Bioactivité, biodisponibilité et transformations du microbiote intestinal des composés phénoliques alimentaires : implications pour la COVID-19

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Résumé

L'épidémie de pneumonie mystérieuse à la fin de 2019 est associée à un intérêt de recherche généralisé dans le monde entier. Lacoronavirusla maladie -19(COVID-19) cible plusieurs organes par le biais de mécanismes inflammatoires, immunitaires et redox, et aucun médicament efficace pour sa prophylaxie ou son traitement n'a été identifié jusqu'à présent. L'utilisation de composés bioactifs alimentaires, tels que les composés phénoliques (PC), est apparue comme une approche complémentaire nutritionnelle ou thérapeutique putative pour COVID-19. Dans la présente étude, les données scientifiques sur les mécanismes sous-jacents à la bioactivité du PC et leur utilité dans l'atténuation du COVID-19 sont examinées. En outre,antioxydant, les effets antiviraux, anti-inflammatoires et immunomodulateurs du PC alimentaire sont étudiés. De plus, les implications de la digestion sur les avantages putatifs du PC alimentaire contre le COVID-19 sont présentées en abordant la biodisponibilité et la biotransformation du PC par le microbiote intestinal. Enfin, les problèmes de sécurité et les interactions médicamenteuses possibles du PC et leurs implications dansCOVID-19les thérapeutiques sont discutées.© 2021 Elsevier Inc. Tous droits réservés.Mots clés : Coronavirus ; SRAS-CoV-2}}; curcumine; resvératrol; Quercétine; Stress oxydatif ; Inflammation ; Système immunitaire.

1. Introduction

L'épidémie de syndrome respiratoire aigu sévère à la fin de 2019 a entraîné un énorme problème de santé dans le monde. La maladie causée parcoronavirus (COVID-19)a été initié à Wuhan (Chine) et s'est répandu dans le monde entier. Par conséquent, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a déclaré la maladie comme une pandémie. Jusqu'au 28 avril 2021, l'OMS a enregistré plus de 145 millions de cas infectés et le nombre de décès a dépassé les 3 millions [172]. L'agent pathogène, un nouveau coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS CoV-2), appartient à une grande famille de virus qui peuvent infecter les animaux et les humains, provoquant des maladies respiratoires, gastro-intestinales, hépatiques et neurologiques [168]. Le SRAS-CoV-2 a une transmissibilité et une infectiosité plus élevées, mais un taux de mortalité plus faible, par rapport à d'autres coronavirus (CoV), tels que ceux qui causent le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV) et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS -CoV) [93].

La majorité des personnes infectées par le SRAS-CoV-2-sont asymptomatiques ou présentent des symptômes bénins, très probablement dus à l'activation du système immunitaire. Cependant, la maladie évolue vers un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), des complications cardiaques aiguës, des syndromes de dysfonctionnement d'organes multiples, un choc septique et la mort chez environ 20 % des personnes infectées (personnes habituelles avec une certaine comorbidité) [52]. On pense que ces complications sont associées à desinflammatoireetstress oxydatifréponses induites par la réplication virale [175].

Malgré la gravité de la maladie, aucun traitement efficace n'est disponible pour améliorer les résultats chez les patients suspectés ou confirmés.COVID-19. Dans ce contexte, les stratégies nutritionnelles pour réduire le risque ou atténuer les symptômes de la COVID- 19 ont suscité une attention considérable. En tant qu'approche complémentaire non pharmacologique, la supplémentation alimentaire en nutraceutiques et probiotiques est facilement disponible et ne présente pas ou peu d'effets secondaires [66,67]. À cet égard, les composés phénoliques (PC) sont apparus comme des thérapeutiques nutritionnelles ou complémentaires putatives pour le COVID- 19 car ces composés sont associés à des avantages pour la santé contre plusieurs pathologies [47]. De plus, le PC présente des effets prébiotiques, influençant le microbiote intestinal et atténuant les complications gastro-intestinales signalées dans le COVID-19. Le PC est métabolisé par le microbiote colique et les produits qui en résultent peuvent être absorbés dans l'intestin et exercer des effets bénéfiques sur plusieurs organes [149].

Malgré la littérature existante sur les effets des PC contre plusieurs virus, seules quelques études ont démontré leur action contre les CoV [8,98]. Une étude récente a examiné la capacité potentielle du PC dans la prévention et la thérapeutique du COVID-19 en abordant les voies moléculaires modulées par le PC [89]. Cependant, cette revue n'a pas abordé l'impact de la digestion et du métabolisme sur la biodisponibilité de la PC ou les effets des métabolites de la PC dérivés du microbiote intestinal sur le rôle putatif de la PC dansCOVID-19. De plus, les problèmes de sécurité et les interactions médicamenteuses possibles n'ont pas été abordés.

Cette revue résume les preuves actuelles concernant les mécanismes bioactifs du PC alimentaire contre les manifestations de la COVID-19, ainsi que l'influence de la biodisponibilité et des transformations du microbiote intestinal sur les effets putatifs du PC. De plus, les problèmes de sécurité et l'interaction du PC alimentaire avec les médicaments utilisés pour atténuer certaines manifestations de la COVID-19 ont été résolus.

2. Méthodes

Les bases de données PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) et ScienceDirect (HTTPS://www.sciencedirect.com) ont été utilisées pour rechercher des articles par une combinaison de termes :coronavirus, COVID-19, SRAS, MERS, grippe, NF-kB, tempête de cytokines, immunomodulation ET composés phénoliques, anthocyanes, flavonoïdes, isoflavones, nutrition, composés phytochimiques, composés bioactifs etstress oxydatif. Comme il ne s'agissait pas d'une revue systématique, les critères d'exclusion et d'inclusion n'ont pas été définis. Tous les articles jusqu'au 20 août 2020 inclus ont été pris en compte, et ceux fournissant des données pertinentes pour la discussion ont été inclus dans la revue.

