PARP induits par l'IFN : capteurs d'acides nucléiques étrangers ?
Sep 21, 2023
Abstrait: Les cellules ont développé différentes stratégies pour faire face aux infections virales. La capacité à distinguer les molécules étrangères des leurs est essentielle pour lancer une réponse de défense contre les virus. Un mécanisme central est la perception d’acides nucléiques étrangers par les protéines de l’hôte qui, à leur tour, déclenchent une réponse immunitaire efficace. Les récepteurs de reconnaissance de formes détectant les acides nucléiques ont évolué, chacun ciblant des caractéristiques spécifiques pour distinguer l'ARN viral de l'ARN hôte. Ceux-ci sont complétés par plusieurs protéines de liaison à l’ARN qui aident à détecter les ARN étrangers. Il existe de plus en plus de preuves que les ADP-ribosyltransférases (ART ; PARP9—PARP15) inductibles par l’interféron contribuent à la défense immunitaire et à l’atténuation des virus. Cependant, leur activation, leurs cibles ultérieures et les mécanismes précis d’interférence avec les virus et leur propagation sont encore largement inconnus. Le PARP13 est le plus connu pour ses activités antivirales et son rôle de capteur d’ARN. De plus, PARP9 a été récemment décrit comme un capteur d’ARN viral. Nous discuterons ici des découvertes récentes suggérant que certains PARP fonctionnent dans l’immunité innée antivirale. Nous développons ces résultats et intégrons ces informations dans un concept décrivant comment les différents PARP pourraient fonctionner comme capteurs d’ARN étranger. Nous spéculons sur les conséquences possibles de la liaison de l'ARN en ce qui concerne les activités catalytiques des PARP, la spécificité du substrat et la signalisation, qui aboutissent ensemble à des activités antivirales.
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Mots clés : ADP-ribosylation ; MARylation ; hydrolase; l'interféron; macrodomaine ; PARP ; Virus à ARN
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1. Introduction
Afin d’établir une réponse immunitaire innée aux virus envahisseurs, les cellules doivent être capables de se distinguer des virus étrangers. Ceci est rendu possible en partie par un répertoire de protéines qui détectent spécifiquement les acides nucléiques étrangers. Ces protéines appartiennent aux soi-disant récepteurs de reconnaissance de formes (PRR) qui reconnaissent et se lient aux modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP), y compris différents acides nucléiques associés aux agents pathogènes [1-3]. En général, lors de la liaison du PAMP, ces PRR sont activés pour déclencher des événements de signalisation en aval via l'activation de facteurs de transcription, tels que les facteurs régulateurs de l'interféron 3 et 7 (IRF3, IRF7) et le facteur nucléaire kappa B (NF-κB). Cela entraîne l'activation d'un programme d'expression génique, qui comprend l'induction de l'interféron (IFN) ainsi que d'autres gènes de cytokines. Les IFN agissent de manière paracrine et autocrine pour induire l'expression de gènes stimulés par l'interféron (ISG) par lesquels un état antipathogène est favorisé [1,3]. Les PRR détectant les acides nucléiques peuvent être subdivisés en deux groupes, le compartiment utilisé, les capteurs d'acide nucléique endosomaux et cytosoliques. Un sous-ensemble de récepteurs de type Toll (TLR) appartient au premier sous-groupe, tandis que le deuxième groupe comprend les récepteurs de type I (RIG-I) inductibles par l'acide rétinoïque, la protéine kinase R (PKR), 20 à 50 oligoadénylates. protéines synthétases (OAS1-3), récepteurs de type domaine d'oligomérisation de liaison aux nucléotides (NOD) (NLR), absents dans les récepteurs de type mélanome 2 (AIM2) (ALR) et GMP-AMP synthase cyclique (cGAS) [2 ,4–10]. En plus de ces PRR classiques, une liste croissante de protéines capteurs d’acide nucléique ou de protéines accessoires a été décrite. Ceux-ci incluent les hélicases, les ubiquitine ligases et les ADP ribosyltransférases, qui peuvent détecter certains acides nucléiques, aider ou médier la reconnaissance d'acides nucléiques étrangers et accélérer la signalisation en aval, contribuant ainsi à et modulant une réponse immunitaire antivirale (11-15). Le PARP13 est le plus connu pour ses activités de liaison à l’acide ribonucléique (ARN) viral (11). De plus, PARP9 a récemment été identifié comme capteur d’ARN étranger [15]. Pour PARP13, la liaison à l'ARN est facilitée par les domaines à doigts de zinc, tandis que pour PARP9, le macrodomaine a été identifié comme un module de liaison à l'ARN viral. PARP9 et PARP13 appartiennent à la famille des adénosines diphosphates (ADP)-ribosyltransférases de type toxine diphtérique (ARTD), dont un petit sous-ensemble de protéines a été associé à l'immunité innée en raison de leur réactivité aux IFN (pour en savoir plus sur les PARP en tant qu'ISG, nous se référer à une excellente revue récente [16]). Ces protéines partagent un domaine ADP-ribosyltransférase (ART) conservé qui, à l'exception de PARP13, possède une activité de mono-ADP-ribosylation (MARylation). Toutes ces PARP sont caractérisées par une gamme de domaines protéiques supplémentaires, parmi lesquels des macrodomaines, des domaines de reconnaissance d'ARN ou des doigts de zinc. Bien que les fonctions de ces domaines associés soient largement inconnues, nombre d’entre eux ont été associés à la liaison à l’ARN. Ainsi, ils confèrent à ces protéines la capacité potentielle de fonctionner comme des capteurs d’ARN similaires à ce qui a été proposé pour PARP9 et PARP13 (11,15). Ensemble, nous émettons l'hypothèse que les PARP inductibles par l'IFN fonctionnent comme des PRR détectant l'ARN et élargissent les modalités de liaison à l'ARN des PRR classiques connues en ce qui concerne les spécificités de séquence et/ou de structure. De plus, la liaison aux ARN pourrait réguler leurs modes d’action et leurs fonctionnalités.
