Anomalies des cellules B et des cellules T chez les patients présentant un déficit sélectif en IgA

Abstrait

Arrière-plan

Le déficit sélectif en IgA (SIgAD) est l’erreur innée de l’immunité la plus répandue avec une étiologie presque inconnue. Cette étude visait à étudier les valeurs diagnostiques et pronostiques cliniques des sous-ensembles de lymphocytes et de leur fonction chez les patients symptomatiques SIgAD.

Méthodes

Un total de 30 patients SIgAD disponibles provenant du registre iranien et 30 témoins sains de même âge et sexe ont été inclus dans la présente étude. Nous avons analysé les sous-ensembles périphériques de lymphocytes B et T et le test de prolifération des lymphocytes T par cytométrie en flux chez des patients SIgAD présentant des phénotypes cliniques légers et sévères.

Résultats

Nos résultats ont indiqué une augmentation significative du nombre de cellules B naïves et transitionnelles et une forte diminution des cellules B mémoire de type zone marginale et commutées chez les patients SIgAD. Nous avons constaté que les sous-ensembles de lymphocytes T CD4+ à mémoire centrale et naïve, ainsi que les lymphocytes T Th1, Th2 et régulateurs, ont diminué de manière significative. D'autre part, il y a eu une réduction significative des sous-ensembles de lymphocytes T mémoire centraux et effecteurs CD8+, alors que les proportions des deux (CD4+ et CD8+) lymphocytes T mémoire effecteurs différenciés en phase terminale (TEMRA) étaient significativement élevées chez nos patients. Bien que certains sous-ensembles de lymphocytes T dans les SIgAD sévères soient similaires, une diminution des cellules B de la zone marginale et des cellules B à mémoire commutée et une augmentation des cellules B CD21low des patients atteints de SIgAD sévère étaient légèrement importantes. De plus, l'activité de prolifération des lymphocytes T CD4+ était fortement altérée chez les patients SIgAD présentant un phénotype sévère.

Conclusion

Les patients SIgAD présentent des déficiences cellulaires et humorales variées. Par conséquent, l’évaluation des lymphocytes T et des lymphocytes B pourrait aider à mieux comprendre la pathogenèse hétérogène et l’estimation du pronostic de la maladie.

Mots clés

Erreurs innées de l'immunité, Déficit immunitaire primaire, Déficit sélectif en IgA, Sous-ensembles de lymphocytes B, Sous-ensembles de lymphocytes T, Cytométrie en flux, Proliférationessai

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Introduction

Le déficit sélectif en IgA (SIgAD) est le trouble d'immunodéficience primaire (PID) ou les erreurs innées de l'immunité (IEI) les plus répandus, identifiés par une concentration sérique d'IgA inférieure à 7 mg/dL et des concentrations normales d'IgG et d'IgM chez les patients de plus de quatre ans. . La majorité des patients SIgAD sont asymptomatiques, bien que certains d’entre eux manifestent différentes manifestations cliniques, notamment des infections gastro-intestinales et respiratoires, des maladies allergiques et des troubles auto-immuns. La progression de la maladie vers un déficit immunitaire commun variable (CVID) dans un groupe sélectionné de patients SIgAD présentant un déficit en sous-classes d'IgG ou des maladies auto-immunes a été rapportée [1]. Aucune cause spécifique de la pathogenèse de SIgAD n’a encore été signalée. Cependant, des défauts dans le processus de recombinaison par commutation de classe IgA (CSR), de production et de sécrétion d'IgA, ainsi que dans la survie à long terme des IgA, des cellules B mémoire commutées et des plasmocytes de patients SIgAD ont été identifiés dans des cas non résolus [2 ]. Des défauts dans ces processus immunologiques sont associés à des anomalies dans les lymphocytes des patients SIgAD. Par conséquent, l’évaluation des lymphocytes, en particulier des sous-ensembles de lymphocytes B et de lymphocytes T, pourrait être précieuse et utile. Plusieurs études ont démontré des anomalies des lymphocytes B et des lymphocytes T dans certains groupes de patients SIgAD [3, 4]. En ce qui concerne les sous-ensembles de lymphocytes B, une diminution du nombre de lymphocytes B mémoire commutés, de plasmocytes IgA et de lymphocytes B régulateurs transitionnels IL -10+ des patients SIgAD a été rapportée [5–8]. D'autre part, des défauts dans certains sous-ensembles de lymphocytes T de cas de SIgAD ont été rapportés, liés à une insuffisance de lymphocytes B produisant des IgA [5, 8, 9]. L'immunophénotypage cytométrique en flux peut jouer un rôle important dans le diagnostic, le pronostic, la classification et la prise en charge des patients atteints de SIgAD. Par conséquent, pour la première fois, nous avons cherché à étudier les principales sous-populations de lymphocytes B et T ainsi qu'à évaluer la fonction des lymphocytes T, afin de clarifier la corrélation entre les caractéristiques immunologiques et les manifestations cliniques chez les patients symptomatiques atteints de SIgAD.

matériel et méthodes

Les patients

Un total de 30 patients SIgAD symptomatiques disponibles (du registre iranien IEI [10, 11]) et 30 témoins sains (HC) appariés selon l'âge et le sexe ont été inclus dans la présente étude. Il a été confirmé après des évaluations cliniques et en laboratoire que les HC ne présentaient aucun déficit immunitaire ni aucune maladie sous-jacente. Les patients avaient été référés au Centre médical pour enfants (Centre d'excellence en pédiatrie affilié à l'Université des sciences médicales de Téhéran, Téhéran, Iran). Tous les patients ont reçu un diagnostic de SIgAD selon la Société européenne des immunodéficiences [12]. L'étude a été approuvée par le comité d'éthique de l'Université de médecine de Téhéran et un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les individus (IR.TUMS.VCR.REC.1396.2018). Les manifestations démographiques, cliniques et immunologiques des patients ont été documentées sous forme de questionnaire.

Classement des patients

Pour comparer les données démographiques, cliniques et immunologiques, les patients ont été classés en deux groupes sévères et légers (en fonction des manifestations cliniques) ainsi qu'en groupes consanguins et non consanguins (en fonction de la consanguinité parentale). Les critères d'inclusion minimum pour qu'un patient soit considéré comme symptomatique étaient dix signes avant-coureurs de la Jeffrey Modell Foundation. Les patients ont été divisés en deux groupes légers et sévères, car les patients présentant des infections graves (par exemple, circulation sanguine, système nerveux central et infections profondes comme l'ostéomyélite et l'arthrite), une auto-immunité ou une tumeur maligne ont été classés dans le groupe sévère, et d'autres complications. étaient considérés comme un groupe léger. Étant donné que la pneumonie et d'autres infections respiratoires sont courantes chez les patients SIgAD et que nous voulions les vérifier en tant que paramètre entre les groupes sévères et légers, nous ne les avons donc pas classés dans le groupe sévère.