3. Présentation de l'infection par le SARS-CoV-2

Les CoV sont des virus à ARN enveloppés et simple brin qui infectent une grande variété d'espèces hôtes. Structurellement, les CoV ont quatre protéines structurelles : la pointe (S), la membrane, l'enveloppe et la nucléocapside [181]. La protéine S médie l'entrée du SARS-CoV-2 dans la cellule hôte en se liant au récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) dans les cellules hôtes [145]. L'entrée CoV active la protéase transmembranaire sérine 2 (TMPRSS2); ceci, avec ACE2, est le principal déterminant de l'entrée de ce virus [145].

La réplication du CoV est médiée par l'ARN polymérase pour produire des polyprotéines. Ces polyprotéines sont transformées par des protéases virales, la protéase de type papaïne (PLPro) et la protéase principale à sérine (protéase de type chymotrypsine-3CLPro). Ensuite, l'ARN messager viral (ARNm) est utilisé pour construire des protéines virales (maturation) qui sont ensuite libérées [185]. L'hélicase (Nsp13) est une enzyme hautement conservée dans tous les CoV et est cruciale pour la réplication virale, ce qui en fait une cible prometteuse pour les thérapies antivirales [137].

Après l'infection par le SRAS-CoV-2, l'augmentation de la charge virale entraîne uneinflammatoiretempête de cytokines, une libération incontrôlée de cytokines, entraînant un état hyperinflammatoire chez l'hôte [96]. Le facteur nucléaire kappa B (NF-κB) joue un rôle important dans la régulation de l'expression d'une multitude de gènes impliqués dans les réponses immunitaires et inflammatoires [176]. Une fois activée, la voie NF-κB favorise également la différenciation des cellules T et B [92, 117].

L'une des principales voies d'activation de NF-ĸ après une infection par le CoV est la voie de réponse primaire de différenciation myéloïde 88 (MyD88) via les récepteurs de reconnaissance de formes (PRR). Cette voie induit une variété de cytokines pro-inflammatoires, dont l'interleukine (IL)-6 et le TNF- [60,153]. L'ACE2 est endocytosé avec le SRAS-CoV -2, entraînant la réduction de l'ACE2 sur les cellules, suivie d'une augmentation de l'angiotensine II sérique (Ang II) [61]. L'Ang II agit à la fois comme vasoconstricteur et pro-inflammatoirecytokine via le récepteur Ang II de type 1 (AT1R). L'axe Ang II-AT1R active NF-ĸ et induit le facteur de nécrose tumorale (TNF-), le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et la forme soluble du récepteur IL-6 (SIL-6R) via désintégrine et métalloprotéase 17 (ADAM17) [60,61,153]. Ainsi, plus la charge virale est élevée, plus la concentration d'ACE-2 est faible en raison de la liaison du virus, ce qui entraîne une augmentation des taux d'Ang II dans le sérum, activant ainsi la voie NF-ĸ. Certains glucocorticoïdes, tels que la méthylprednisolone, la prednisone et la dexaméthasone, ont été signalés comme inhibant l'activation de NF-κ et sont utilisés dans la prise en charge deCOVID-19dans plusieurs pays [150]. Ainsi, des substances ayant ce même mécanisme d'action seraient des agents putatifs importants pour contenir cette maladie.

La surproduction d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et la privation deantioxydantles mécanismes sont des événements cruciaux pour la réplication virale et la maladie associée au virus qui en résulte [21,33]. De plus, les variations du pH cellulaire, la diminution des taux de glutathion réduit (GSH) et l'activité de la famille des NADPH oxydase (NOX) sont des événements importants. La production de ROS dérivée de NOX4- est modulée par ACE2 [21,33]. De plus, les radicaux libres, tels que le radical anion superoxyde (O2•–), l'oxyde de chlore (ClO–), l'oxyde nitrique (NO) et le peroxynitrite (ONOO–) pourraient être la cause de décès par pneumonie induite par le virus [173]. De plus, le stress oxydatif se produit non seulement en raison de la libération de ROS, mais également en raison de cytokines pro-oxydantes, telles que le TNF- et l'IL-1, libérées par l'activation des phagocytes [141].

Stress oxydatifjoue un rôle crucial dans la pathogenèse deCOVID-19. Il perpétue la tempête de cytokines et exacerbe l'hypoxie, y compris le dysfonctionnement mitochondrial [18]. L'interaction entre les ROS et la tempête de cytokines génère un cycle auto-entretenu entre la tempête de cytokines et le stress oxydatif, entraînant une défaillance multiviscérale chez les patients atteints de COVID -19 sévère dont l'état évolue vers une septicémie et un choc [18,173].

Le Nrf2-médiéantioxydantsystème est un mécanisme essentiel pour protéger les cellules contre les dommages oxydatifs. Sous stress oxydatif, le facteur de transcription Nrf2 (facteur nucléaire érythroïde 2-facteur apparenté 2) est transloqué vers le noyau et active de manière coordonnée les gènes cytoprotecteurs contre le stress oxydatif (OS) en se liant àantioxydantélément réactif (ARE) dans la région promotrice de l'ADN. De plus, Nrf2 régule les gènes impliqués dans l'immunité et l'inflammation, ainsi que dans les mécanismes affectant la susceptibilité virale et la réplication des infections respiratoires et non respiratoires [73,79,121,152,39,86].