2. Les récepteurs classiques de reconnaissance des agents pathogènes
2.1. PRR compartimentés
Les récepteurs Toll-like impliqués dans la détection des acides nucléiques pathogènes sont TLR3 et TLR7- 9 [4,17-19]. Ces TLR sont intégrés dans les membranes des endosomes avec leur ectodomaine de liaison aux acides nucléiques N-terminal faisant face à l'intérieur de ces vésicules [4,17,18]. La liaison aux acides nucléiques provoque la dimérisation de deux TLR, sur laquelle divers processus de signalisation sont initiés [4]. De par leur localisation, ces TLR sont capables de répondre à des pathogènes endocytosés ou phagocytés qui peuvent être désassemblés dans ce compartiment par l'action de protéases et de nucléases endosomales. En conséquence, l’ARN ou l’acide désoxyribonucléique (ADN) dérivé d’un pathogène est traité et exposé, fournissant des PAMP qui peuvent interagir avec les TLR endosomaux (18). Cela déclenche une première vague de signalisation antivirale [4,18,19]. Pour couvrir la reconnaissance d'un large éventail d'agents pathogènes différents, ces TLR ont développé différentes préférences pour les acides nucléiques (4,18,19). TLR3 reconnaît et lie les espèces d'ARN double brin sur la base d'interactions électrostatiques entre des acides aminés chargés positivement dans le cadre des répétitions riches en leucine dans l'ectodomaine et du squelette ribose-phosphate chargé négativement de l'ARN. La liaison se produit indépendamment des séquences d'ARN spécifiques (19). Récemment, son activation par des hybrides ARN-ADN dérivés de la boucle R cellulaire a été démontrée, ce qui provoque une signalisation immunitaire ultérieure entraînant l'activation d'IRF3 (20). Cependant, la manière dont le traitement de la boucle R est régulé et la manière dont ces hybrides, générés à l’origine dans le noyau, atteignent le cytosol ou même sont capables d’activer ce récepteur endosomal restent floues. Il convient de noter que des séquences formant R-Loop ont également été identifiées parmi les virus, mais il reste à déterminer si celles-ci forment effectivement des structures R-Loop et sont capables de déclencher l'activation de TLR3 (21). TLR7 et TLR8, qui sont étroitement liés, détectent l'ARN simple brin et les produits de dégradation de l'ARN. TLR7 et TLR8 hébergent tous deux deux motifs de liaison à l'ARN, dont le premier reconnaît respectivement une seule guanosine ou uridine, tandis que le second a été démontré comme médiateur d'une certaine spécificité de séquence. TLR7 se lie préférentiellement aux polyU 3-mères, tandis que TLR8 détecte les oligoribonucléotides UG/UUG [22,23]. En revanche, il a été démontré que TLR9 se lie à l’ADN simple brin contenant le motif CpG [4,18].
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2.2. PRR cytosoliques
Les capteurs clés des acides nucléiques viraux dans le cytosol, présents lors d'une infection virale, sont les RLR (2,7,24). Le membre éponyme de ces récepteurs cytosoliques est RIG-I. Les autres membres comprennent le gène 5 de l'association de différenciation du mélanome (MDA5) et le laboratoire de génétique et de physiologie 2 (LGP2). Les trois protéines partagent une organisation de domaine similaire avec un domaine central ARN-hélicase qui, de concert avec leur domaine C-terminal (CTD), assure la liaison de l'ARN (2,7,24). Contrairement à LGP2, RIG-I et MDA5 partagent deux domaines d'activation et de recrutement de caspases (CARD) à leur extrémité N-terminale qui déclenchent des événements de signalisation en aval (2,7). Dans le cas de RIG-I, ces CARD sont liées de manière intramoléculaire par le domaine hélicase et le CTD, provoquant une conformation fermée de la protéine et empêchant ainsi la signalisation en aval en l'absence de ligand [7,25]. La reconnaissance des acides nucléiques entraîne l'hydrolyse de l'ATP par RIG-I et provoque le passage à une conformation ouverte et son oligomérisation. Cela permet une interaction plus étroite de la partie de liaison à l'ARN avec les acides nucléiques tandis que les CARD sont libérées pour interagir avec l'interacteur mitochondrial de signalisation virale (MAVS) pour la transduction du signal en aval [7,24]. Cet état auto-inhibiteur présenté pour RIG-I ne se produit pas pour MDA5. Au lieu de cela, MDA5 présente une conformation ouverte et flexible et donc décomplexée. Cela implique une signalisation en aval lors de la surexpression de MDA5 en l'absence d'un ligand ARN (26-28). En raison du manque de CARD, LGP2 ne peut pas lancer directement la signalisation en aval via MAVS. Mais il semble fonctionner comme un modulateur de la signalisation MDA5. À de faibles niveaux de protéines, LGP2 accélère et stabilise l'interaction MDA5-ARN, tandis que des niveaux élevés de LGP2 conduisent à l'inhibition de MDA5 (27,29,30). Pour les trois membres de la famille, la reconnaissance des acides nucléiques est facilitée par le domaine hélicase central et le CTD [2,7,24]. Ces domaines protéiques facilitent l’analyse des caractéristiques biochimiques situées à l’extrémité 50 des molécules d’ARN. Bien qu'ils partagent des domaines d'hélicase et des CTD comparables, RIG-I et MDA5 détectent des caractéristiques légèrement différentes au sein des ARN (31). RIG-I préfère les ARN (ds) double brin ou ssRNA plus courts et est activé par 5 0 - PPP-dsRNA ou 50 - pp-dsRNA, tandis que 50 ARN monophosphorylés ne sont pas détectés par RIG-I (32). De plus, les ARN enrichis en régions poly-U/UC ou AU ainsi que les ARN viraux circulaires sont reconnus par RIG-I (33-35). Il est proposé que la liaison aux ARN circulaires soit médiée par les caractéristiques structurelles de l'ARN ou par des protéines accessoires de liaison à l'ARN, qui doivent être identifiées (33). MDA5 se lie préférentiellement aux longs ARNdb et aux régions riches en UA (28, 36, 37). Il a été démontré que LGP2 détecte un large éventail d’ARN divers. Ni le statut de phosphorylation de l'extrémité 50- ni la longueur de l'ARN ne semblent influencer la reconnaissance et la liaison par LGP2 [38,39]. La détection de l'ARN par les protéines 1 à 3 de la famille PKR ou OAS est également connue pour contribuer à une réponse de défense antivirale [9,10]. PKR reconnaît les molécules d'ARNdb de plus de 30 pb de manière indépendante de la coiffe [40], mais la liaison structurée de l'ARNsb et du 5'-PPP-ARN a été décrite [41,42]. La liaison est facilitée par deux domaines tandem de liaison à l'ARN situés dans sa moitié N-terminale, qui, lors de la liaison à l'ARN, initient la dimérisation de la PKR et l'activation ultérieure de la kinase (43). OAS 1-3 se lie à l'ARNdb [10,44–46]. Lors de la liaison de l'ARNdb, l'OAS 1-3 synthétise 20 à 50 oligoadénylates liés au phosphodiester, qui servent de deuxième messager pour déclencher la dimérisation et à son tour l'activation de la ribonucléase (RNase) L et donc le clivage de l'ARN [10,47]. Les fragments d'ARN clivés servent à amplifier la signalisation antivirale lorsqu'ils sont détectés par les PRR (9). Une ligne de défense immunitaire supplémentaire est affichée par les NLR et les ALR [1,6,48]. Lors de leur activation, il a été démontré que certains NLR et ALR initient l'assemblage de ce que l'on appelle les inflammasomes, des complexes enzymatiques multiprotéiques dans lesquels ils s'oligomérisent et se lient à des domaines CARD (ASC) contenant des protéines de type speck associées à l'apoptose pour médier l'activation protéolytique de la caspase. -1. Cela permet à son tour la maturation de cytokines telles que l'interleukine 1 (IL-1) et l'IL-18, contribuant ainsi à une réponse immunitaire antivirale. Parmi les NLR, il a été démontré que NLRP3 est activé par un large éventail d’ARN divers (8,49). Cependant, aucune interaction directe avec les ARN n’a été démontrée. Au lieu de cela, NLRP3 s'assemble avec des protéines accessoires, parmi lesquelles les hélicases à ARN DExD/H-box ou les ligases d'ubiquitine TRIM, dont il a été démontré qu'elles permettent la détection de l'ARN et par la suite l'activation de l'inflammasome (8,49). Contrairement à NLRP3, AIM2, en tant que représentant des ALR, est activé par l'ADN (6, 48, 50).
