1) pour initier ou terminer l'autophagie, respectivement [5].
Dans des conditions d'épuisement des nutriments, ULK1 est libérée de l'inhibition de mTORC1 et phosphoryle ensuite les composants du complexe Beclin 1- VPS34 pour réguler l'activité de la kinase VPS34, nécessaire à la nucléation des phagophores (6, 7). L'expansion du phagophore dépend de deux systèmes de conjugaison de type ubiquitine médiés par ATG7 [8].
En tant qu'enzyme de type E1-, ATG7 peut conjuguer ATG5 et ATG12 pour former un complexe ATG5-12 qui se lie davantage à ATG16L1. Avec l'aide du complexe ATG16L1/ATG5-12, ATG7 peut également favoriser la conjugaison de la protéine LC3-I à la phosphoéthanolamine pour générer du LC3-II, qui peut se lier aux membranes autophagosomales et faciliter le transport. recrutement [9, 10].
Finalement, l'autophagosome fusionne avec un lysosome pour former un autolysosome, où la dégradation du matériel cytoplasmique et des organites se produit en présence des enzymes hydrolytiques lysosomales. Des travaux de plus en plus nombreux ont démontré un lien entre les voies de signalisation aberrantes, notamment l'autophagie, et les troubles du développement neurologique. Les troubles neurodéveloppementaux constituent un groupe multiforme de maladies mentales, caractérisées par des défauts cognitifs et des troubles du comportement.
Les troubles du développement les plus répandus sont les troubles du spectre de l'autisme (TSA), qui sont diagnostiqués principalement par des défauts de communication et d'interaction sociales, ainsi que par des comportements restreints et répétitifs [11].
Les TSA sont souvent accompagnés d'autres comorbidités, notamment une déficience intellectuelle, des défauts moteurs et des anomalies du traitement sensoriel [11]. De nombreuses études ont révélé l'étiologie des TSA attribuée à des facteurs génétiques et à des facteurs non génétiques, tels que des facteurs environnementaux affectant le risque de développement des TSA de manière complémentaire [12, 13].
Un sous-ensemble de TSA comprend l'autisme, la sclérose tubéreuse de Bourneville, le syndrome de l'X fragile et d'autres [14]. Le lien causal entre les troubles de l'autophagie et les troubles du développement neurologique est mis en évidence par un rapport récent sur des variantes délétères et récessives de l'ATG7 chez l'homme (15).
Nous résumons ici les preuves liant la dérégulation de l'autophagie aux troubles neurodéveloppementaux et passons en revue les rôles concis de l'autophagie dans le développement neuronal et la fonction synaptique.
Preuves d'une dérégulation de l'autophagie dans les troubles neurodéveloppementauxMutations génétiques de gènes liés à l'autophagie dans les troubles neurodéveloppementaux
AJOUTER
Les TSA sont causés par une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux. L'héritabilité des TSA est estimée entre 60 et 90 % par des méta-analyses [16].
Des études de génétique humaine portant sur de grandes cohortes de patients atteints de TSA et de témoins ont identifié de nombreuses variantes génétiques rares, notamment des variantes à nombre de copies (CNV) et des variantes mononucléotidiques (SNV) associées aux TSA (17, 18).
En appliquant le modèle de Markov eXomeHidden (XHMM) à un échantillon de cas et de témoins de TSA correspondant à l'ascendance, Buxbaum et ses collègues ont précédemment identifié une augmentation des petites CNV dans les cas de TSA (19).
En effectuant des analyses d'enrichissement et de voies des gènes perturbés par des délétions dans les cas de TSA, ils ont observé un enrichissement significatif de cinq gènes liés à l'autophagie, notamment GABARAPL2, GABARAPL1, MAP1LC3A, GABARAP et MAP1LC3B, qui sont des orthologues de mammifères au gène Atg8 de l'autophagie de la levure. L’étude implique une dérégulation de l’autophagie dans les TSA.
À l'appui de cette notion, une étude récente a rapporté que l'agrégation des GABARAP est augmentée dans le cerveau post-mortem des patients atteints de TSA et que l'épuisement de l'autophagie dans le cerveau antérieur des interneurones GABAergiques chez les souris adolescentes provoque la formation d'espèces de GABARAP de haut poids moléculaire (20). Ces souris présentant un déficit d'autophagie présentent un ensemble superposé de troubles du comportement social de type TSA (20).
Leucoencéphalopathies génétiques
Les leucoencéphalopathies génétiques sont un ensemble de troubles hétérogènes caractérisés par des anomalies de la substance blanche cérébrale dans le système nerveux central (SNC), des troubles moteurs, une ataxie et un développement cognitif altéré (21).
La protéine VPS11, codée par le gène VPS11, est un composant essentiel des complexes protéiques CORVET (vacuole centrale de classe C/attache endosome) impliqués dans le trafic membranaire et la fusion lysosome-endosome.
En utilisant l'exoméséquençage complet, notre étude récente a rapporté une homozygotie pour une variante faux-sens de VPS11 (C846G) chez cinq individus atteints du syndrome de leucoencéphalopathie (14).
L'étude indique en outre que la mutation C846G dans VPS11 présente une perte de fonction dans la voie de l'autophagie dans les cellules humaines et que le poisson zèbre porteur d'une mutation VPS11 présente une réduction significative de la myélinisation du SNC [14]. L'étude révèle un défaut dans la voie de trafic autophagie-lysosome médiée par VPS11- comme mécanisme sous-jacent à certaines formes de leucoencéphalopathie.
Ataxie infantile
L'ataxie infantile est une maladie rare entraînant des difficultés de coordination et de mouvements, ainsi que des problèmes cognitifs et un retard de développement chez les enfants [22].
Une étude récente a identifié une mutation faux-sens homozygote dans ATG5, un gène central de l'autophagie, chez deux frères et sœurs atteints d'ataxie congénitale (22). Les cellules dérivées des sujets présentent des défauts d'activité autophagique [22].
Les levures hébergeant une mutation homozygote d'ATG5 présentent des niveaux d'autophagie inférieurs à ceux des cellules normales (22).
D'autres expériences démontrent que l'introduction d'ATG5 humain de type sauvage, mais non muté, dans des mouches des fruits dépourvues d'ATG5 fy peut restaurer un mouvement normal (22). Les résultats impliquent que la mutation d’ATG5 est responsable des symptômes de l’ataxie infantile.
Microcéphalie primaire
La microcéphalie primaire est un trouble neurodéveloppemental congénital caractérisé par une réduction du périmètre crânien et du volume cérébral [23].
En utilisant l’ensemble de l’analyse de l’exoméséquençage, une étude récente a identifié une mutation dominante dans ALFY, codant pour une protéine d’échafaudage de l’autophagie, comme mutation causale de la microcéphalie primaire [23].
Les résultats montrent que les mouches transgéniques avec surexpression du mutant ALFY humain récapitulent le phénotype de la microcéphalie chez les patients humains [23]. D'autres expériences démontrent que l'ALFY de type sauvage, mais pas l'ALFY humaine mutante, contrôle l'élimination des agrégats DVL3 pour réguler la signalisation Wnt (23).
Récemment, Mason et al. ont rapporté que l'élimination de l'expression d'ALFY dans le cerveau de souris provoque une connectivité axonale développementale et altère la formation des principales commissures du cerveau antérieur (24).
Collectivement, ces résultats suggèrent que l'autophagie médiée par ALFY joue un rôle essentiel dans le développement du cerveau humain et de la microcéphalie.
For more information:1950477648nn@gmail.com