Une fois queCOVID-19Il a été démontré qu'il cible plusieurs organes par le biais de mécanismes inflammatoires, immunitaires et redox, les composés bioactifs alimentaires qui modulent ces mécanismes pourraient constituer une alternative nutritionnelle pour contrôler la gravité de la maladie.

4. Rôle potentiel du PC sur les manifestations du SARS-CoV-2

PC a au moins un cycle aromatique avec un ou plusieurs groupes hydroxyle attachés. Selon leur structure chimique, ils peuvent être divisés en plusieurs classes : les acides phénoliques, les tanins, les lignanes, les flavonoïdes, les stilbènes, les coumarines et les curcuminoïdes (Matériel supplémentaire, Fig. S1). Ce sont des produits du métabolisme secondaire des plantes, assurant des fonctions essentielles, notamment la protection des plantes contre les herbivores et les infections microbiennes, l'attraction pour les pollinisateurs et les animaux disperseurs de graines, les effets allélopathiques, la protection contre les UV et les molécules signal lors de la formation de nodules racinaires fixateurs d'azote. [56,32]. Dans l'alimentation humaine, le PC est responsable des effets bénéfiques sur la santé en raison de saantioxydant, anti-inflammatoires, immunitaires et prébiotiques [151]. De plus en plus de preuves suggèrent que des apports modestes à long terme de PC peuvent avoir des effets favorables sur l'incidence des maladies chroniques ([114]; Paquette, 2017; [130]). Malgré quelques études d'intervention humaine sur l'effet du PC pour prévenir et éventuellement traiterCOVID-19, il a déjà été rapporté que ces composés présentent une activité antivirale contre l'infection par le CoV ainsi qu'une forteantioxydantet des propriétés anti-inflammatoires, suggérant leur rôle potentiel dans l'atténuation de cette maladie infectieuse.

4.1. Effet antiviral du PC contre les infections à COV

Un bon agent antiviral doit empêcher la croissance des virus dans les cellules infectées en inhibant leur fixation, leur pénétration, leur décapage, la réplication du génome et l'expression des gènes. Le tableau 1 résume les études sur les effets antiviraux du PC contre les CoV.

4.1.1. PC de thé

Le PC est le principal composant bioactif de Camellia sinensis L., dont les feuilles sont utilisées pour la préparation du thé vert et noir [36]. L'activité antivirale du thé vert et du thé noir PC dans la prophylaxie et le traitement du COVID-19 a été récemment examinée [112].

Des études d'amarrage moléculaire (procédures de calcul pour rechercher des ligands qui s'insèrent dans le site de liaison de la protéine) ont révélé {{0}}isothéaflavine-3-gallate, théaflavine-3,3-gallate, et l'acide tannique comme inhibiteurs efficaces de 3CLPro (IC50 < 10="" µm)="" [22],="" ce="" qui="" pourrait="" affecter="" la="" réplication="" du="" cov.="" les="" chercheurs="" ont="" rapporté="" que="" le="" groupe="" gallate="" attaché="" à="" la="" position="" 3'="" est="" important="" pour="" l'interaction="" avec="" 3clpro.="" une="" autre="" étude="" in="" silico="" récente="" a="" révélé="" la="" forte="" interaction="" de="" l'épigallocatéchine="" gallate="" (egcg),="" de="" l'épicatéchine="" gallate="" (ecg)="" et="" de="" la="" gallocatéchine-3-gallate="" (gcg)="" avec="" un="" ou="" les="" deux="" résidus="" catalytiques="" de="" 3clpro="" [54].="" de="" plus,="" les="" complexes="" entre="" la="" protéase="" et="" ces="" pc="" ont="" été="" prédits="" comme="" étant="" hautement="" stables.="" la="" théaflflavine,="" le="" composé="" responsable="" de="" la="" couleur="" orange/noire="" du="" thé="" noir,="" est="" un="" puissant="" inhibiteur="" de="" l'arn="" polymérase="" du="" sars-cov-2="" [94].="" le="" gallate="" de="" catéchine="" (cg)="" et="" le="" gallate="" de="" gallocatéchine="" (gcg)="" ont="" montré="" une="" activité="" inhibitrice="" élevée="" contre="" la="" protéine="" n="" du="" sras-cov-2="" de="" manière="" dépendante="" de="" la="" concentration="" et="" ont="" affecté="" la="" réplication="" du="" virus.="" ces="" pc="" à="" une="" concentration="" de="" 0,05="" µg/ml="" ont="" montré="" une="" activité="" inhibitrice="" de="" plus="" de="" 40="" %="" sur="" une="" puce="" conçue="" avec="" des="" oligonucléotides="" d'arn="" conjugués="" à="" des="" points="" quantiques="">

4.1.2. Curcumine

La curcumine a été suggérée comme une option de traitement potentielle pour les patients atteints de COVID-19 [187] car elle inhibe l'ACE2 et supprime l'entrée du SRAS-CoV-2 dans les cellules [158]. Dans une autre étude d'amarrage moléculaire, la curcumine a montré un effet inhibiteur sur la protéine S du SRAS-CoV-2 et son récepteur cellulaire ACE2, avec une affinité plus élevée que des médicaments tels que le nafamostat et l'hydroxychloroquine [105]. À une CE50 supérieure à 10 µM, la curcumine a inhibé la réplication du virus en réduisant le nombre de protéines S présentes dans la culture de cellules Vero E6 infectées par le SARS-CoV [169].