En plus de l'AIM2, le cGAS fonctionne comme un capteur cytosolique de l'ADN [5]. L'activation complète du cGAS se produit lors de la liaison à des molécules d'ADN plus longues. Ceux-ci permettent la dimérisation du cGAS, condition préalable à une activation complète. Cependant, il a été démontré que le CGAS reconnaît une variété de molécules d'ADN, parmi lesquelles l'ADNdb, l'ADNsb fournissant des structures secondaires qui aboutissent à l'ADNdb, ou des hybrides ARN-ADN (comme, par exemple, dérivés de boucles R). Lors de la liaison, la signalisation se propage par l'activation médiée par cGAMP du stimulateur des gènes de l'interféron (STING), entraînant l'activation d'IRF3 [5]. Ainsi, le cGAS peut être activé par l’ADN pathogène mais aussi par l’ADN cellulaire, par exemple en réponse à l’ADN cytosolique suite à une mauvaise ségrégation des chromosomes, des micronoyaux et à la destruction de l’ADN [51]. Outre ces PRR classiques, plusieurs facteurs hôtes supplémentaires ont été identifiés servant de capteurs pour les acides nucléiques étrangers, parmi lesquels les hélicases à boîte DExD/H, les ubiquitine ligases de la famille des motifs tripartites (TRIM) et un nombre croissant de diverses protéines supplémentaires de liaison à l'ARN [12– 14,52,53]. En outre, la famille très hétérogène des récepteurs scavenger a été impliquée dans l’immunité innée et il a été démontré que certains membres se lient à des acides nucléiques étrangers (54). Pour certaines de ces protéines liant l’ARN, la fonction d’échafaudage a été impliquée [3,5,12]. Ils détectent et lient l'ARN étranger et le présentent aux RLR, contribuant ainsi à et amplifiant la signalisation antivirale [3,5,12].
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3. PARP13—Un capteur d'ARN viral
L’une de ces protéines d’échafaudage mentionnées ci-dessus, impliquée dans la réponse immunitaire innée, est la protéine antivirale à doigt de zinc (ZAP), également connue sous le nom de PARP13 (Figure 1). Même s’il ne possède pas d’activité catalytique, il est connu pour son activité antivirale efficace [11]. PARP13 existe sous quatre isoformes différentes, résultant d'un épissage alternatif et d'une polyadénylation (11, 16). Les deux isoformes les mieux étudiées sont PARP13.1 (ZAPL) et PARP13.2 (ZAPS), cette dernière n'ayant pas le domaine de type PARP (11). Alors que PARP13.1 semble être exprimé de manière constitutive, PARP13.2 est induit par la signalisation de l'interféron (55). Une interaction avec les 30 régions non traduites (30 UTR) de l’ARN messager de l’interféron (ARNm) a été décrite pour PARP13.2, qui est donc considéré comme impliqué dans une réponse négative à la signalisation de l’IFN [55]. Il est intéressant de noter que PARP13.2 s'est avéré colocaliser avec RIG-I lorsqu'il est stimulé par de l'ARN double brin (ARNdb) de 50 - PPP et semble jouer un rôle dans la promotion de la production d'interféron (56). Toutes les isoformes de PARP13 possèdent un domaine de liaison à l'ARN (RBD) constitué de quatre motifs CH à doigts de zinc (ZnF), dont le second est connu pour sa poche de liaison hydrophobe avec une forte affinité pour les dinucléotides CpG [11,57]. Les autres ZnF présentent une faible affinité pour les ARN de séquences inconnues [11]. PARP13 est capable de se dimériser, et même la multimérisation de PARP13 sur l'ARN cible a été suggérée pour une défense efficace contre les agents pathogènes (11). Récemment, un criblage d’interactome d’ARN du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère de type 2 (SRAS-CoV-2) a identifié PARP13, ainsi que son cofacteur TRIM25, pour se lier directement à l’ARN viral (58). Suite à l'expression ectopique de PARP13.1 et PARP13.2, PARP13.2 mais pas PARP13.1 semble avoir un effet antiviral, comme en témoigne une réduction significative de la protéine non structurale 12 (nsP12) du SRAS-CoV-2 Niveaux d’ARN, codant pour l’ARN polymérase virale dépendante de l’ARN [58]. En revanche, Nchioua et ses collègues ont signalé une réduction de l'accumulation d'ARN complet du SRAS-CoV -2 uniquement dans les expériences de précision overex PARP13.1 (59). Cependant, pour les deux isoformes, une réduction des niveaux d’ARN de la protéine structurelle de pointe et de nucléocapside du SRAS-CoV -2 a été observée (59). Des différences de localisation cellulaire pourraient expliquer ces résultats, car PARP13.2 a une distribution cytoplasmique diffuse, tandis que PARP13.1 peut être S-farnésylé, ce qui le localise dans les endolysosomes ou dans le réticulum endoplasmique (RE) (11). Le SRAS-CoV-2 forme des vésicules à double membrane dérivées du ER pour la réplication (60). En effet, il a été démontré plus tard que la S-farnésylation de PARP13.1 est nécessaire pour l'atténuation du SRAS-CoV-2 [61]. Une activité antivirale a également été décrite contre le virus de la grippe A (IAV). Alors que PARP13.1 semble moduler l’expression des protéines virales, PARP13.2 a été décrit pour cibler directement l’ARN de l’IAV (11,62). Liu et ses collègues ont rapporté que PARP13.1 favorise la poly-ADP-ribosylation (PARylation) des protéines polymérases IAV, ce qui conduit à leur ubiquitination et leur dégradation ultérieures (62).