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Test de sous-ensembles lymphocytaires

Les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) ont été séparées d'échantillons de sang de 8 ml collectés dans des tubes à héparine de sodium en utilisant une centrifugation à gradient de densité Ficoll-Hypaque à 600 g pendant 25 minutes à 22 degrés. Pour la coloration extracellulaire, les PBMC ont été divisées en fractions de panneau 5- et colorées pendant 20 minutes à 2–8 degrés dans un endroit sombre, chaque cocktail contenant les anticorps monoclonaux à des concentrations optimales. Le panel B1 a été utilisé pour déterminer les mémoires naïves (CD19+CD27−IgM+IgD+), IgM uniquement (CD19+CD27+ IgM++IgD−), commutées mémoire (CD19+CD27+IgM−IgD−) et cellules B de type zone marginale (CD19+CD27+IgM++IgD+). Le panel B2 a été utilisé pour identifier les cellules CD21low B (CD19+CD21−/lowCD38−/lowIgM+++), les plasmablastes (CD19+CD21−/lowCD38++/{ {34}}IgM−) et les cellules B transitionnelles (CD19+CD21+CD38++IgM+). Le panel T1 a été utilisé pour classer les mémoires naïves (CD4+ ou CD8+ et CD45RA+CCR7+), effectrices (CD4+ ou CD8+ et CD45RA−CCR7−), mémoire centrale (CD4+ ou CD8+et CD45RA−CCR7+) et TEMRA (mémoire effectrice différenciée terminale) cellules T (CD4+ ou CD8+ et CD45RA+CCR7−). Le panel T2 a été utilisé pour classer les cellules T régulatrices (TregsCD4+CD25+FOXP3+CD127−/low). Pour la coloration intracellulaire, après la coloration des molécules de surface, ils ont été fixés et perméabilisés dans le tampon FOXP3/Permeabilization (eBioscience, US) conformément aux instructions du fabricant pour les éléments suivants : Anti-Human FOXP3 (PE), Anti-Human IL{{67} } (PE), anti-humain IL-4 (APC) et anti-humain IFN- (FITC). Tous les anticorps et contrôles isotypes ont été achetés auprès d'eBioscience, une société américaine. Pour évaluer les cellules T auxiliaires (y compris T1, T2 et T17), 1 × 106 (cellules/mL) de PBMC ont été cultivées dans le milieu de culture cellulaire du Roswell Park Memorial Institute (RPMI 1640), suivi d'une stimulation avec de l'acétate de myristate de phorbol (PMA). , 50 ng/mL, Sigma-Aldrich, US) / ionomycine (1 ug/mL, Sigma-Aldrich), et en présence de bréfeldine (5 ug/mL, eBioscience). Ensuite, les cellules ont été incubées à 37 degrés dans un incubateur à 5 % de CO2 et à 95 % d’humidité pendant 5 h. Les cellules stimulées ont été lavées avec une solution saline tamponnée au phosphate (PBS) et une coloration de surface avec du CD4 anti-humain (PerCp) -Cy5.5 a été réalisée. Des anticorps intracellulaires de coloration des cytokines (anti-IFN-FITC, anti-IL-17 PE et anti-IL-4 APC pour l'évaluation des sous-ensembles T et anti-FoxP3 PE pour l'évaluation des Treg) ont été ajoutés et incubés. à température ambiante pendant 30 min. Les cellules ont été lavées avec un tampon de perméabilisation et remises en suspension dans un tampon de coloration froid, et les décomptes ont été déterminés à l'aide d'un cytomètre en flux BD FACSCalibur (BD Biosciences) (fichier supplémentaire 1 : tableau S1). La stratégie de gate est similaire à notre étude précédente [13, 14].

Test de prolifération des lymphocytes T

Pour évaluer la prolifération des lymphocytes T, les PBMC ont été cultivées avec de l'ester fluorescent de 5,6-carboxyfluorescéine succinimidyle (CFSE, Biolegend, US). Une solution mère de CFSE a été préparée en dissolvant le CFSE dans du diméthylsulfoxyde (DMSO) à une concentration de 5 mM/L, sur la base des instructions du fabricant. Ce stock a été congelé en petites aliquotes pour éviter des cycles excessifs de congélation et de décongélation. Le CFSE a été ajouté dans un tube transverse Falcon contenant 500 µL de suspension de PBMC (5 × 106 cellules/mL) dans un milieu de culture cellulaire RPMI 1640 contenant 10 % de FBS (sérum fœtal bovin, Biosera, France) avec une concentration finale de 5 µM et 2 mM. L-glutamine, 100 U/mL de pénicilline et 100 ug/mL de streptomycine (Lymphosep ; Biosera, France). Le tube tournait rapidement et vortexait pour assurer une dispersion homogène. Après marquage, la suspension cellulaire a été incubée pendant 5 minutes à 37 degrés. Ensuite, 9 ml de RPMI1640 contenant 10 % de FBS ont été ajoutés à la suspension cellulaire et celle-ci a été centrifugée à 500 g pendant 5 min. Les cellules ont été lavées trois fois et 1 ml de RPMI1640 avec 10 % de FBS a été ajouté. Concernant la stimulation et la prolifération spécifiques des lymphocytes T, un anticorps anti-CD3 (1 µg/ml) a été ajouté à 500 µL de PBS stérile et la plaque a été incubée à 37 °C pendant 2 h. La plaque revêtue a été lavée deux fois avec du PBS stérile et les cellules marquées ont été directement ajoutées, et enfin, un anticorps anti-CD28 (2 µg/ml) a été ajouté comme stimulant pour les lymphocytes T. La plaque a été incubée à 37 ºC dans un incubateur à 5 % de CO2 et 95 % d'humidité pendant 96 h [15-17]. Un puits non stimulé a été considéré comme un contrôle pour les cellules non prolifératives. Après 96 h, les cellules ont été récoltées et lavées. Après coloration avec Anti Human CD4 (PerCPCy5.5), les cellules ont finalement été analysées par le cytomètre en flux BD FACSCalibur ™ et le logiciel CellQuest Pro (BD, Biosciences, San Jose, CA, US). L'analyse de la prolifération a été réalisée en comparant trois critères, notamment le pourcentage de cellules divisées (% divisé), le nombre moyen de divisions cellulaires subies par une cellule (indice de division) et le nombre moyen de divisions cellulaires qui se produisent dans l'ensemble de la population cellulaire primaire. (Indice de prolifération) par le logiciel FlowJo 7.6.