4.1.3. Resvératrol

L'effet protecteur du resvératrol contre plusieurs virus a été récemment revu [1]. Le resvératrol se lie de manière stable au complexe protéine virale/récepteur ACE2 du SARS-CoV-2, indiquant qu'il s'agit d'un agent prometteur contre le COVID-19 en perturbant la protéine S du virus [162]. De plus, le stilbène a diminué l'expression de la protéine N dans le SRAS-CoV -2 et réduit l'apoptose des cellules Vero E6. De plus, le resvératrol a atténué la mort des cellules Vero E6 induite par le MERS-CoV, probablement en raison d'un effet antiviral car les niveaux d'ARN et de virus du MERS CoV étaient plus faibles dans les cellules traitées au resvératrol (150-250 µM) [91].

4.1.4. Quercétineet PCA associés

une revue récente a présenté des preuves de l'utilisation dequercétineavec la vitamine C dans la thérapeutique et la prophylaxie des

COVID-19 (Colunga [15]).Quercétinea été identifié par le supercalculateur SUMMIT Drug-Docking Screen et Gene Set Enrichment Analyses d'expériences de profilage d'expression comme un bon candidat thérapeutique contre l'infection par le SARS-CoV-2 [55]. Selon ce système,quercétineont inhibé l'expression de plusieurs gènes potentiels favorisant l'infection par le COV [55]. De plus, des études d'amarrage ont démontré que la myricétine et la phytomédecine contenant de la myricétine Equivir se lient au récepteur ACE2 et préviennent le COVID -19 induit par le SRAS-CoV -2- [119].Quercétineinhibé 3CLPro du MERS-CoV (IC50=34.8 µM), alors qu'aucune activité inhibitrice n'a été détectée contre le MERS-CoV PLPro [124]. D'autres PC liées à la quercétine, telles que la myricétine et la scutellarine, ont montré une action inhibitrice contre l'hélicase du SRAS-CoV [183]. La lutéoline, une PC structurellement apparentée à la quercétine, a efficacement inhibé l'entrée du SRAS-CoV de type sauvage dans les cellules Vero E6 [182]. Dans une étude récente, le médicament chinois Lianhuaqingwen, contenant de la quercétine, de la lutéoline et du kaempférol, a inhibé la réplication du SARS-CoV-2 avec une valeur IC50 de 411,2 µg.mL–1 dans les cellules Vero E6 [138].

4.1.5. PC provenant de sources diverses

L'extrait de Sambucus nigra est une source de plusieurs anthocyanes (la cyanidine {{0}}sambubioside représentant près de la moitié d'entre elles) et la quercétine 3-rutinoside [161]. L'extrait de S. nigra (0.004 g/mL) a réduit les titres de virus de la bronchite infectieuse (IBV). Ce virus est un coronavirus pathogène du poulet, et l'altération de la membrane virale est le mécanisme le plus probable rapporté par les travailleurs, compromettant la structure de l'enveloppe et la formation des vésicules [23]. Forsythia suspensa Vahl. est largement utilisé en médecine traditionnelle chinoise et est riche en forsythoside A. Ce PC a inhibé l'infection CEK par IBV de manière dose-dépendante (0,16–0,64 mM). Un effet virucide direct a été observé lorsque le PC a été administré

avant l'IBV mais pas lorsque les cellules ont été précédemment infectées [90]. Le papyriflavonol A, présent dans Broussonetia papyrifera, est le plus puissant inhibiteur de PLPro, avec une valeur IC50 de 3,7 µM [124]. Autre PC de la même plante (broussochalcone B, broussochalcone A, 4-hydroxyisolonchocarpin, papyriflflavonol A, 3 -(3-methyl but-2- enyl)-3,4,{{ 12}}trihydroxyflflavane, kazinol A, kazinol B, broussoflflavane A, kazinol F et kazinol J) étaient plus puissants contre PLPro que contre 3CLPro. Une étude d'amarrage moléculaire a révélé que l'hespéridine, la mandarine et la naringénine de Citrus sp. ont présenté une haute affinité pour le domaine de liaison au récepteur de la protéine S et le domaine de la protéase de l'ACE2 de la cellule hôte [158].

4.2. Propriétés antioxydantes

La capacité antioxydante du PC a été largement étudiée ces dernières années. Il est souvent à la base de plusieurs de leurs effets protecteurs sur les cellules vivantes. Les mécanismes sous-jacents à la capacité antioxydante du PC impliquent la capacité de chélation des ions métalliques, le piégeage des ROS et la protection des défenses antioxydantes [103].

4.2.1. Propriétés antioxydantes directes

La capacité de piégeage direct du PC s'exerce soit en participant à des réactions impliquant le don d'un électron (c'est-à-dire sous la forme d'un H), soit en réduisant l'hydroperoxyde en alcool. Cela empêche la formation des radicaux hydroxyle ou alcoxyle [45]. L'activité antioxydante des PC est directement liée à leurs structures chimiques [5]. La présence de groupes -CH2COOH et -CH=CHCOOH sur le cycle benzénique dans les acides phénoliques renforce leurs activités antioxydantes par rapport au groupe -COOH (matériel supplémentaire, Fig. S1). De plus, les groupements méthoxyle (-OCH3) et hydroxyle phénolique (-OH) favorisent les activités antioxydantes de cette classe de PC [25]. Pour les flavonoïdes, la caractéristique structurelle la plus importante contribuant à une capacité de piégeage élevée est la structure hydroxyle du cycle B [139] (Matériel supplémentaire, Fig. S1). Les groupes hydroxyle sur ce cycle donnent de l'hydrogène et des électrons pour stabiliser les ROS, y compris les radicaux hydroxyle et peroxyle, générant une forme radicale de l'antioxydant avec une plus grande stabilité chimique que le radical initial. La formation de ces radicaux à durée de vie relativement longue peut modifier les oxydations radicalaires [127] impliquées dans plusieurs maladies, dont l'infection par le SARS-CoV-2. De plus, la capacité de chélation des métaux pourrait contribuer aux propriétés antioxydantes du PC. Les flavonoïdes présentent de puissants centres nucléophiles avec une forte affinité pour les ions métalliques ; ce sont des catalyseurs primaires responsables de la production de ROS par les cellules [48].

