Les acides biliaires sont des contributeurs importants à l'IRA associée à une maladie du foie : CON

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Lorsqu'une réponse claire à une question scientifique est insaisissable, il est parfois utile d'adopter une position contraire, de remettre en question vos hypothèses initiales. Si vous aviez demandé si nous pensions que la néphropathie biliaire était "réelle" avant d'écrire cet article, nous aurions répondu "probablement". Cependant, trois facteurs suggèrent que l'interprétation de la néphropathie biliaire comme une simple maladie obstructive entraînant des lésions tubulaires est incomplète : 1) absence d'associations dose-réponse claires entre l'hyperbilirubinémie etlésion rénale;(2) manque de modélisation expérimentale convaincante impliquant la bilirubine dans la pathogenèse delésions rénales; et (3) les interactions bioénergétiques des acides biliaires suggèrent que des explications alternatives (et potentiellement plus compliquées) de ces observations histologiques sont plus probables.

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L'excrétion rénale des produits de dégradation de la bilirubine est un phénomène bien décrit. Normalement, la bilirubine est métabolisée en urobilinogène incolore, qui est réellement excrété. Cependant, dans les situations où les taux sériques sont élevés, la bilirubine est également excrétée dans l'urine, générant sa teinte foncée. Il ne fait aucun doute que les cylindres colorés à la bilirubine peuvent être détectés histologiquement chez les patients atteints de cirrhose et d'IRA, comme cela a été décrit dans plusieurs séries d'autopsies(1,2). Cependant, il y a un manque d'associations épidémiologiques convaincantes entre cette découverte pathologique et l'IRA clinique pour soutenir son rôle en tant que mécanisme causal de la blessure. Pour commencer, l'hyperbilirubinémie est incroyablement fréquente dans la cirrhose décompensée, mais des rapports de néphropathie biliaire existent au niveau des rapports de cas (3,4). Étant donné que les IRA sont également si répandus dans ce contexte (5), on pourrait s'attendre à ce qu'au moins une certaine relation dose-réponse entre la bilirubine sérique, l'excrétion de bilirubine et la fonction rénale soit présente au niveau de la population, mais de telles données font défaut. En outre, les quelques rapports de cas existants de néphropathie biliaire ont tendance à s'inspirer de séries d'autopsies, qui sont sujettes à un biais de sélection de pré-sensations phénotypiques inhabituelles ou graves de la maladie et peuvent être compromises par des artefacts de préparation post-mortem.

En raison du risque hémorragique, il n'existe que quelques séries de cas derein natifbiopsies dans les populations cirrhotiques. La plus grande série de biopsies rénales natives enfoieles candidats à la greffe, réalisée par Wadeiet al., ont examiné le parenchyme rénal de 128 patients cirrhotiques et n'ont pas signalé de cylindres biliaires comme caractéristique histologique importante(6). En fait, une bilirubine sérique élevée était associée à moins de lésions tubulo-interstitielles dans l'ensemble. La corrélation entre la bilirubine sérique et la fonction rénale dans les populations non cirrhotiques est au mieux mitigée, plusieurs études rapportant même qu'une bilirubine sérique plus élevée est positivement corrélée au DFGe (7-9). Il est possible que cette association soit secondaire au superoxyde de piégeage de la bilirubine, entraînant une augmentation de la biodisponibilité rénale de l'oxyde nitrique et une amélioration du débit sanguin rénal(10).