analyses statistiques

Le logiciel SPSS (Windows version 16.0 ; SPSS Inc., Chicago, IL, États-Unis) a été utilisé pour l'analyse statistique. Nous avons utilisé le test de Kolmogorov – Smirnov pour estimer si les données étaient normalement distribuées. Les résultats ont été présentés sous forme de valeurs médianes (intervalle interquartile [IQR], présenté sous forme d’intervalle allant du 25e au 75e centile). Un test du chi carré ou le test exact de Fisher a été utilisé à des fins de comparaison. Pour comparer plus de deux groupes, si la distribution des données était normale, l'ANOVA a été utilisée, et si la distribution des données n'était pas normale, le test de Kruskal Wallis a été utilisé. Les différences ont été considérées comme statistiquement significatives pour les valeurs P qui étaient<0.05.

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Résultats

Résultats démographiques, immunologiques et cliniques

Parmi tous les patients iraniens SIgAD enregistrés, 30 patients disponibles (23 hommes et sept femmes) ont été recrutés dans la présente étude. L'âge médian (IQR) des patients était de 11 (7,3 à 16) ans au moment de l'étude. La consanguinité parentale était présente chez 16 (53,3 %) patients. La pneumonie (42,3 %) était la manifestation clinique la plus fréquente chez les patients étudiés et aucune tumeur maligne n'a été diagnostiquée dans cette cohorte. Les caractéristiques démographiques, cliniques et immunologiques des patients sont résumées dans le tableau 1. Après avoir catégorisé les patients en fonction de phénotypes sévères et légers, les données démographiques, cliniques et immunologiques ont été comparées (Tableau 1, Fig. 1). Les patients présentant des phénotypes sévères ont manifesté plus de complications respiratoires que le groupe léger. Les autres paramètres n'ont pas démontré de différence significative. Les mêmes comparaisons ont été réalisées chez des patients avec et sans consanguinité, et aucune d’entre elles n’a montré de différence significative. En revanche, les patients présentant des phénotypes légers présentaient un taux légèrement plus élevé d'allergies et de manifestations gastro-intestinales avec une augmentation du taux sérique d'IgE, suggérant une transition accrue vers la production d'IgE.

Tableau 1 Comparaison des données démographiques, cliniques et immunologiques des patients SIgAD présentant des phénotypes sévères et légers

Fig. 1 Comparaison des manifestations cliniques entre les SIgAD sévères et légères

Sous-ensembles de cellules B

Les patients SIgAD ont montré une fréquence significativement accrue de lymphocytes B CD{{0}} [11,2 % (9,4–13,07 %) contre 7,2 % (6–8,6%), p < 0,001], avec une augmentation des lymphocytes B naïfs [71 % (63,7 à 80 %) contre 66,5 % (56,2 à 71,1 %), p=0,036] et des lymphocytes B transitionnels [ 8 % (3,6 à 13,5 %) contre 4,8 % (2,6 à 9,5 %), p=0,032] par rapport aux HC. En revanche, le pourcentage de cellules B de type zone marginale [2,3 % (2 à 3,5 %) contre 3,4 % (2,3 à 4,8 %), p=0,022) et de cellules B à mémoire commutée [3,5 % (1,9 –5,5%) contre 6% (3,5–8,4%), p=0.006] étaient significativement inférieurs à ceux des HC. Cependant, la diminution de la mémoire IgM uniquement et des plasmablastes et l'augmentation des lymphocytes B CD21low chez les patients par rapport à ceux des HC n'étaient pas significatives (Fig. 2). Il est intéressant de noter que certaines comparaisons étaient significatives entre les groupes cliniques de patients. Le pourcentage de lymphocytes B CD19+ dans les phénotypes légers et sévères était significativement plus élevé que celui des HC [11,6 % (8,7-13) contre 7,2 % (6-8,6), p < 0,0001, 10,8 % (9,6-13,2). ) contre 7,2 % (6–8,6), p < 0,0001], respectivement. Les patients atteints de SIgAD sévère ont démontré une augmentation significative du pourcentage de lymphocytes B CD21low [1,5 % (1 à 2,2) contre 2,7 % (1,6 à 5,6), p=0,025], et une diminution significative du pourcentage des sous-ensembles de cellules B à zone marginale et à mémoire commutée [3,4 % (2,3 à 4,8) contre 2,2 % [2, 3], p=0,040, 6 % (3,5 à 8,4) contre 2,7 % ( 1,7–4,7), p=0.003], respectivement. Le pourcentage de cellules B transitionnelles chez les patients SIgAD légers était supérieur à celui des HC [10,7 % (3,9–13,8) contre 4,8 % (2,6–9,5), p=0,047] (Fig. 3). Le pourcentage de mémoire IgM uniquement était significativement plus élevé chez les patients avec consanguinité que chez ceux sans consanguinité. Nous avons également classé la fréquence des sous-ensembles de lymphocytes B des patients SIgAD en trois catégories : normale, diminuée et augmentée en fonction de la plage normale des HC (Tableau 2). Sur la base de cette analyse, la diminution la plus importante des sous-ensembles de lymphocytes B est liée aux lymphocytes B mémoire commutés (23 %), tandis que l'augmentation la plus importante est liée aux lymphocytes B naïfs (27 %) chez les patients SIgAD. À l'exception de l'augmentation du nombre de lymphocytes B CD21low chez les patients SIgAD sévères par rapport aux patients SIgAD légers.