4.2.1.1. Études cellulaires.

Les niveaux excessifs de ROS ainsi qu'une diminution de la défense antioxydante générée par l'infection par le SRAS-CoV -2 induisent des effets délétères sur les fonctions des cellules pulmonaires (cellules épithéliales et endothéliales pulmonaires) et des globules rouges (RBC) (affectant la membrane cellulaire et la fonctionnalité du groupe hémique), provoquant une insuffisance respiratoire hypoxique observée dans les cas les plus graves de COVID-19 ([83] ; [115]). Par conséquent, les piégeurs de radicaux libres, tels que le PC, pourraient être des traitements co-adjuvants bénéfiques pour les patients les plus vulnérables.

Le tableau S1 (matériel supplémentaire) présente quelques PC aux propriétés antioxydantes observées dans plusieurs lignées cellulaires, notamment les cellules épithéliales et endothéliales pulmonaires et les globules rouges. En particulier, le stilbène resvératrol joue un rôle thérapeutique potentiel dans les cellules épithéliales pulmonaires en atténuant le stress oxydatif généré après infection par Pseudomonas aeruginosa [19] et Streptococcus pneumoniae [188]. L'effet antioxydant du resvératrol a également été démontré dans i) les cellules endothéliales vasculaires pulmonaires, où 0.1 à 10 µM du composé atténuent les dommages oxydatifs mitochondriaux induits par le HMGB1- et protègent la barrière endothéliale pulmonaire [35 ] et dans ii) les globules rouges, où 100 µM du composé ont empêché l'oxydation cellulaire générée par H2O2 [135]. Le potentiel antioxydant du resvératrol contre le stress oxydatif induit par H2O2- dans les globules rouges est potentialisé par l'interaction d'autres PC présents dans l'extrait de vin rouge [154].

Comme le montre le tableau S1 (matériel supplémentaire), le PC de l'huile d'olive, du thé vert et des agrumes a montré un effet antioxydant protecteur dans les cellules épithéliales pulmonaires et les globules rouges. Parmi certaines PC d'huile d'olive, l'acide 3,4-dihydroxy phényl éthanol-élénolique et l'hydroxytyrosol ont exercé l'activité protectrice la plus élevée à 3 µM dans le stress oxydatif induit par l'AAPH dans les globules rouges [123]. L'oleuropéine (462,5 µM) a réduit l'état de stress oxydatif des cellules épithéliales pulmonaires A549, alors que cet effet était plus prononcé lorsque le composé était encapsulé dans des supports lipidiques nanostructurés [63]. Parmi les PC de thé vert, l'EGCG (30 µM) a le plus efficacement supprimé l'hémolyse induite par l'AAPH dans les globules rouges [85] et la fraction flflavonoïde des jus d'orange et de bergamote (qui contenait de la vicenine-2, de la néohespéridine, de la narirutine, de l'hespéridine, de la naringénine, de la tangeritine , et la nobilétine) ont réduit la génération de ROS dans les cellules épithéliales pulmonaires [43].

4.2.1.2. Études humaines.

L'activité antioxydante du PC a été principalement étudiée in vitro ou in vivo à l'aide de modèles animaux [41, 103], alors que les études sur l'homme, c'est-à-dire les essais cliniques, sont encore limitées. Le tableau S2 (matériel supplémentaire) résume les études sur les effets antioxydants de certains des PC sélectionnés chez l'homme. La possibilité d'une action antioxydante directe in vivo a toujours été remise en question car elle nécessite la présence de PC à l'endroit exact de la formation des ROS. Cette présence peut être limitée par la faible biodisponibilité des PC, qui est largement attribuée à leur mauvaise absorption dans l'intestin, leur métabolisation rapide et leur élimination rapide [24]. Le métabolisme et la biodisponibilité du PC [30, 103] sont des aspects cruciaux qui doivent être pris en compte pour une évaluation plus complète de l'effet de promotion de la santé de ces composés, comme discuté plus en détail dans la section 6. Néanmoins, certaines études ont été menées en utilisant des aliments riches en antioxydants et boissons qui ont montré que le PC des thés (noir et vert), du vin, du raisin, de l'huile d'olive, des baies et des fruits et légumes améliorait le statut antioxydant (activité antioxydante plasmatique) chez les sujets sains (Matériel supplémentaire, Tableau S2).

4.2.2. Modulation génétique des défenses antioxydantes enzymatiques

Récemment, il a été rapporté que les mécanismes d'action du PC incluent des processus plus que le piégeage direct des ROS. Par exemple, ces composés i) activent les facteurs de transcription impliqués dans la voie Nrf2-ARE et induisent des enzymes antioxydantes, ii) présentent un effet xénohormétique et iii) améliorent l'homéostasie cellulaire en raison de leur activité de liaison aux peptides et aux protéines [155] .