Si la bilirubine et les cylindres biliaires étaient vraiment néphrotoxiques, il devrait y avoir des modèles expérimentaux qui soutiennent un lien mécaniste entreexcès de produits biliaires et lésions rénales. Ce qu'il faut, ce sont des preuves d'IRA associées uniquement à une augmentation de la bilirubine, non compliquées par une insuffisance hépatique aiguë ou chronique, et leurs propres agressions rénales multifactorielles concordantes. Cependant, cela aussi est absent de la littérature. Nous ne connaissons aucune étude animale où une perfusion de bilirubine ou d'acides biliaires exogènes entraîne la présence de cylindres de bilirubine, de lésions tubulaires histologiques et d'une excrétion rénale accrue de ces produits pour lier un récit mécaniste convaincant. Au contraire, plusieurs études ont montré que des taux élevés de bilirubine sérique, obtenus soit par manipulation génétique, soit par perfusion intraveineuse ou intrapéritonéale, protégeaient contre l'IRA. L'hème oxygénase -1 est induite en tant que réponse adaptative et protectrice aux lésions tissulaires. L'un des mécanismes par lesquels cette protection est supposée se produire est la dégradation par l'hème oxygénase -1 de l'hème en biliverdine puis en bilirubine, connue pour avoir de puissants effets anti-apoptotique et antioxydant. Adin et al. ont utilisé un rinçage à la bilirubine avant une période d'ischémie chaude de 20-minutes dans un modèle de rein de rat isolé et perfusé pour examiner le potentiel de la bilirubine pour la neuroprotection(11). Le traitement à la bilirubine par rapport au contrôle a entraîné des améliorations significatives de la résistance vasculaire rénale, du débit urinaire, du DFG, de la fonction tubulaire et de l'intégrité mitochondriale après une lésion d'ischémie-reperfusion (IRI), et les effets bénéfiques se sont avérés dépendants de la dose, fournissant des preuves solides de causalité. Une étude ultérieure a montré que la perfusion intraveineuse de bilirubine avant et après l'IRI chez des rats Sprague-Dawley a entraîné une amélioration dose-dépendante de la créatinine sérique post-IRI et une tendance à la préservation des tubules proximaux corticaux chez les rats recevant une dose plus élevée de bilirubine (12 ).

Examinant l'interaction entre la bilirubine élevée et les néphrotoxines, Oh et al. ont étudié des rats exposés à la cyclosporine, avec et sans prétraitement à la bilirubine (13). Dans le bras expérimental, la perfusion intrapéritonéale de bilirubine a entraîné une augmentation de 30- fois de la concentration sérique. Comparativement aux témoins, les rats traités à la bilirubine présentaient des taux urinaires significativement plus faibles de molécule de lésion rénale -1 et une forte tendance à la baisse de la lipocaline associée à la gélatinase des neutrophiles après exposition à la cyclosporine. Sur le plan histologique, les rats traités à la bilirubine présentaient une artériolopathie afférente significativement réduite, une fibrose tubulo-interstitielle, une lésion tubulaire et un nombre significativement inférieur de cellules tubulaires proximales apoptotiques. En culture cellulaire, l'exposition à la bilirubine réduit significativement la production d'espèces intracellulaires réactives de l'oxygène. Des rats Gunn, déficients en l'enzyme uridine diphosphate glucuronyl transférase, ont été utilisés par Barabas et al. pour étudier les effets in vivo de l'hyperbilirubinémie non conjuguée sur la néphrotoxicité du cisplatine(14). Ce modèle est essentiel car il évalue les effets d'une bilirubine élevée de manière isolée, en dehors de toute blessure ou autre intervention. Une bilirubine sérique élevée s'est avérée avoir un effet néphroprotecteur, avec une urée et une créatinine significativement plus faibles chez les rats Gunn homozygotes, par rapport aux rats Wistar congéniques témoins au jour 5. Le classement histologique a démontré une préservation significative du segment S3 chez les rats Gunn par rapport aux témoins. Bien que le mécanisme par lequel la bilirubine offre une néphroprotection n'est pas entièrement clair, il existe des suggestions concernant l'équilibre pro/anti-inflammatoire des acides biliaires affectant le stress oxydatif systémique dans le compartiment vasculaire (15).