Fig. 2 Analyse quantitative des pourcentages de sous-ensembles de lymphocytes B et de lymphocytes T chez les patients SIgAD et les témoins sains. La médiane est représentée par une ligne horizontale. Les données ont été analysées à l'aide du test Mann – Whitney U. *p<0.05, statistical significance between patients and HCs. HC Healthy control

Sous-ensembles de lymphocytes T

La séparation des sous-ensembles de lymphocytes T CD4+ a révélé une réduction significative du nombre total de lymphocytes T CD4+ [36,5 % (30,8 à 41,2 %) contre 40,1 % (37,3 à 47,2 %), p{{14 }}.038)], cellules de mémoire centrale [11 % (7,3-13,1 %) contre 24,5 % (16-29 %), p<0.0001), T1 [7.7% (5.2–9.9%) vs. 12% (7.8–16%), p=0.002], T2 [0.3% (0.2–0.4%) vs. 0.6% (0.4–1.3%), p<0.0001] and Tregs [0.3% (0.03–0.7%) vs. 1.4% (1.1– 1.6%), p<0.0001] in patients compared with HCs. Oppositely, the percentage of TEMRA [9.5% (5.7–16.4%) vs. 2% (1.3–6.2%), p<0.0001] was meaningfully higher than HCs. Moreover, decreased effector memory and T17, and increased naïve helper T cells in patients in comparison with HCs were not significant (Fig.  2). Regarding the percentage of CD8+ T cell subsets, central memory [0.6% (0.3–0.8%) vs. 3% (2–6%), p<0.0001] and effector memory [12.3% (7.6–22.1%) vs. 23.9% (19.5– 27.2%), p<0.0001] were markedly diminished in patients compared with HCs. On the other hand, the percentage of cytotoxic TEMRA [44.1% (28.4–55.7%) vs. 24.4% (20– 31%), p<0.0001] was significantly higher than HCs. However, increased total CD8+ T cells and decreased naïve CD8+ T cells were not significant in patients compared to those in HCs (Fig. 2). Regarding the comparison of the percentage of CD8+ T cells subsets between severe SIgAD patients with HCs, naïve T cells, effector, and central memory cells demonstrated a significant reduction. Also, there was a significant decrease in the percentage of total CD4+ T-cells, central memory, T1, T2, and regulatory T cells, whereas TEMRA in both CD4+ and CD8+ T cells demonstrated an increase. On the other hand, the percentage of effector and central memory cells within CD8+ T cells, as well as central memory, TEMRA, T1, and regulatory T cells within CD4+ T cell subsets demonstrated a significant decrease in mild forms of SIgAD compared to HCs. In contrast, we found an increase in TEMRA CD8+ T cells and T2 CD4+ T cells in mild patients compared to controls (Fig.  3). Comparisons of the percentages of all T cell subsets between SIgAD patients with and without consanguinity have not indicated any significant difference. We also categorized the frequency of T cell subsets of SIgAD patients into three categories: normal, decreased, and increased based on a normal range of HCs (Table  2). Based on this analysis, the most decrease in T cell subsets is related to Tregs (67%), while the most increase is related to CD8+ TEMRA (37%) in SIgAD patients. Flow cytometry results of B cell and T cell subsets in 30 SIgAD patients have shown separately in Additional file 1: Tables S2 and S3. To evaluate the impact of the T cell subset on the switching process of B cells and the production of different Ig subtypes we performed a correlation analysis. Surprisingly only IgG but not IgM and IgE were significantly associated with specific T cell subsets (negative association with naïve CD4 and naïve CD8 T cells and positive association with CD4+ TEM and T17 cells, Additional file 1: Table S4) indicating the independent association of IgM to IgE from co-stimulation of T cell subsets in our patient cohorts. Moreover, correlation analysis of absolute counts and percentage of subsets should significant direct correlation in all measured parameters (Additional file 1: Table S5).

Fig. 3 Analyse quantitative des pourcentages de sous-ensembles de lymphocytes B et de lymphocytes T chez des patients SIgAD sévères et légers. La médiane est représentée par une ligne horizontale. Les données ont été analysées à l'aide du test Mann – Whitney U. *p<0.05, statistical signifcance between severe and mild patien

Tableau 2 Répartition des proportions normales, augmentées et diminuées de sous-ensembles de lymphocytes T et de lymphocytes B chez tous les patients SIgAD. N=30

Prolifération des lymphocytes T

Les données générées par les cultures marquées au CFSE ont été analysées pour quantifier la prolifération des lymphocytes T CD4+. Il n'y avait pas de différence significative en termes d'indice de division (DI), d'indice de prolifération (PI) et de pourcentage de division (PD) entre les patients SIgAD et les HC (Fig. 4). Fait intéressant, lorsque nous avons comparé ces indices entre les patients SIgAD présentant des phénotypes sévères et légers, nous avons constaté que les DI et PD médians chez les patients SIgAD sévères par rapport aux cas légers étaient significativement abrogés [0.1 (0 .08–0.4) contre 0.5 (0.3–0.8), p=0.019 et 12,2 (8,4– 26,4) contre 42,5 (26,8–52,6), p=0,009, respectivement]. Cependant, il n'y avait pas de différence significative d'IP entre les groupes sévères et légers (Fig. 4). En revanche, les comparaisons de DI, PI et PD entre les patients SIgAD avec et sans consanguinité n'étaient pas significatives.

Fig. 4 Comparaison des indices de prolifération des lymphocytes T chez les patients SIgAD sévères et légers. La médiane est représentée par une ligne horizontale. *p<0.05, statistical significance between severe and mild patients

Discussion

SIgAD est l'IEI le plus répandu avec diverses manifestations cliniques. Ces patients présentent un spectre différent de manifestations cliniques. En conséquence, les investigations immunologiques chez les patients présentant un spectre différent de manifestations cliniques sont utiles. La manifestation clinique la plus répandue dans les IEI, en particulier dans les SIgAD, est les infections respiratoires récurrentes (18-20). Nous avons constaté que la pneumonie était la complication la plus fréquente chez nos patients symptomatiques enregistrés. Les infections respiratoires récurrentes se manifestent généralement sous la forme d’infections des voies respiratoires supérieures et peuvent rester non diagnostiquées pendant plusieurs années ; cependant, certains patients SIgAD manifestent des phénotypes plus sévères tels que des bronchectasies ou des bronchiolites oblitérantes, ce qui oblige à une investigation immunologique chez ces patients [21]. Étant donné que les infections respiratoires récurrentes ont été signalées comme la cause la plus importante de morbidité et de décès chez les enfants atteints d'IEI, en particulier les déficits primaires en anticorps [22, 23], le diagnostic et la prise en charge précoces des troubles respiratoires associés au SIgAD sont très importants [24, 25]. . Il a été indiqué que des anomalies dans les sous-ensembles de lymphocytes B sont observées chez certains patients SIgAD [3, 4]. Nos résultats ont indiqué une augmentation significative du nombre de cellules B naïves et transitionnelles et une forte diminution du nombre de cellules B de type zone marginale et mémoire commutée. Ce schéma anormal de cellules B suggère des défauts dans les stades terminaux de la différenciation des cellules B, similaires à ceux des patients CVID (26). Étant donné que CVID et SIgAD partagent des antécédents génétiques presque similaires et peuvent s’accumuler sous forme de cas multiples au sein d’une famille, cette ressemblance est prévisible. En général, plus de la moitié des patients IEI inscrits dans le registre iranien ont une consanguinité parentale, mais ce taux est encore moins fréquent chez les patients SIgAD. Chez les patients iraniens SIgAD par rapport aux patients occidentaux, la consanguinité est plus répandue. Bien que des causes monogénétiques puissent exister, elles n’ont pas encore été identifiées malgré le séquençage de nouvelle génération chez plusieurs patients [27]. Nous avons détecté une réduction des cellules B mémoire de type zone marginale et commutées, en particulier chez les patients SIgAD sévères, comme cela a été rapporté précédemment (28). Récemment, nous avons signalé une réduction similaire des cellules B mémoire de type zone marginale et commutées chez les patients CVID [14].