Bien que des études récentes aient rapporté l'utilisation potentielle de certains PC dans le traitement du COVID-19, elles se sont principalement concentrées sur les mécanismes de l'activité antivirale [101]. Ensuite, les effets du PC sur le système antioxydant endogène en modulant la voie Nrf2 [77] et son implication pour la thérapie COVID-19 ont été à peine abordés. PB125, un complément alimentaire phytochimique contenant un mélange d'extraits de carnosol (6 pour cent) et d'acide carnosique (15 pour cent) de Rosmarinus Officinalis, de withaférine A (2 pour cent) de Withania somnifera et de lutéoline (98 pour cent) de Sophora japonica dans un rapport de 15:5:2 (m/m/m) et extrait à 50 mg de la poudre mélangée par mL dans de l'éthanol, était un puissant activateur de Nrf2 à des concentrations allant de 4 à 22 µg/mL dans la lignée cellulaire HepG2 [65] . De plus, PB125 a régulé négativement l'expression de l'ARNm d'ACE2 et de TMPRSS2 à une concentration de 16 µg/mL dans des cellules HepG2 dérivées du foie humain [107]. De plus, PB125 a fortement régulé à la baisse 36 gènes codant pour des cytokines dans des cellules endothéliales primaires de l'artère pulmonaire humaine stimulées par l'endotoxine. Considérant que plusieurs de ces cytokines ont été identifiées dans la "tempête de cytokines" observée dans les cas mortels de COVID-19, le groupe d'étude a suggéré que l'activation de Nrf2 diminuait considérablement l'intensité de la tempête chez les patients touchés par le COVID-19 [107].

La PC module le système antioxydant endogène lors de certaines infections virales [80]. La supplémentation orale en quercétine (1 mg/jour pendant 5 jours consécutifs) parallèlement à l'instillation du virus de la grippe a augmenté les activités de la catalase (CAT) et de la superoxyde dismutase (SOD) et la concentration de GSH. Par conséquent, la quercétine pourrait protéger les poumons des ROS produites lors de l'infection par le virus de la grippe en restaurant les antioxydants endogènes. La quercétine (20 µg/L) induit simultanément la translocation de Nrf2 du cytosol vers le noyau et l'expression de l'hème oxygénase (HO-1) et de la NAD(P)H quinone déshydrogénase 1 (NQO1) (autres enzymes régulées par la voie Nrf2) dans les macrophages alvéolaires, suggérant que la supplémentation en quercétine était bénéfique dans le traitement des infections virales respiratoires [179]. En conséquence, l'augmentation des défenses antioxydantes en activant Nrf2 par les flavonoïdes a été discutée [143] et contribue probablement à leur propriété anti-inflammatoire. De plus, plusieurs autres études ont indiqué que les flavonoïdes modulent la réponse inflammatoire en activant des voies qui induisent la transcription des systèmes de défense antioxydant et de détoxification [131]. Cette interaction entre les effets antioxydants et anti-inflammatoires du PC renforce leur rôle bénéfique putatif contre les manifestations de l'infection par le SRAS-CoV-2.

4.3. Effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires

La capacité immunomodulatrice de PC est mise en évidence par sa capacité à moduler la voie NF-k en supprimant l'activation d'IKK ou en empêchant la liaison de NF-κB à l'ADN. De plus, la PC module l'expression des gènes pro-inflammatoires et la production de cytokines, en plus d'influencer plusieurs populations de cellules immunitaires [165,174].

Les cellules tueuses naturelles (NK), T et B sont particulièrement importantes pour lutter contre l'infection par le COVID-19, car elles jouent un rôle crucial dans la réponse immunitaire contre les bactéries et les virus. La lymphopénie (c'est-à-dire un faible nombre de cellules T, B et NK) fait partie des signes d'infection au COVID- 19. Ainsi, les agents thérapeutiques ou diététiques qui augmentent le nombre de cellules immunitaires sont pertinents [95].

L'administration de PC dérivé de Cassia auriculata (25 à 100 mg/kg pc) a augmenté le nombre de lymphocytes T et B, ainsi que la prolifération et la sensibilité des lymphocytes T chez les rats âgés [71]. Le resvératrol (2,5 µg/mL) a non seulement augmenté le pourcentage de lymphocytes T CD4 plus et CD8 plus, mais a également stimulé l'activité des lymphocytes T CD8 plus et des cellules NK [42]. L'honokiol, une PC extraite de l'écorce du magnolia, à 120 mg/kg pc, a augmenté la fréquence des cellules dendritiques ainsi que le nombre et l'activation des lymphocytes T CD4 plus dans un modèle de septicémie in vivo [74]. Des études in vitro et in vivo ont indiqué que l'EGCG inhibait la migration des monocytes et augmentait les populations de lymphocytes T régulateurs [110, 166].

PC multiples, comme la narirutine [58], la butéine [69], le trans cinnamaldéhyde et le 2-méthoxycinnamaldéhyde [134], l'hydroxytyrosol [9], le kamebacétal A [64], la kamébakaurine [64], l'excisanine A [64], la kamébanine [64], le piceatannol [12], la naringine [2] (Ahmad et al., 2014), l'acide sinapique [186] et la malvidine [31] ont été décrits pour inhiber l'activation de la voie NF-k. En plus du PC isolé, des extraits de plantes contenant plusieurs PC, à savoir des acides phénoliques, des flavonoïdes et même des précurseurs de PC tels que les acides quinique et shikimique, inhibent la voie NF-k in vitro à des concentrations allant de 10 à 300 µg/mL [126,189] .