Cependant, comme PARP13 n’a aucune activité catalytique signalée, une autre protéine ribosylant l’ADP doit être impliquée dans ce processus. L'isoforme la plus courte, PARP13.2, est capable de se lier à l'ARNm de l'ARN polymérase 2 basique (PB2) de l'IAV et conduit à sa dégradation ainsi qu'à empêcher sa traduction (63). Ce processus est contrecarré par la protéine non structurale 1 (NS1) de l’IAV, qui empêche la liaison de l’ARN viral par PARP13.2 (63). Il est intéressant de noter que l’ARNm NS1 ne semble pas non plus affecté par PARP13.2 (63). Potentiellement, cela pourrait être attribué aux structures secondaires au sein de l’ARN NS1, dont il a été démontré qu’elles forment des épingles à cheveux, ce qui fait qu’une grande partie de cet ARN est double brin (64). Un autre genre de virus restreint par PARP13 sont les alphavirus comme le virus Sindbis, qui est ciblé par PARP13.1 dans les granules de stress (SG) [55]. Récemment, différents groupes ont découvert dans des expériences de cristallisation que la poche WWE2 de PARP13 est capable de se lier à un fragment ADP-ribose (ADPr) de chaînes poly-ADP-ribose (PAR) [65,66]. Xue et ses collègues ont également confirmé ces résultats in vitro et révélé le rôle essentiel de deux acides aminés du domaine WWE2, W611 et Q668, pour cette liaison. De plus, ils ont démontré que les ZnF5, WWE1 et WWE2 de PARP13 se combinent pour former un domaine qu’ils ont appelé domaine central (CD) et que ce CD se lie au PAR dans les cellules. Il a également été démontré que l'isoforme longue de PARP13, PARP13.1, se lie au PAR dans les cellules, mais pas aussi efficacement que le CD isolé (66). Cette liaison joue un rôle important dans les granules de stress (SG), où la liaison PAR est une condition préalable à la relocalisation de PARP13-CD et PARP13.1 [66]. De plus, une déficience mutationnelle de la liaison de PARP13.1 au PAR atténue son activité antivirale (66). Une localisation dans des granules de stress a également été décrite pour PARP13.2, qui est de plus en plus PARylé en cas de stress (67). Ainsi, les granules de stress (SG) permettent l'accumulation d'ARN, PAR et PARP13 [66,68]. Il faudra déterminer si le regroupement contribue à l’activité antivirale de PARP13, notamment en favorisant la dégradation de l’ARN ou en inhibant la traduction. Il convient de mentionner que, similaires à PARP13, il a été démontré que des protéines PARP supplémentaires s'associent aux SG, suggérant une action concertée ou un rôle synergique des PARP dans la formation et/ou la fonction des SG. La découverte selon laquelle PARP13, bien que dépourvue d'activité catalytique elle-même, est ADP-ribosylée et doit donc interagir étroitement avec d'autres enzymes PARP [67] va dans le même sens. Cette ADP-ribosylation peut contrôler la fonction de PARP13, comme par exemple, comme le montre PARP7, qui maryle les résidus de cystéine dans les ZnF, interférant ainsi avec la capacité de PARP13 à interagir avec l'ARN (16). Nous nous attendons à de nombreuses interactions supplémentaires entre les protéines PARP ainsi qu’avec d’autres PRR et effecteurs en aval. Ainsi, la manière dont les PARP agissent en synergie pour une reconnaissance efficace des acides nucléiques et une défense contre les agents pathogènes constitue une question passionnante dans le domaine de la défense immunitaire innée.
4. La sous-classe de PARP réglementée par l'IFN
4.1. La famille PARP
Sur la base de l'organisation du domaine et de l'analyse structurelle, PARP13 est attribué à la famille des ADP-ribosyltransférases de type toxine diphtérique (ARTD), qui comprend au total 17 membres (69-71). Ils partagent tous un domaine ART hautement conservé qui, à l'exception de PARP13, permet à ces protéines de catalyser l'ADP-ribosylation. L'ADP-ribosylation est une modification post-traductionnelle réversible (PTM), caractérisée par l'ajout d'un ou plusieurs fragments ADP-ribose sur un substrat (70). Basé en partie sur la composition en acides aminés de la triade catalytique, les enzymes individuelles peuvent catalyser la PARylation (PARP1, PARP2, TNKS1 et TNKS2) ou la MARylation (PARP3, PARP4, PARP7-PARP12, PARP14-PARP16. ) [70,72]. Pour ce faire, ils consomment du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) comme cofacteur et transfèrent l'ADP-ribose, soit en un seul fragment (MARylation), soit dans un processus itératif (PARylation) en plusieurs unités avec libération de nicotinamide (70). PARP13 est le seul membre de la famille dépourvu d'activité d'ADP-ribosylation en raison de son incapacité à lier correctement le NAD+ (73). Dans ce qui suit, nous nous concentrerons sur les PARP sensibles à l'interféron (PARP9-15 ; Figure 1) [16], la MARylation et les capacités (potentielles) de détection d'acide nucléique de ce sous-ensemble de PARP.
4.2. Régulation et propagation de la MARylation
Comme les autres PTM, MARylation doit être lue et le signal propagé. Les macrodomaines 2 et 3 de PARP14 ont été identifiés comme lecteurs de MARylation [70,74,75]. De plus, MARylation affiche un PTM entièrement réversible rendu possible par l'activité hydrolytique que possèdent certains macrodomaines (70). Les gommes cellulaires de MARylation incluent MacroD1, MacroD2 et TARG1. La dé-MARylation est activée par leur macrodomaine actif (70). Le pli du macrodomaine est hautement conservé parmi toutes les espèces de vie et est également intégré dans les protéines non structurales de plusieurs virus à ARN simple brin ((+) ss) de sens positif (16, 76, 77). L'induction de PARP MARylantes par le système inné de l'IFN, en combinaison avec la capacité de plusieurs macrodomaines viraux à inverser la MARylation, indique un rôle antiviral des PARP inductibles par l'IFN. De plus, il a été démontré que les PARP ont évolué sous une forte sélection positive, ce qui indique en outre une fonction dans l'immunité innée (78, 79). Cependant, la compréhension des mécanismes et de la fonction exacte des PARP inductibles par l'IFN reste insaisissable. Une possibilité que les PARP inductibles par l'IFN puissent contribuer à une réponse antivirale est la reconnaissance d'acides nucléiques étrangers. Comme indiqué précédemment, les protéines adaptatrices telles que les hélicases à boîte DExD/H ou PARP13 peuvent servir d’échafaudages rapprochant les acides nucléiques et les protéines effectrices. De même, les PARP sensibles à l'IFN pourraient fonctionner comme des échafaudages, aidant ainsi à la reconnaissance de l'ARN par l'un des PRR classiques. En plus de cela, leur activité de MARylation pourrait ajouter un autre niveau de régulation pour affiner la réponse immunitaire innée. Il existe des indications selon lesquelles la présence d'ARN viral pourrait déclencher l'activité de MARylation de ces enzymes [80,81]. En postulant que la liaison à l’ARN détermine l’activité catalytique, elle pourrait également permettre de rediriger l’activité catalytique vers des substrats distincts. Il pourrait s’agir de facteurs à la fois viraux et hôtes. De plus, la spécificité altérée pourrait également affecter la stabilité des protéines, par exemple en réduisant l'automodification, conférant ainsi la stabilité de certaines enzymes PARP (82). De plus, l’ARN viral pourrait représenter un substrat pour la MARylation, car il a été identifié comme étant MARylé à la fois in vitro et dans les cellules (83, 84).
4.3. Organisation de domaine des PARP réglementés par l'IFN
Il convient de noter que les PARP sensibles à l'IFN présentent tous un domaine et des motifs potentiellement impliqués dans la liaison de l'acide nucléique (Figure 1).
Figure 1. Architecture de domaine des PARP sensibles à l'IFN. Tous les membres de la famille PARP sensibles à l'IFN contiennent le domaine ADP-ribosyltransférase (ART) conservé à leur extrémité C-terminale. À l'exception de PARP13, le domaine ART des autres PARP possède une activité de MARylation (72, 73). PARP9, PARP14 et PARP15 contiennent des répétitions de macrodomaines (MD), soit 2 comme dans le cas de PARP9 et PARP15. Figure 1. Architecture de domaine des PARP sensibles à l'IFN. Tous les membres de la famille PARP sensibles à l'IFN contiennent le domaine ADP-ribosyltransférase (ART) conservé à leur extrémité C-terminale. À l'exception de PARP13, le domaine ART des autres PARP possède une activité de MARylation (72, 73). PARP9, PARP14 et PARP15 contiennent des répétitions de macrodomaines (MD), soit 2 comme dans le cas de PARP9 et PARP15, soit trois comme pour PARP14. En plus des trois macrodomaines, PARP14 est également équipé de deux motifs de reconnaissance d'ARN (RRM) à son extrémité N, connus pour assurer la médiation de la liaison à l'ARN. De même, PARP10 transporte deux RRM à son extrémité N-terminale. PARP11-PARP14 héberge un (PARP11, PARP14) ou deux modules WWE (PARP12, PARP13), connus pour faciliter la liaison poly-ADP-ribose. PARP12 et PARP13 à l'extrémité N-terminale contiennent tous deux des domaines de liaison à l'ADN de type Winged-Helix (WH-l), suivis de cinq motifs en doigts de zinc (ZF), connus pour médier la liaison aux acides nucléiques. PARP10 est unique, car c'est le seul membre de la famille équipé de motifs d'interaction avec l'ubiquitine (UIM), dont il en porte trois dans sa moitié C-terminale (créé avec BioRender.com).