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D’autre part, bien que nous ayons observé une diminution significative de la mémoire commutée chez les patients atteints d’ataxie télangiectasie (AT), une forte augmentation des cellules B de type zone marginale a été observée [29]. Les patients SIgAD, en particulier un groupe de patients présentant des manifestations cliniques sévères (infection récurrente et intensive et auto-immunité), ont des lymphocytes B mémoire commutés plus faibles (28, 30, 31). Il a été suggéré que la diminution de la sous-population de cellules B à mémoire commutée est due à des défauts dans le niveau du processus de recombinaison par changement de classe d'anticorps (CSR), provoqués par un déficit enzymatique ou des anomalies dans les réseaux de cytokines et leurs récepteurs (28). Certains patients SIgAD présentant un phénotype sévère progressent vers le CVID, ce qui reflète ce sous-groupe de SIgAD et peuvent partager avec le CVID une pathogenèse immunitaire commune, en particulier dans le développement de l'étape CSR. En conséquence, les cellules B à mémoire commutée sont considérées comme un biomarqueur diagnostique chez les patients (28). Cependant, la fréquence des lymphocytes B mémoire commutés est normale chez les enfants de notre population d'étude, et la réduction a été davantage observée chez les patients adultes ; ce qui suggère que le vieillissement conduit probablement à la progression du SIgAD vers le CVID, en particulier chez les patients présentant des manifestations cliniques sévères (données non présentées). D'autre part, les cellules B de la zone marginale sont une population spécialisée de cellules B qui produisent des IgM pour se protéger contre les infections, en particulier les bactéries encapsulées (32). Bien que des études antérieures aient montré que le nombre de cellules B de type zone marginale chez les patients SIgAD n'était pas différent de celui des témoins normaux [33], nous avons néanmoins obtenu une réduction significative des cellules B de type zone marginale dans nos cas, similaire à un rapport précédent chez des patients CVID [34]. La réduction des sous-ensembles marginaux de lymphocytes B chez d'autres patients présentant des défauts de production d'anticorps pourrait être associée à un risque accru d'infection telle que la pneumonie et à une diminution des taux sériques d'IgM, similaire à celui des patients CVID (35). Nous avons constaté une augmentation des cellules B CD21low par rapport au contrôle, principalement chez les patients SIgAD sévères. Des études antérieures ont rapporté une augmentation du nombre de cellules B CD21low chez les patients SIgAD [3] et CVID [36], ainsi que d'autres maladies auto-immunes [37]. Récemment, une augmentation du taux de CD21low chez les patients AT a également été rapportée [29]. Une augmentation du nombre de cellules CD21low est directement liée non seulement à l’auto-immunité mais également à l’infection [36]. D’un autre côté, une exposition chronique à une infection virale peut conduire à la conversion des cellules B réactives aux antigènes en cellules B CD21low insensibles (38). Clarifier la cause de l'expansion des cellules B CD21low ; il est nécessaire de procéder à des investigations plus approfondies pour cette sous-population de cellules B. Compte tenu de la sous-population élevée de cellules B CD21low chez les patients CVID et de la progression de certains patients atteints de SIgAD vers CVID, le groupe sévère de patients SIgAD avec une augmentation des cellules B CD21low développera plus probablement une CVID. Ils ont donc besoin d’un suivi plus régulier pour évaluer l’évolution de la maladie. Les cellules B transitionnelles se situent à un stade intermédiaire dans le développement entre les cellules immatures de la moelle osseuse et les cellules B matures de la rate [39]. Dans la présente étude, nous avons observé une augmentation significative des cellules B transitionnelles chez nos patients SIgAD, en particulier chez les patients SIgAD sévères, bien que le nombre de cellules B transitionnelles chez les enfants atteints de SIgAD soit normal (données non présentées). Nous avons récemment observé une diminution significative des cellules B transitionnelles AT [29]. Contrairement aux études précédentes qui montraient une diminution des cellules B transitionnelles [8, 28, 40], les patients adultes ont indiqué une légère augmentation des cellules B transitionnelles. Par ailleurs, Lemarquis et al. ont montré une diminution de l'activité fonctionnelle des cellules B transitionnelles basée sur la production d'IL-10 et la stimulation de CpG (40). Compte tenu du défaut des stades terminaux des cellules B dans SIgAD, il semble qu’une augmentation des cellules B transitionnelles et des cellules B naïves de nos patients soit due à un mécanisme compensatoire qui augmente le développement précoce des cellules B. Concernant les différents résultats entre notre étude et d’autres, il semble que cette différence soit due à des processus de sélection différents, car tous nos patients étaient symptomatiques, tandis que d’autres étudiaient de manière hétérogène des patients SIgAD asymptomatiques et symptomatiques. En ce qui concerne les sous-ensembles de lymphocytes T, nous avons observé une diminution du total des lymphocytes T CD4+, des cellules T1, T2 et Treg, et une augmentation de TEMRA dans les cellules CD4+ et CD8+. Conformément à nos résultats, des études antérieures ont montré une augmentation et une réduction de la population de lymphocytes T CD8+ et CD4+, respectivement [4]. En outre, nous avons constaté que la mémoire centrale des lymphocytes T CD4+ et CD8+ et la mémoire effectrice des lymphocytes T CD8+ étaient diminuées chez les patients SIgAD par rapport aux HC. Nous avons observé une augmentation significative du sous-ensemble de cellules TEMRA dans la population de lymphocytes CD4+ et CD8+, en particulier chez les patients atteints de SIgAD sévère. TEMRA est un troisième sous-ensemble de mémoire de lymphocytes T dans les tissus inflammatoires périphériques qui expriment CD45RA mais manquent d'expression de CCR7 ou CD27. Chez l'homme, l'accumulation de cellules TEMRA est affectée par les infections chroniques, telles que le CMV (41, 42). Une augmentation de ces sous-ensembles de lymphocytes T terminés pourrait être due à une réponse cellulaire chronique aux infections chez ces patients ; cependant, des études supplémentaires doivent être réalisées sur ce phénomène. Conformément à nos résultats, Nechvatalova et al. ont démontré une expansion des cellules CD4+ et CD8+ TEMRA chez les patients SIgAD qui étaient liées à une infection à CMV (43). Nous n'avons pas examiné l'infection à CMV chez les patients SIgAD, mais une augmentation du nombre de sous-ensembles de cellules TEMRA chez nos patients pourrait être liée à des infections chroniques. Nous avons récemment évalué les réponses anticorps spécifiques au PPSV-23 chez des patients atteints de SIgAD et d'AT et avons révélé que 18,6 % des patients SIgAD et 81,3 % des patients AT avaient une réponse inadéquate. Le nombre de plasmablastes, de lymphocytes B de la zone marginale, de lymphocytes B transitionnels, de lymphocytes T CD8+ naïfs et le pourcentage de lymphocytes T CD8+, de lymphocytes B mémoire IgM et de lymphocytes B mémoire commutés chez les patients SIgAD étaient significativement plus faible dans un groupe de non-répondeurs que dans un groupe de répondeurs. Bien que le déficit en anticorps spécifiques soit plus fréquent chez les patients AT que chez les patients SIgAD [44]. Les lymphocytes T régulateurs jouent un rôle important dans la production d'anticorps IgA en transformant la sécrétion du facteur de croissance bêta (TGF-) [45-47]. Nous avons constaté une diminution significative des Treg chez nos patients, conformément aux études précédentes publiées [48], bien qu'une étude ait rapporté une augmentation des Treg chez les patients SIgAD [43]. Il a également été rapporté une corrélation entre la réduction des cellules Treg et la gravité de la maladie SIgAD, en particulier chez les individus auto-immuns, et le déficit en IgA CSR chez les patients présentant des manifestations cliniques sévères (30, 48). La faible fréquence des cellules Treg et d'autres sous-ensembles de cellules T, y compris T1 et T2 chez nos patients, peut être due à de faibles émigrants thymiques causés par une thymopoïèse défectueuse et/ou une apoptose accrue de ces cellules (49). Le test fonctionnel des lymphocytes T par stimulation mitogène ou antigénique est un élément important dans le diagnostic de divers troubles immunitaires et immunodéficiences [50]. Traditionnellement, il existe un protocole pour évaluer la fonction des lymphocytes T basé sur l'absorption de [3H] thymidine suite à une stimulation par PHA à l'aide de composants radioactifs qui nécessite des conditions de laboratoire spécifiques et qui n'est pas non plus spécifique aux lymphocytes T car il peut stimuler plusieurs autres cellules immunitaires comme Bien. D’un autre côté, la faiblesse la plus importante est qu’aucune information sur des sous-ensembles de cellules spécifiques n’a pu être obtenue. Le test de prolifération CFSE est un choix pratique pour évaluer les réponses des lymphocytes T à un antigène ou à un mitogène chez les patients IEI, en particulier SIgAD pour cibler d'autres analyses potentielles de défauts des lymphocytes T chez ces patients (51). Jusqu’à présent, peu de rapports font état de défauts de réponse des lymphocytes T chez les patients SIgAD. Comme prévu, notre étude ne révèle aucune différence significative dans la réponse des lymphocytes T entre les patients et les témoins. Cependant, lorsque nous avons classé les patients en deux groupes en fonction des phénotypes sévères et légers, les patients sévères ont indiqué une diminution de la prolifération des lymphocytes T par rapport aux patients légers. Ce résultat pourrait être une découverte importante pour catégoriser les patients SIgAD afin de connaître le pronostic du patient. Nous avons récemment signalé que la prolifération des lymphocytes T était nettement altérée par rapport aux témoins sains chez les patients CVID et AT (29, 52). De plus, cela indique que les patients SIgAD présentant une prolifération défectueuse des lymphocytes T doivent être suivis davantage pour une prise en charge médicale précise. Nous recommandons d'autres études pour évaluer l'action de la fonction des lymphocytes T chez les patients SIgAD, sur la base de phénotypes sévères et légers dans d'autres études. Les limites de l'expérience comprenaient le petit nombre de patients symptomatiques, l'indisponibilité d'un grand nombre d'entre eux et même l'amélioration de certains patients.