La ligature des voies biliaires communes (CBDL) chez les rats et les souris est un modèle classique de maladie hépatique obstructive en phase terminale, où une bilirubine sérique élevée et des paramètres anormaux de la fonction rénale sont notés, et l'IRA survient peu après le début de la fibrose hépatique (16). Si l'association entre la bilirubine et les sels biliaires avec l'IRA est explicitement causale, il devrait s'agir d'un modèle mécaniquement parcimonieux pour reproduire la prétendue néphropathie biliaire notée à l'autopsie. Cependant, l'examen histologique du parenchyme rénal de ces animaux au sacrifice démontre régulièrement une structure tubulaire relativement préservée, et encore une fois, les cylindres biliaires sont souvent absents, en particulier au début de la chronologie du modèle, lorsque des preuves d'IRA sont déjà notées sur la sérologie ou via la mesure du DFG. Cronos et al. les animaux nourris avec de l'acide norursodésoxycholique (ni DCA), un acide biliaire conjugué censé favoriser des interactions cellulaires bioénergétiques favorables(17). Bien qu'ils aient décrit des preuves de lésions parenchymateuses rénales à 8 semaines qui n'ont été améliorées ni par le DCA, le degré de lésion histologique était assez léger et est confondu par le long délai entre le début de l'IRA (généralement dans les 1-2 semaines suivant la bile ligature des conduits) et l'examen des tissus au moment du sacrifice 8 semaines plus tard. Leurs découvertes pourraient alternativement être expliquées par des interactions bioénergétiques systémiques de l'UDCA conférant un effet rénoprotecteur, ou il se peut simplement qu'après une si longue période de temps après une atteinte hépatique irréversible, ces animaux développent un certain degré de lésion rénale ischémique. Une raréfaction diffuse du lit artériel rénal a été démontrée après CBDL chez la souris (Figure 1) et on peut s'attendre à ce qu'elle provoque en elle-même une lésion tubulaire et une fibrose. Il a également été noté que les souris CBDL souffraient de néphrite interstitielle, mais ce diagnostic n'était pas basé sur l'observation réelle de cellules inflammatoires aiguës, mais plutôt sur la détection d'une augmentation de l'expression locale de VCAM-1 et du marqueur macrophage F4/80 dans les deux cas. l'interstitium et les glomérules(18). Dans la mesure où l'hyperbilirubinémie joue un rôle dans le dysfonctionnement rénal, il est possible que cela ne soit pas dû à une toxicité tubulaire directe, mais plutôt via des perturbations de l'hémodynamique rénale et systémique. Il a été démontré qu'une bilirubine élevée exerce des effets cardiaques ionotropes et chronotropes négatifs, parfois appelés «cœur ictérique». Des concentrations réduites d'acides biliaires entéraux contribuent à l'augmentation de la translocation bactérienne et de l'endotoxémie systémique, engendrant une vasodilatation splanchnique et systémique, une réduction du volume circulant efficace et une hypoperfusion rénale (19). Ces deux mécanismes peuvent contribuer au développement de l'azotémie prérénale et de la nécrose tubulaire aiguë ischémique (ATN), produisant une AKI sans aucun rôle pathogène tubulaire direct pour la bilirubine, les sels biliaires ou les cylindres.