PARP12 ressemble à la structure globale du domaine de PARP13 et est également équipé de plusieurs ZnF. Ces domaines sont bien décrits comme des modules de liaison aux acides nucléiques, entre autres fonctions, et en tant que tels largement impliqués dans les interactions hôte-pathogène (85). Cela soulève des questions quant à savoir quelle(s) fonction(s) peuvent être attribuées aux ZnF de PARP12 et si celles-ci sont impliquées dans la détection de l'ARN. Il existe de plus en plus de preuves selon lesquelles les macrodomaines représentent un module supplémentaire de liaison aux acides nucléiques. Il a récemment été démontré que PARP9 se lie à l'ARN viral médié par son premier macrodomaine (15). La capacité de liaison à l'ARN a également été démontrée pour TARG1 [86]. Le macrodomaine en tant que module de liaison pour les acides nucléiques a également été établi à partir de découvertes réalisées avec certains macrodomaines viraux (MD). Il a été démontré que les vMD du virus Chikungunya (CHIKV) ou du virus de l’encéphalite vénézuélienne (VEEV) se lient aux ARNsb [87], tandis que les deuxième et troisième vMD (domaines uniques du SRAS, SUD) du coronavirus du SRAS se lient aux G-quadruplexes. [88,89]. Outre PARP9, PARP14 et PARP15 appartiennent aux PARP stimulées par l'IFN contenant un macrodomaine. Alors que PARP14 macro2 et macro3 ainsi que PARP15 macro2 ont été identifiés comme se liant à MAR [75,90], la fonction du premier macrodomaine au sein des deux protéines reste insaisissable. Cependant, sur la base de comparaisons de séquences, ils sont phylogénétiquement plus proches des macrodomaines hydrolytiques codés par les virus à ARNsb, ce qui leur permet peut-être de postuler également une capacité de liaison à l'ARN (Figure 2). En plus de ses macrodomaines, PARP14 affiche deux motifs de reconnaissance d'ARN (RRM) près de son extrémité N-terminale, qui sont séparés par une région intrinsèquement désordonnée (IDR, selon l'analyse de séquence d'acides aminés utilisant PONDR) de ses autres domaines fonctionnels. C'est également le cas pour PARP10 (analyse par PONDR) (Figure 1). Les RRM mais aussi les IDR, individuellement ou en coopération, peuvent médier la liaison de l'ARN (91-93). Généralement, plusieurs RRM fonctionnent en tandem, facilitant ainsi la bonne liaison de l’ARN et conférant une spécificité à l’ARN (94). Il sera intéressant d'évaluer les modes de liaison aux acides nucléiques de ce sous-ensemble de PARP. Ces domaines détectent-ils effectivement les acides nucléiques étrangers pour contribuer à une réponse antivirale robuste ?
Figure 2. Phylogenetic tree of humans and some selected viral macrodomains. Amino acid sequences (>sp|O75367|184-370_MacroH2A1.1; >sp|Q9P0M6|184-370_MacroH2A1.2; >sp|Q9P0M6|184 -370_MacroH2A2; >sp|Q86WJ1|704-897_ALC1; >sp|Q9Y530|2-152_TARG; >sp|Q8IXQ6|107- 296_PARP9-macro1; >sp|Q8IXQ6|306-487_PARP9-macro2; >sp|Q460N5|791-978_PARP14- macro1; >sp|Q460N5|1003-1190_PARP14-macro2; >sp|Q460N5|1216-1387_PARP14-macro3; >sp|Q460N3|78-267_PARP15-macro1; >sp|Q460N3|293-464_PARP15-macro2; >sp|Q9BQ69|141- 322_MacroD1; >sp|A1Z1Q3|59-240_MacroD2; >sp|Q9NXN4|43-223_GDAP2; >sp|P36328|1330- 1489_VEEV-macro; >sp|Q8JUX6|1334-1493_CHIKV-macro; >sp|Q8QZ73|1335-1493_MAYVmacro; >sp|P0DTD1|1025-1194_SARSCoV2-macro1; >sp|P0DTD1|1231-1359_SARSCoV2- macro2; >sp|P0DTD1|1367-1494_SARSCoV-macro3; >sp|Q9WC28|775-921_HEV-macro; >sp|K9N7C7|1110-1276_MERS-macro1; >sp|K9N7C7|1278-1404_MERS-macro2) ont été analysés par CLUSTAL 2.1 et le fichier d'arbre phylogénétique téléchargé sur iTOL 6.6 pour générer cet arbre phylogénétique (95).
4.4. PARP régulés par l'IFN en tant que facteurs de restriction de l'hôte
Comme déjà indiqué, PARP12 possède une organisation de domaine similaire à celle de PARP13 mais son domaine ART présente une activité enzymatique [16] (Figure 1). Alors que PARP13 est déjà connu pour son rôle de PRR dans la réponse immunitaire innée, une fonction similaire pourrait être postulée pour PARP12 [11,96]. Cependant, la liaison de l'ARN PARP12 n'a pas été confirmée jusqu'à présent expérimentalement, mais il existe des preuves du recrutement de PARP12 dans les SG (67, 97, 98). Les SG sont des condensats enrichis en ARNm en raison des complexes de traduction bloqués dépendants du stress et du PAR (67,99). La localisation de PARP12 dans ces condensats dépend de ses domaines ZnF et WWE, ce qui suggère que la capacité de se lier potentiellement à la fois à l'ARN et au PAR provoque la localisation de PARP12 dans les SG (97, 98). Il convient de noter que, comme la liaison à l’ARN, la liaison au PAR par le domaine WWE de PARP12 n’a pas été validée expérimentalement. Un rôle fonctionnel de PARP12 dans les granules biologiques des SG n’a pas encore été découvert, mais comme les SG sont considérés comme une réponse de première intention aux infections virales, la régulation et/ou la modulation de ces condensats pourraient être un mode d’action antivirale de PARP12 [100 ]. Il convient de souligner qu’outre PARP13 et PARP12, PARP14 et PARP15 ont également été identifiées comme protéines SG, du moins lorsqu’elles sont surexprimées (67). Il sera intéressant d'analyser si PARP12, analogue à PARP13, régule le renouvellement et/ou la traduction de l'ARN et si cela est limité aux ARN viraux ou pourrait également être pertinent pour les ARNm de l'hôte dans les cellules infectées et donc stressées. Une preuve supplémentaire de PARP12 en tant que protéine de liaison à l'ARN est déduite des recherches récentes sur le SRAS-CoV-2. L'identification des facteurs de l'hôte interagissant avec le génome de l'ARN du SRAS-CoV-2 a révélé PARP12 et PARP13 comme protéines en interaction (58,101).