Conclusions

Nos résultats ont indiqué des anomalies significatives dans les profils de lymphocytes B similaires à ceux des patients CVID. Étant donné que le CVID et les formes sévères de SIgAD partagent des phénotypes cliniques et immunologiques presque similaires et très probablement des antécédents génétiques, cette notion est prévisible. Sur la base d'analyses phénotypiques, nous avons observé d'autres anomalies chez les patients SIgAD présentant des phénotypes graves tels qu'une sous-population élevée de lymphocytes B CD21low et un défaut de prolifération des lymphocytes T. En conséquence, les patients graves manifestent un nombre plus élevé d'infections respiratoires que les SIgAD légers, avec un grand nombre de ceux souffrant de sinusite, d'otite, de pneumonie et de bronchectasie, ce qui suggère un suivi plus approfondi et une prise en charge plus précise de ces patients. Les pères de la présente étude suggèrent que l’étude des sous-ensembles de cellules B et T pourrait être utile pour une meilleure compréhension de la pathogenèse et du pronostic de la maladie.

Les références

1. Aghamohammadi A, Mohammadi J, Parvaneh N, Rezaei N, Moin M, Espanol T et al. Progression d'un déficit sélectif en IgA vers un déficit immunitaire variable commun. Int Arch Allergie Immunol. 2008;147(2):87-92.

2. Bagheri Y, Sanaei R, Yazdani R, Shekarabi M, Falak R, Mohammadi J et al. La pathogenèse hétérogène du déficit sélectif en immunoglobulines. Int Arch Allergie Immunol. 2019;179(3):232-46.

3. Nechvatalova J, Pikulova Z, Stikarovska D, Pesak S, Vlkova M, Litzman J. Sous-populations de lymphocytes B chez les patients présentant un déficit sélectif en IgA. J Clin Immunol. 2012;32(3):441–8.

4. Litzman J, Vlková M, Pikulová Z, Štikarovská D, Lokaj J. Sous-populations de lymphocytes T et B et marqueurs d'activation/différenciation chez les patients présentant un déficit sélectif en IgA. Clin Exp Immunol. 2007;147(2):249-54.