La tempête de cytokines, sécrétion massive de cytokines pro-inflammatoires, est l'un des pires signes de la pathologie COVID-19, entraînant souvent des complications majeures [27,96,111]. En conséquence, des études ont montré que la PC peut inhiber la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires dans plusieurs conditions. Par exemple, le kaempférol (28,62 µg/mL) a réduit de manière significative la concentration d'IFN- dans les cultures de sang total humain, tandis que l'oleuropéine (54,05 µg/mL) a réduit la concentration d'IL-1 [113]. Le resvératrol a réduit les taux de TNF- et d'IL-6 in vivo (100 mg/kg pc/jour) [146] et dans les lymphocytes CD4 plus T infectés par HTLV- 1- (20–40 µg/mL) [ 49]. De plus, la sécrétion de TNF- et d'IL-6 a été réduite dans les monocytes primaires humains par l'oligonol (25 µg/mL), un mélange de PC de faible poids moléculaire dérivé du litchi [88]. À des concentrations allant de 10,8 à 61 µg/mL, la quercétine, la fisétine, l'apigénine, le resvératrol et la rutine ont inhibé la production d'IL-6, tandis que la curcumine et partiellement la fisétine (7,4 et 11,4 µg/mL, respectivement) ont supprimé la production du TNF- dans les macrophages infectés par le virus de la dengue (DENV-2) [70]. De plus, la fisétine, l'apigénine et le resvératrol régulaient négativement la production d'IL -10, tandis que la rutine et la fisétine inhibaient la production d'IFN- [70]. Dans l'ensemble, ces données ont montré que les propriétés immunomodulatrices et anti-inflammatoires du PC alimentaire soutiennent un rôle possible des stratégies nutritionnelles adjuvantes à base de PC pour lutter contre la tempête inflammatoire caractéristique du COVID-19, en plus d'atténuer les complications associées à cette inflammation .

5. Études humaines sur l'utilisation du PC dans COVID-19

Bien que rares, certaines études en cours étudient le potentiel thérapeutique du PC pour les patients COVID-19. Dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, des patients COVID-19 recevant une dose quotidienne de 160 mg d'une forme nano-micellaire de curcumine pendant 14 jours ont signalé une diminution de l'IL-6 et de l'IL{{ 8}} expression et sécrétion dans le sérum par rapport au groupe placebo [159]. Actuellement, trois études cliniques sont enregistrées sur ClinicalTri als.gov utilisant le PC pour cibler l'inflammation causée par le COVID-19. L'un de ces essais évaluera l'utilisation d'un complément alimentaire contenant un complexe moléculaire de quebracho, d'extrait de tanin de châtaignier et de vitamine B12 [128]. La deuxième étude vise à évaluer l'utilisation de l'extrait de Caesalpinia Spinosa riche en PC, avec une activité antioxydante et anti-inflammatoire élevée, pour diminuer la production de cytokines pro-inflammatoires (par exemple, IL-6) [99]. Le troisième essai clinique vise à évaluer l'innocuité et l'efficacité de la colchicine et des fractions monoterpéniques phénoliques à base de plantes lorsqu'elles sont ajoutées au traitement standard chez les patients atteints de COVID-19 [109]. Aucun résultat concernant ces essais n'a encore été publié.

6. Biodisponibilité du PC alimentaire

La biodisponibilité du PC alimentaire doit être prise en compte pour une évaluation plus complète de l'effet bénéfique du PC sur la santé [30, 103]. Bien qu'il s'agisse du phytochimique bioactif le plus abondant dans l'alimentation humaine, la biodisponibilité du PC alimentaire est généralement extrêmement faible, allant de 1 à 10 % de la quantité initiale. La biodisponibilité des PC dépend de plusieurs facteurs, tels que la transformation des aliments (cuisson), les facteurs liés aux aliments (matrice alimentaire) et les interactions avec d'autres composés (graisses et alcool), et les facteurs liés à l'hôte, y compris les facteurs intestinaux [30].

Les PC alimentaires sont absorbées dans l'intestin grêle (Fig. 1), entraînant des concentrations plasmatiques dépassant rarement 1–10 µM [155]. Parmi toutes les classes de PC, les flavones, telles que la quercétine et la rutine, présentent un faible taux d'absorption (0,3 à 1,5 %), tandis que les flavonols (catéchines), les flavanones (naringénine), la génistéine et les anthocyanes présentent une biodisponibilité élevée (3 à 30 %). [155]. Les tanins de poids moléculaire élevé sont mal absorbés en raison de leur taille moléculaire relativement grande. Le PC lié au sucre présente une biodisponibilité limitée dans sa forme native. Certains d'entre eux sont hydrolysés dans l'intestin, contribuant à la grande variabilité de la biodisponibilité des PC [72].

En plus de leur faible absorption, les PC alimentaires sont largement métabolisées par les cellules intestinales et hépatiques. Par conséquent, ils sont présents dans le plasma et les tissus humains non seulement sous leur forme native mais également sous forme de métabolites phénoliques. Ces métabolites ont fait l'objet de plusieurs recherches montrant les effets bénéfiques (puissants agents antioxydants) de leurs différentes formes (glucuronidées, sulfatées ou méthylées) [144].