En effet, PARP12 a été identifié comme facteur de restriction pour certains virus [81,102,103]. Un mécanisme potentiel en cours de discussion consiste à limiter la réplication des alphavirus par la modulation de la traduction cellulaire (102). Lors d'une infection par le VEEV, PARP12 semble être complexe avec des ribosomes et plusieurs protéines connues pour jouer un rôle dans la traduction (102). Cela pourrait également fournir un lien avec la biologie SG et/ou la modulation de ces condensats à mesure qu'ils sont enrichis dans des complexes de traduction bloqués (100). De plus, PARP12 limite la réplication du virus Zika (ZIKV) lors de l'interaction avec PARP11 via leurs domaines WWE [104,105]. Ici, l'effet restrictif est médié par la promotion de la PARylation des protéines virales non structurelles NS1 et NS3, les ciblant pour la dégradation protéasomale (104, 105). Cela ressemble au mode d'action montré pour PARP13.1 en ce qui concerne les protéines IAV amorcées par PAR pour la dégradation protéasomale (62). Encore une fois, il est probable que d’autres enzymes PARP soient également impliquées dans ce processus, car la PARylation n’est catalysée ni par PARP12 ni par PARP11 (72). PARP11 a été identifié comme un régulateur de la signalisation IFN. Il a été démontré qu'il catalyse la MARylation de -TrcP, une ubiquitine E3 ligase. Cela se traduit par l'ubiquitination et le renouvellement ultérieurs de l'IFN/récepteur 1 (IFNAR1), indiquant un contrôle par rétroaction de la signalisation de l'IFN par PARP11 [106]. PARP9, avec PARP14 et PARP15, est l'un des PARP contenant un macrodomaine [16] (Figure 1). Cependant, à ce jour, il n’a pas été entièrement élucidé pour PARP9, qu’il ait ou non une activité ribosylant l’ADP (16). Les macrodomaines PARP9 ont été identifiés pour se lier à PAR, permettant la colocalisation de PARP9 avec l'enzyme PARylante PARP1 en cas de dommages à l'ADN (107, 108). De plus, le rôle antiviral de PARP9 a été discuté. Dans les cellules dendritiques, la grippe A, un virus à ARN à brin négatif, induit l'expression de PARP9 [15]. De plus, Xing et ses collègues ont signalé un effet protecteur de PARP9 contre le virus de la stomatite vésiculaire à ARN négatif et l'infection par le réovirus à ARNdb chez la souris, alors que cet effet ne se produit pas avec le virus à ADN Herpes simplex virus de type 1 (HSV-1 ) [15]. Ils ont découvert que le premier macrodomaine de PARP9 était essentiel à la liaison des ARNdb viraux allant de 1 100 paires de bases (pb) à 1 400 pb (Tableau 1). De plus, PARP9 contribue substantiellement à la production d'IFN de type I en activant la voie de signalisation phosphoinositide -3-kinase/protéine kinase B (PI3K/AKT) [15]. Cependant, pour de nombreux processus, PARP9 forme un hétérodimère avec l'ubiquitine ligase E3 et supprime l'ubiquitine ligase L E3 (DTX3L). Ensemble, ils jouent un rôle dans la réparation des dommages à l'ADN et dans la défense antivirale [15,108]. L’hétérodimère DTX3L/PARP9 est capable de MARyler sélectivement l’ubiquitine [108]. Les auteurs suggèrent que cette modification dépend de l'activité catalytique de PARP9 [108]. Russo et ses collègues ont découvert que l'hétérodimère DTX3L/PARP9 joue un rôle central dans l'ADP-ribosylation induite lors de l'induction des ISG. Cela semble être indépendant de l'activité de PARP9 elle-même, suggérant une diaphonie potentielle avec d'autres PARP MARylantes ou une action concertée de ces protéines. L’augmentation de la MARylation globale est inversée par l’activité hydrolase du macrodomaine nsP3 du SRAS-CoV -21 [109,110]. En 2016, Iwata et ses collègues ont découvert que le transducteur de signal et l'activateur de transcription 1 (STAT1) et STAT6 étaient ADP-ribosylés in vitro par PARP14, un processus supprimé par PARP9. Ils ont en outre affirmé que la phosphorylation de STAT1 était inhibée par l'ADP-ribosylation de STAT1 médiée par PARP14 (111). De plus, un rôle anti-inflammatoire de PARP14 dans les macrophages, favorisant la réponse interleukine (IL) -4 et supprimant les réponses induites par l'IFN, a été observé (111). Bien que ce travail ait fait l'objet de vives critiques [112], au moins l'interaction PARP9-PARP14 a été confirmée dans des expériences de co-immunoprécipitation menées par d'autres groupes [113]. Grunewald et ses collègues suggèrent que PARP14 peut réguler la réponse de l'IFN à la fois, en fonction de l'ADP-ribosylation, mais également indépendamment de son activité catalytique (114). De plus, ils ont observé une réplication virale accrue du virus de l’hépatite de souris (MHV) dans des expériences d’inhibition et d’inactivation de Parp14, suggérant des capacités antivirales de PARP14 (114). Dans les expériences de réticulation virale et de purification en phase solide (VIR-CLASP) pour le virus Chikungunya (CHIKV), PARP14 et PARP9 ont été identifiés comme interactionurs CHIKV-ARN (115). En revanche, un criblage d'interacteurs du génome de l'IAV n'a révélé l'interaction d'aucun des mono-ARTD (115). PARP14 a trois macrodomaines et macro2 et macro3 se seraient liés à PARP10 MARylated mais semblent manquer d'activité hydrolase et sont donc considérés comme des lecteurs de MARylation (75). Il est intéressant de noter que le macrodomaine PARP141 a été décrit comme ressemblant, au moins au niveau de la séquence, au macrodomaine SARS-CoV-2 (Figure 2) [116,117]. PARP14 est la plus grande des enzymes PARP et possède un motif de reconnaissance d'ARN (RRM) à son extrémité N-terminale suivi d'une longue région intrinsèquement désordonnée, dont la fonction est encore inconnue (118). PARP14 se lie au 3'UTR de l'ARNm du facteur tissulaire en synergie avec la tristétraproline (TTP) lors de la stimulation par les lipopolysaccharides (LPS) (Tableau 1) (119). Cependant, quels domaines de PARP14 sont impliqués dans cette interaction ou si l'ADP-ribosylation médiée par PARP14- contribue à cette interaction reste à déterminer (119). La liaison aux acides nucléiques de PARP14 a également été rapportée par Riley et ses collègues, qui ont trouvé deux motifs d'ADN putatifs reconnus par PARP14 (Tableau 1). Ces motifs sont présents dans la région promotrice de l'interleukine-4 (Il-4) et Il-5 et PARP14 semble avoir un rôle dans l'expression des cytokines T helper type 2 (Th2) [ 120]. Ceci est également étayé par les découvertes sur le rôle de PARP14 dans les réactions allergiques chez la souris (121). PARP14 s'est avéré être localisé principalement dans le cytosol et se déplace vers le noyau lors du traitement au LPS (113). Il semble également être impliqué dans la translocation d’autres protéines vers le noyau, notamment celles inductibles par l’IFN [113]. PARP10 est fortement exprimé dans les cellules hématopoïétiques, jouant un rôle fonctionnel dans l'immunité innée (122). Comme PARP12, PARP10 s’est révélé restrictif pour la réplication virale (81,102,103). Atasheva et ses collègues ont montré que l'expression de PARP10 à partir d'un deuxième promoteur sous-génomique au sein du génome du VEEV entraîne une inhibition de la traduction (102). Cependant, la manière dont PARP10 interfère avec la traduction reste ouverte. De même, il n’est pas clair si cette éventuelle modulation de la traduction confère à son activité antivirale.