5. Lemarquis AL, Einarsdottir HK, Kristjansdottir RN, Jonsdottir I, Ludviksson BR. Les cellules B transitionnelles et les réponses TLR9 sont défectueuses en cas de déficit sélectif en IgA. Immunol avant. 2018;9:909.

6. Celiksoy M, Yildiran A. Une comparaison des sous-ensembles de cellules B dans les déficits immunitaires primaires progresse avec des enfants en bonne santé correspondant à un déficit en anticorps. Allergol immunopathol. 2016;44(4):331-40.

7. Marasco E, Farroni C, Cascioli S, Marcellini V, Scarsella M, Giorda E et al. L'activation des lymphocytes B avec CD40L ou CpG mesure la fonction des sous-ensembles de lymphocytes B et identifie des défauts spécifiques chez les patients immunodéprimés. Eur J Immunol. 2017;47(1):131-43.

8. Lemarquis AL, Theodors F, Einarsdottir HK, Ludviksson BR. La cartographie des voies de signalisation liées à sIgAD révèle une altération de l'activation des cellules B STAT3 pilotée par l'IL-21-. Immunol avant. 2019;10:403.

9. Borte S, Pan-Hammarstrom Q, Liu C, Sack U, Borte M, Wagner U et al. L'interleukine-21 rétablit la production d'immunoglobulines ex vivo chez les patients présentant un déficit immunitaire variable commun et un déficit sélectif en IgA. Sang. 2009;114(19):4089-98.

10. Abolhassani H, Kiaee F, Tavakol M, Chavoshzadeh Z, Mahdaviani SA, Momen T et al. Quatrième mise à jour du Registre national iranien des immunodéficiences primaires : intégration du diagnostic moléculaire. J Clin Immunol. 2018;38(7):816-32.

11. Aghamohammadi A, Rezaei N, Yazdani R, Delavari S, Kutukculer N, Topyildiz E et al. Registre de consensus au Moyen-Orient et en Afrique du Nord sur les erreurs innées d’immunité. J Clin Immunol. 2021;41(6):1339-51.

12. Seidel MG, Kindle G, Gathmann B, Quinti I, Buckland M, van Montfrans J et al. Définitions de travail du registre de la Société européenne d'immunodéficiences (ESID) pour le diagnostic clinique des erreurs innées de l'immunité. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):1763-70.

13. Shad TM, Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P et al. Anomalies variables dans les sous-ensembles de cellules T et B dans l'ataxie télangiectasie. J Clin Immunol. 2020 : 1-13.

14. TofghiZavareh F, Mirshafey A, Yazdani R, Keshtkar AA, Abolhassani H, Bagheri Y et al. Sous-ensembles de lymphocytes en corrélation avec un profil clinique chez les patients CVID sans défauts monogéniques. Expert Rév Clin Immunol. 2021;17(9):1041-51.

15. Moeini Shad T, Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P et al. Anomalies variables dans les sous-ensembles de cellules T et B dans l'ataxie télangiectasie. J Clin Immunol. 2021;41(1):76-88.

16. Azizi G, Mirshafey A, Abolhassani H, Yazdani R, Ghanavatinejad A, Noorbakhsh F et al. Le déséquilibre des sous-ensembles T auxiliaires circulants et des lymphocytes T régulateurs chez les patients présentant un déficit en LRBA : corrélation avec la gravité de la maladie. J Cell Physiol. 2018;233(11):8767-77.

17. Azizi G, Mirshafey A, Abolhassani H, Yazdani R, Jafarnezhad-Ansariha F, Shaghaghi M et al. Sous-ensembles de lymphocytes T auxiliaires circulants et lymphocytes T régulateurs chez les patients présentant un déficit immunitaire variable commun sans maladie monogénique connue. J Investig Allergol Clin Immunol. 2018;28(3):172-81.

18. Reisi M, Azizi G, Kiaee F, Masiha F, Shirzadi R, Momen T et al. Évaluation des complications pulmonaires chez les patients atteints de troubles d'immunodéficience primaire. Eur Ann Allergie Clin Immunol. 2017;49(3):122.

19. Cerutti A, Chen K, Chorny A. Réponses immunoglobulines à l'interface muqueuse. Ann Rev Immunol. 2011 ; 29 : 273-93.

20. Bagheri Y, Babaha F, Falak R, Yazdani R, Azizi G, Sadri M et al. L'IL-10 induit la sécrétion de TGF, la régulation positive du récepteur TGF II et la sécrétion d'IgA dans les cellules B. Eur Cytokine Netw. 2019;30(3):107-13.

21. Ozkan H, Atlihan F, Genel F, Targan S, Gunvar T. Déficit en sous-classe d'IgA et/ou d'IgG chez les enfants atteints d'infections respiratoires récurrentes et sa relation avec les lésions pulmonaires chroniques. J Investig Allergol Clin Immunol. 2005;15(1):69-74.

22. Tavakol M, Jamee M, Azizi G, Sadri H, Bagheri Y, Zaki-Dizaji M et al. Approche diagnostique des patients suspectés d'immunodéficience primaire. Cibles des médicaments contre les troubles immunitaires Endocr Metab. 2020;20(2):157-71.

23. Resnick ES, Moshier EL, Godbold JH, Cunningham-Rundles C. Morbidité et mortalité dans le déficit immunitaire variable commun sur 4 décennies. Sang. 2012;119(7):1650-7.

24. Yazdani R, Abolhassani H, Asgardoon M, Shaghaghi M, Modaresi M, Azizi G et al. Complications pulmonaires infectieuses et non infectieuses chez les patients atteints de troubles d'immunodéficience primaire. J Investig Allergol Clin Immunol. 2017;27(4):213-24.

25. Ahmadi M, Nouri M, Babaloo Z, Farzadi L, Ghasemzadeh A, Hamdi K et al. Le traitement par immunoglobuline intraveineuse (IVIG) module les cellules Th17 du sang périphérique et les cellules T régulatrices chez les patientes faisant des fausses couches à répétition : un essai clinique ouvert et non randomisé. Immunol Lett. 2017 ; 192 : 12-9.

26. Yazdani R, Seify R, Ganjalikhani-Hakemi M, Abolhassani H, Eskandari N, Golsaz-Shirazi F et al. Comparaison de diverses classifications pour les patients présentant un déficit immunitaire variable commun (CVID) en utilisant la mesure de sous-ensembles de cellules B. Allergol immunopathol (Madr). 2017;45(2):183-92.

27. Aghamohammadi A, Abolhassani H, Rezaei N. Maladies d'immunodéficience primaire en Iran : passées, présentes et futures. Arche Iran Med. 2021. https://doi. org/10.34172/aim.2021.18.