Si les cylindres de bilirubine, cependant, ne doivent pas être impliqués comme causals dans l'IRA, comment expliquer alors la présence de tels cylindres dans les séries d'autopsies et, plus fréquemment, dans l'évaluation microscopique de l'urine de patients atteints d'hyperbilirubinémie et d'IRA ? Les conditions cliniques associées à des élévations significatives des taux de bilirubine sérique sont également fréquemment compliquées par l'IRA sous la forme d'ATN. Dans le cadre de l'hyperbilirubinémie, les reins augmentent considérablement la clairance de la bilirubine via une sécrétion accrue via un transporteur de soluté organique. Lorsque les moulages granuleux qui sont la marque de fabrique de l'ATN traversent les tubules en présence de bilirubine, ils se colorent. Il n'est donc pas surprenant que l'utilisation d'une coloration de Hall ou de Fouchet permette d'identifier des « cylindres de bilirubine » chez ces patients atteints d'ATN. En effet, plus le degré d'ATN non lié est élevé, plus il devrait y avoir de cylindres colorés à la bilirubine, à la fois à l'examen microscopique des urines ou par biopsie ou autopsie. De plus, la réduction du filtrat dans le cadre de l'hypoperfusion et de l'IRA augmentera à la fois la formation du plâtre et prolongera leur temps de transit tubulaire, augmentant ainsi la probabilité qu'ils soient observés lors d'une biopsie ou d'une autopsie(21). Cependant, il est loin d'être clair que l'ATN chez ces patients soit due à la toxicité tubulaire de la bilirubine et des sels biliaires ou à des cylindres de bilirubine uniquement pathogènes, ou si la coloration des cylindres granuleux ne fait que redécorer après que les dommages ont été causés est loin d'être claire, et la présence de tels plâtres n'est en aucun cas déterminant pour la culpabilité pathologique. La même confusion inéluctable entre la poule et l'œuf existe lors de l'évaluation de l'importance de l'association largement reconnue entre les niveaux élevés d'acides biliaires urinaires et l'IRA. Une fois filtrés, les acides biliaires sont généralement réabsorbés dans le tubule contourné proximal via un cotransporteur actif d'acides biliaires Na plus, un transporteur apical d'acides biliaires dépendant du sodium, entraînant une excrétion fractionnée de seulement 1 % -2 % (22). Cependant, dans le cadre de la cholestase, celle-ci est régulée à la baisse, ce qui augmente la clairance des acides biliaires (23). De manière critique, en présence d'une lésion du tubule proximal, l'activité de pratiquement tous les transporteurs locaux est compromise et, en cas de blessure grave associée à la desquamation de la bordure en brosse, rendue pratiquement non fonctionnelle. Ainsi, une lésion du tubule proximal, comme on le voit avec l'ATN secondaire à une myriade de causes courantes dans les maladies du foie, augmentera les taux d'acides biliaires urinaires, frustrant les tentatives de décrire la lésion comme étant secondaire auxdites élévations. Les arguments contre les acides biliaires en tant que contributeurs importants à l'IRA associée à une maladie du foie sont résumés dans le tableau 1.

Il est important de se rappeler que les tentatives cliniques de diagnostic doivent être au service de l'optimisation du traitement d'un patient. Les patients atteints de cirrhose et d'IRA sont médicalement compliqués et, par définition, souffrent de défaillance multiviscérale. Très souvent, plus d'une atteinte rénale est présente et les patients rentrent rarement parfaitement dans des catégories diagnostiques circonscrites. Il reste encore beaucoup à apprendre sur l'effet de la bilirubine et des acides biliaires sur la fonction globale des organes et l'hémodynamique, et il est très possible que chez certains patients, la néphropathie biliaire puisse directement contribuer à une IRA multifactorielle, en particulier chez les patients présentant une lésion cholestatique sévère et une élévation de la bilirubine (24,25). Cependant, la présence de moulages au microscope urinaire chez les patients atteints de cirrhose et d'IRA, qu'ils soient tachés de bile ou non, n'est pas une preuve ex post facto qu'une augmentation de la créatinine est principalement due à une lésion structurelle, ni ne parle de la présence ou de l'absence d'intégrité tubulaire conservée. Le traitement des patients dont la fonction tubulaire rénale résiduelle est préservée et qui souffrent d'hypoperfusion et de lésions hémodynamiques (telles que l'IRA prérénale et le syndrome hépatorénal) doit être axé sur la restauration de cette perfusion par l'expansion du volume, des mesures de soins de soutien et (le cas échéant) des vasoconstricteurs splanchniques. Bien que la négligence historique de l'hyperbilirubinémie en tant que facteur contribuant à l'AKT soit lamentable, il faut veiller à ne pas étendre le potentiel de mauvaise gestion en ancrant le diagnostic à un seul coupable et en ignorant d'autres mécanismes potentiellement facilement traitables delésion rénale.