Tableau 1. Aperçu des modalités de liaison à l’ARN des PRR classiques et des PARP régulées par l’IFN.
Récemment, la protéine non structurale (nsP) 2 du CHIKV a été identifiée comme substrat PARP10. La MARylation altère l'activité protéolytique de nsP2, essentielle à la réplication (81). Les nsP du CHIKV sont traduites en polyprotéines devant être transformées en nsP individuelles, qui forment ensuite le complexe de réplication fonctionnelle (123). Ainsi, l’activité antivirale de PARP10 pourrait être médiée au moins en partie par la modification et la régulation des protéines virales. Fait intéressant, la MARylation de CHIKV-nsP2 n’a été observée que lors de l’imitation d’une infection virale par transfection d’un réplicon d’ARN transcrit in vitro. La coexpression plasmidique de GFP-nsP2 et PARP10 n'était pas suffisante pour induire la MARylation (81). Des résultats similaires ont été observés en étudiant l’ADP-ribosylation dans le contexte d’une infection par le virus de l’hépatite murine (MHV), un coronavirus. La protéine nucléocapside (N) du MHV ne s'est avérée ADP-ribosylée que lors d'une infection par le MHV et n'a pas pu être modifiée lorsqu'elle est exprimée de manière exogène dans les cellules (80). Ces résultats nourrissent la spéculation. La présence d’ARN viral est-elle nécessaire à l’activation complète de PARP10 ainsi que d’autres PARP ? PARP10 à l'extrémité N-terminale possède deux RRM près de l'extrémité N-terminale. Ceci est suivi par un domaine intrinsèquement désordonné et riche en glycine (Figure 1). Il convient d'étudier si ceux-ci permettent la liaison aux acides nucléiques pour répondre à la question de savoir si PARP10 pourrait fonctionner comme PRR. Comme indiqué ci-dessus, l'ARN a été identifié comme substrat pour la MARylation (83, 84, 124, 125). Les domaines catalytiques isolés de PARP10 ainsi que PARP15 sont capables de MARyler le phosphate terminal 50 de l'ARNsb in vitro. Cependant, les variantes complètes de ces protéines n’y sont pas parvenues in vitro [83, 84]. L'ADP-ribosyltransférase identifiée pour MARylate ARN en tant que protéine complète in vitro et dans les cellules est la TRPT-1. Il a été démontré que la MARylation de l'50 -P-ARN empêche la traduction (84).
4.5. Perspective sur les PARP régulés par l'IFN en tant que capteurs d'ARN viral
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Que peut-on retenir de ces constats ? De toute évidence, les PARP participent à la défense antivirale. Il existe de plus en plus de preuves liant ce sous-ensemble d'enzymes PARP sensibles à l'IFN à l'immunité innée, comme le résument des revues récentes (16, 109, 118). Cependant, comme il s’agit d’un domaine de recherche émergent et en développement rapide, de nombreuses questions restent ouvertes et méritent d’être abordées. Outre l’induction par les IFN, nous comprenons mal comment l’expression de ces gènes PARP et la fonction des protéines codées sont régulées. Comment leur activité catalytique est-elle régulée ? Une régulation précise de l’activité MAR est-elle nécessaire ? Comment s’effectue le renouvellement de ces protéines ? Quelles sont les fonctions des divers domaines protéiques dont ces protéines PARP sont équipées ? Existe-t-il des interactions entre ces différents domaines et, dans le prolongement de cela, fournissent-ils des fonctionnalités distinctes de l'activité MAR ? De plus, comment les enzymes individuelles agissent-elles en synergie pour contribuer à l’établissement d’une réponse antivirale robuste ? Quelles sont les molécules substrats (protéines ou acides nucléiques) permettant d’affiner une réponse immunitaire face à l’un ou l’autre pathogène ? Comment atteint-on la spécificité ? Dans cette dernière section, nous aimons spéculer sur les réponses possibles à ces questions. Sur la base de leur organisation de domaines (Figure 1), nous pensons que ce sous-ensemble de PARP interagit avec des acides nucléiques étrangers mais peut-être aussi cellulaires. Les ARN viraux présentent de nombreuses structures secondaires qui, avec la séquence et/ou la modification de l'ARN, pourraient permettre la reconnaissance et la liaison (126, 127). Ces structures secondaires complexes, principalement situées dans les régions 5'UTR et 3'UTR des ARN viraux, les protègent de la reconnaissance par de nombreux capteurs d'ARNsb (128). De plus, les virus ont développé différentes stratégies, telles que le cap-snatching (voler le capuchon de l'ARNm de l'hôte) ou l'imitation du capuchon pour échapper à la reconnaissance par les PRR classiques (129). Ainsi, il est concevable que des PARP, tels que PARP9, entrent en jeu (Figure 3). En se liant à l'ARN, ils pourraient contribuer à l'activation des PRR classiques, comme cela a été démontré pour PARP13 de concert avec RIG-I (11).
Figure 3. PARP régulés par l'IFN en tant que capteurs d'ARN étranger et conséquences possibles de cette interaction.