28. Aghamohammadi A, Abolhassani H, Biglari M, Abolmaali S, Moazzami K, Tabatabaeiyan M et al. Analyse des cellules B mémoire commutées chez des patients présentant un déficit en IgA. Int Arch Allergie Immunol. 2011;156(4):462-8.

29. Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P, Abolhassani H et al. Anomalies variables dans les sous-ensembles de cellules T et B dans l'ataxie télangiectasie. J Clin Immunol. 2020. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00881-9.

30. Abolhassani H, Gharib B, Shahinpour S, Masoom SN, Havaei A, Mirminachi B et al. Auto-immunité chez les patients présentant un déficit sélectif en IgA. J Investig Allergol Clin Immunol. 2015;25(2):112-9.

31. Arkwright PD, Abinun M, Cant AJ. Auto-immunité dans les maladies d'immunodéficience primaire humaine. Sang. 2002;99(8):2694-702.

32. Cerutti A, Cols M, Puga I. Cellules B de la zone marginale : vertus des lymphocytes producteurs d'anticorps de type inné. Nat Rev Immunol. 2013;13(2):118-32.

33. Bukowska-Straková K, Kowalczyk D, Baran J, Siedlar M, Kobylarz K, Zembala M. Le compartiment des lymphocytes B dans le sang périphérique des enfants présentant différents types d'immunodéficience humorale primaire. Pédiatre Rés. 2009;66(1):28-34.

34. Karaman SBES, Gülez N, Genel F. L'importance des sous-ensembles de cellules B chez les patients atteints d'hypogammaglobulinémie non classée et l'association avec la nécessité de remplacement d'immunoglobulines intraveineuses. Iran J Immunol. 2018;15(1):1–13.

35. Patuzzo G, Mazzi F, Vella A, Ortolani R, Barbieri A, Tinazzi E et al. Analyse immunophénotypique des lymphocytes B chez les patients présentant un déficit immunitaire commun variable : identification du CD23 comme marqueur utile dans la définition de la maladie. ISRN Immunol. 2013. https://doi.org/10. 1155/2013/512527.

36. Patuzzo G, Barbieri A, Tinazzi E, Veneri D, Argentino G, Moretta F et al. Auto-immunité et infection dans le déficit immunitaire variable commun (CVID). Autoimmun Rev.2016;15(9):877-82.

37. Rakhmanov M, Keller B, Gutenberger S, Foerster C, Hoenig M, Driessen G et al. Les lymphocytes B CD21low circulants dans l'immunodéficience variable commune ressemblent aux lymphocytes B de type inné qui se concentrent sur les tissus. Proc Natl Acad Sci. 2009;106(32):13451–6.

38. Isnardi I, Ng YS, Menard L, Meyers G, Saadoun D, ​​Srdanovic I et al. Récepteur du complément 2/CD21 - Les cellules B naïves humaines contiennent principalement des clones autoréactifs insensibles. Sang. 2010;115(24):5026-36.

39. Sims GP, Ettinger R, Shirota Y, Yarboro CH, Illei GG, Lipsky PE. Identification et caractérisation des cellules B transitionnelles humaines circulantes. Sang. 2005;105(11):4390–8.

40. Lemarquis AL, Einarsdottir HK, Kristjansdottir RN, Jonsdottir I, Ludviksson BR. Les réponses des cellules B transitionnelles et du TLR9 sont défectueuses en cas de déficit sélectif en IgA. Immunol avant. 2018. https://doi.org/10.3389/fmmu.2018. 00909.

41. Willinger T, Freeman T, Hasegawa H, McMichael AJ, Callan MF. Les signatures moléculaires distinguent la mémoire centrale humaine des sous-ensembles de lymphocytes T CD8 à mémoire effectrice. J Immunol. 2005;175(9):5895-903.

42. Martin MD, vice-président de Badovinac. Définition du lymphocyte T CD8 mémoire. Immunol avant. 2018;9:2692.

43. Nechvatalova J, Pavlik T, Litzman J, Vlkova M. Les lymphocytes T mémoire différenciés en phase terminale sont augmentés chez les patients présentant un déficit immunitaire variable commun et un déficit sélectif en IgA. Cent Eur J Immunol. 2017;42(3):244-51.

44. Khanmohammadi S, Shad TM, Delavari S, Shirmast P, Bagheri Y, Azizi G et al. Évaluation des réponses en anticorps spécifiques chez les patients présentant un déficit sélectif en IgA et une ataxie télangiectasie. Cibles des médicaments contre les troubles immunitaires Endocr Metab. 2022;22(6):640-9.

45. Cazac BB, Roes J. Le récepteur TGF contrôle la réactivité des cellules B et l'induction des IgA in vivo. Immunité. 2000;13(4):443-51.

46. ​​Van Vlasselaer P, Punnonen J, De Vries J. Le facteur de croissance transformant bêta dirige la commutation des IgA dans les cellules B humaines. J Immunol. 1992;148(7):2062-7.

47. Cerutti A, Rescigno M. La biologie des réponses intestinales des immunoglobulines A. Immunité. 2008;28(6):740-50.

48. Soheili H, Abolhassani H, Arandi N, Khazaei HA, Shahinpour S, Hirbod Mobarakeh A et al. Évaluation des lymphocytes T régulateurs naturels chez des sujets présentant un déficit sélectif en IgA : de l'idée senior aux nouvelles opportunités. Int Arch Allergie Immunol. 2013;160(2):208-14.

49. Yazdani R, Fatholahi M, Ganjalikhani-Hakemi M, Abolhassani H, Azizi G, Hamid KM et al. Rôle de l'apoptose dans le déficit immunitaire variable commun et le déficit sélectif en immunoglobuline A. Mol Immunol. 2016 ; 71 : 1–9.

50. McCusker C, Warrington R. Immunodéficience primaire. Tous Asth Clin Immun. 2011;7(Supplément 1) :S11.

51. Marits P, Wikström AC, Popadic D, Winqvist O, Thunberg S. Évaluation de la fonction des lymphocytes T et B dans la pratique clinique à l'aide d'un test de prolifération basé sur la cytométrie en flux. Clin Immunol. 2014;153(2):332-42.

52. TofghiZavareh F, Mirshafey A, Yazdani R, Keshtkar AA, Abolhassani H, Mahdaviani SA et al. Analyse immunophénotypique et fonctionnelle de sous-ensembles de lymphocytes chez des patients atteints d'immunodéficience variable courante sans défauts monogéniques. Scand J Immunol. 2022;96(1):e13164.