Un lien direct avec l’activation de l’inflammasome n’a pas encore été élucidé, mais NLRP3, qui est activé sur un large éventail d’ARN, repose entièrement sur des protéines accessoires, car il n’a aucune capacité intrinsèque de liaison à l’ARN (49). Dans de tels scénarios, les PARP pourraient entrer en jeu pour détecter les acides nucléiques et, par conséquent, se lier à l’activation du PRR et en assurer la médiation. Cela pourrait être contrôlé par MARylation. En effet, l’ADP-ribosylation de NLRP3 a déjà été démontrée. La PARylation par PARP1 contribue à son activation et à l'assemblage ultérieur de l'inflammasome (130). Il a été démontré qu'une MARylation supplémentaire de NLRP3 par des toxines bactériennes contribue à l'activation de l'inflammasome (131). Il sera intéressant de tester si les PARP régulées par l'IFN pourraient relier la détection de l'ARN et l'activation de l'inflammasome et si cela est indépendant de la MARylation. La liaison à l'ARN pourrait déclencher l'activation des enzymes PARP et contribuer à la spécificité, comme le suggèrent les résultats du CHIKV-nsP2 ou de la protéine N du MHV (Figure 3) [80,81]. Dans ces études, la modification des protéines virales n’a pu être observée qu’après infection et donc présence d’ARN viral. Le concept d'activation enzymatique dépendante de l'acide nucléique est connu depuis longtemps pour PARP1, qui n'est entièrement activé qu'en présence d'ADN coupé en raison de la diaphonie entre ZnF III et le domaine ART (132). Une telle diaphonie de domaine est également imaginable pour les PARP régulés par l'IFN. Un autre mode d'activation, bien que hautement spéculatif à l'heure actuelle, pourrait être comparable à la façon dont RIG-I est activé [25]. Les RRM et la longue région riche en glycine intrinsèquement désordonnée présente dans PARP10 et PARP14 pourraient contribuer à une conformation inactive, qui s'ouvre lorsque les protéines interagissent avec l'ARN (Figure 3). Une telle conformation plus ouverte pourrait alors permettre une activité catalytique et/ou une reconnaissance de substrats. Il sera donc intéressant de clarifier si de telles interactions intramoléculaires se produisent et comment elles sont régulées. De plus, la promiscuité des enzymes PARP a été discutée récemment (133). La promiscuité pourrait être surmontée par des cofacteurs. Par exemple, HPF -1 oriente l'activité PARP1 vers la modification de la sérine et DTX3L a été discuté pour conférer à PARP9 une activité catalytique (108, 134). Une idée intéressante est qu’en plus des protéines agissant comme cofacteurs, l’ARN pourrait également véhiculer une spécificité, déplaçant ainsi un répertoire potentiel de substrats (Figure 3). En réfléchissant plus loin, la liaison de l’ARN pourrait également entraîner une modification spécifique du substrat au lieu d’une automodification. De plus, il a été démontré que l’inhibition de l’activité catalytique de certaines PARP augmente leur stabilité, indiquant que l’auto-modification provoque une dégradation protéasomale (82). Ainsi, la liaison à l'ARN de ces PARP pourrait réduire l'automodification due aux changements de spécificité du substrat, favorisant ainsi la stabilité des PARP sensibles à l'IFN. Cette augmentation des protéines pourrait être importante pour améliorer la capacité cellulaire à reconnaître les acides nucléiques pathogènes. De plus, une fois le stress infectieux résolu et les ARN étrangers éliminés des cellules, les PARP reviendraient à l’auto-modification, favorisant leur dégradation. Ainsi, un tel scénario renforcerait dans un premier temps, puis participerait à la désactivation rapide de la réponse immunitaire innée, empêchant ainsi les effets toxiques dus au dépassement de l’immunité. Les capacités de liaison à l'ARN des enzymes PPARP pourraient interférer avec la traduction virale. Les alphavirus, par exemple, contiennent une teneur élevée en CpG et sont donc reconnus et ciblés par PARP13 [129]. Il a été démontré que PARP13 à son tour interagit avec le facteur d'initiation de la traduction eucaryote 4G (eIF-4G) et eIF-4A [129]. Les PARP associés aux macrodomaines pourraient interférer avec la traduction de l'ARN du SRAS-CoV-2. Le SARS-CoV-2 nsP3 se localise dans des vésicules à double membrane dérivées du RE (60). Il a été démontré que le SUD de nsP3, composé de deux macrodomaines viraux et du domaine précédant l'ubiquitine-like 2 (Ubl2) et la papaïne-like protéase 2 (PL2pro) (DPUP), interagit avec les ribosomes et la protéine 1 interagissant avec la protéine de liaison au polyadénylate ( PAIP1) [128]. On pense que cette interaction est cruciale pour la traduction virale. De plus, les macrodomaines du SUD sont connus pour être capables de lier les G-quadruplexes et, dans le cas du macro3, probablement le poly-A (128). La liaison de l’ARN viral aux macrodomaines nsP3 SUD pourrait également les protéger de la reconnaissance par les macrodomaines humains. Cependant, cette hypothèse est encore assez vague, car il n'a pas encore été démontré que l'ARN viral se lie aux MD CoV-2 SUD, ni que les MD humains seraient capables d'interagir ici avec l'ARN viral. Alternativement, les macrodomaines viraux pourraient se lier aux ARNm de l’hôte et ainsi entraver leur traduction avec nsP1 (128). Cependant, dans les deux cas, il est également intéressant de noter la proximité de la macro1 virale adjacente au N-terminal du SUD. Macro1 a une activité hydrolase, suggérant que les PARP ou l'ADP-ribosylation sont impliquées dans l'atténuation des virus en interférant avec leur traduction (135). L’ARN viral lui-même pourrait être un substrat (Figure 3). Les études in vitro n'ont pas réussi à montrer une MARylation par PARP10 ou PARP15 complets (84). Cependant, étant donné la nature artificielle de l'étirement du 5'-P-ARN utilisé dans ces expériences in vitro, une modification de l'ARN par les enzymes PARP ne peut être exclue. Encore une fois, les motifs structurels et/ou séquentiels de l’ARN pourraient être importants pour la liaison et pour modifier l’activité et/ou la spécificité de la MARylation, aspects qui seront élucidés par des recherches futures. L'interaction et la collaboration entre les PARP pourraient également être médiées par l'ARN. Plusieurs de ces PARP, du moins lorsqu'elles sont surexprimées, semblent former des condensats dans les cellules (136). L’ARN joue un rôle important en tant qu’échafaudage dans de nombreux condensats. La MARylation pourrait, en plus de l'ARN, permettre de recruter ces PARP dans de tels condensats. Sur la base d'études avec TARG1, la liaison de l'ARN et la liaison APD-ribose ne semblent pas exclusives, ce qui suggère que les macrodomaines pourraient bien être capables de reconnaître les signaux MAR ainsi que l'ARN en même temps [86]. Après cette idée plutôt spéculative des PARP en tant que capteurs d’ARN étrangers et des conséquences potentielles de cette interaction entre ARNR, il reste encore une question évidente à répondre. Les PARP réglementés par l’IFN ont-ils besoin d’une réglementation stricte ? Comme ils sont impliqués dans l’immunité innée, des dérégulations ou des mutations activatrices relient-elles les PARP à des maladies auto-immunes ? Il convient également de noter que les enzymes PARP pourraient agir comme une arme à double tranchant, jouant non seulement un rôle antiviral mais étant également exploitées par certains virus. Un de ces candidats pourrait être PARP11, comme contrepoids à la signalisation IFN (106).
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5. Conclusions
Les dernières années ont créé plusieurs éléments de preuve indiquant qu’un sous-ensemble d’ARTD MARylants joue un rôle dans l’immunité innée. Les protéines et récemment l'ARN étant également des substrats de la MARylation, les mécanismes potentiels et la manière dont ils confèrent une réponse antivirale robuste sont en cours de discussion et d'évaluation. Outre le domaine ART et la modulation par activité catalytique, les rôles potentiels de divers autres domaines, dont sont équipés les PARP régulés par l'IFN, sont de plus en plus mis en avant pour leurs contributions possibles aux activités antivirales. Certes, nous sommes loin de comprendre les détails nécessaires des fonctions de ces protéines PARP pour dresser un tableau complet de leur implication dans l’immunité innée. Néanmoins, dans cette revue, nous présentons des possibilités sur la manière dont les domaines supplémentaires en plus du domaine ART pourraient contribuer à la signalisation immunitaire innée. L’obtention d’une compréhension plus complète de leurs fonctions et de leur interaction avec les facteurs viraux et hôtes, à la fois les protéines et l’ARN, définira très certainement de nouveaux points de départ pour une intervention pharmacologique.
Les références
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