Après administration orale, le resvératrol est absorbé par diffusion passive ou par formation de complexes avec des transporteurs membranaires suivi d'une libération dans la circulation sanguine. Dans la circulation sanguine, ils sont principalement présents sous forme de glucuronide, de sulfate ou sous forme libre [50]. La concentration de resvératrol dans le plasma humain dépend de la dose ingérée ; il est plus élevé lorsqu'il est administré le matin [4]. De plus, son administration avec du ribose ou de la pipérine améliore sa biodisponibilité, alors qu'aucun changement n'a été rapporté lorsqu'il est ingéré avec ou sans alcool ou en association avec d'autres CP comme la quercétine [132]. En revanche, sa consommation avec un repas riche en graisses compromet sa biodisponibilité [132]. Le microbiote intestinal humain joue un rôle important dans la variation interindividuelle de la biodisponibilité du resvératrol, et des souches telles que Slackia equolifaciens sp. et Adlercreutzia equolifaciens sp. ont été identifiés comme producteurs de dihydro resvératrol [14].

La biodisponibilité de la curcumine est considérablement faible - environ 50 ng/mL se trouvent dans le plasma humain après administration orale (10 à 12 g de curcumine) [6]. Les principales raisons contribuant aux faibles taux plasmatiques et tissulaires de curcumine semblent être sa faible solubilité dans l'eau, sa faible absorption, son métabolisme rapide et son élimination systémique rapide [6]. Pour améliorer sa biodisponibilité, différentes approches ont été utilisées telles que l'utilisation d'un adjuvant, par exemple la pipérine qui interfère avec la glucuronidation, l'utilisation de curcumine liposomale, l'utilisation de nanoparticules de curcumine, l'utilisation de complexes phospholipides de curcumine et l'utilisation d'analogues structuraux de la curcumine. 6].

La biodisponibilité de la quercétine dépend fortement du type de matrice alimentaire. En particulier, la quercétine aglycone dérivée de la poudre d'extrait de peau d'oignon est significativement plus biodisponible que celle obtenue à partir d'extrait de peau de pomme [87] ou même de gélules remplies de poudre de dihydrate de quercétine [16]. La biodisponibilité orale de la quercétine est bien connue. Malgré l'administration d'une dose orale élevée de quercétine, la concentration maximale de l'aglycone libre dans le plasma n'est que dans la gamme des nM bas en raison de sa biotransformation au cours de la digestion, de l'absorption et du métabolisme [3]. Par conséquent, il est suggéré que la quercétine puisse être administrée directement par des voies alternatives, comme un spray nasal ou pour la gorge, pour traiter les patients COVID-19 dans les essais cliniques [171].

On estime que seulement environ 1,68 % des catéchines de thé ingérées sont présentes dans le plasma humain (0 0,16 %), l'urine (1,1 %) et les matières fécales (0 0,42 %) 6 h après la ingestion de thé [167]. En particulier, Yang et al. ont rapporté que les concentrations plasmatiques maximales d'EGCG, d'EGC et d'EC étaient {{10}}.57, 1,60 et 0,6 µM, respectivement, après la consommation de 3 g de thé vert décaféiné [177]. Pour améliorer la biodisponibilité des catéchines du thé, plusieurs approches ont été explorées. Par exemple, l'encapsulation des catéchines du thé dans des nanoparticules à base de protéines, de glucides et de lipides a amélioré leur stabilité, leur libération durable et la perméation de la membrane cellulaire, ce qui a entraîné une biodisponibilité accrue [17]. De plus, la modification moléculaire de composés, telle que la synthèse d'EGCG hyperacétylé, a augmenté la biodisponibilité de ce composé car il protégeait les groupes hydroxyle de l'EGCG de la dégradation oxydative jusqu'à ce qu'il soit désacétylé en son EGCG parent par des estérases dans les cellules, diminuant la biotransformation et l'efflux d'EGCG [ 84]. La co-administration de catéchines avec d'autres composés bioactifs a produit un effet synergique, entraînant une amélioration de l'absorption et de l'inhibition des transporteurs d'efflux [17].

La plupart des effets antiviraux et antioxydants directs du PC alimentaire in vitro ont été observés à des concentrations allant de 0.1 et 640 µM (tableau 1 et matériel supplémentaire, tableau S1). Comme indiqué ci-dessus, les niveaux systémiques de PC se situent généralement dans la plage nM ou faible µM en raison de leur faible biodisponibilité et de leur biotransformation étendue pendant la digestion et après l'absorption intestinale [41]. Ainsi, les problèmes de concentration pourraient limiter la pertinence in vivo des effets antiviraux et antioxydants systémiques directs du PC. Néanmoins, les composés de PC atteignent des concentrations dans la gamme mM et µM élevée à l'intérieur du tractus gastro-intestinal [41], où ils sont susceptibles d'exercer des effets antiviraux et antioxydants.

7. Interaction entre PC et microbiote intestinal : implications pour la protection contre le COVID-19

Environ 90 % du PC alimentaire n'est pas absorbé dans l'intestin grêle et atteint donc le côlon [72], où il est largement métabolisé par le microbiote intestinal en composés de faible poids moléculaire qui ont généralement un taux d'absorption plus élevé que leurs composés parents (Fig. 1). Beaucoup de ces métabolites du PC ont des effets bioactifs et sont principalement responsables des effets biologiques systémiques du PC alimentaire [28]. Par conséquent, ils remplissent les conditions requises pour être considérés comme des postbiotiques, c'est-à-dire des métabolites d'origine microbienne qui ont des effets bénéfiques sur l'hôte [28]. De plus, l'interaction entre le PC et le microbiote intestinal module la composition et la fonction du microbiome [28, 72] (Fig. 1). Cette section expliquera comment cette interaction pourrait modifier les propriétés bioactives du PC qui sont pertinentes pour leurs avantages potentiels contre l'infection par le SRAS-CoV-2.

Le microbiote colique déconjugue les fragments glycoside, glucuronide et acide organique en libérant des aglycones dérivés des phénols qui sont ensuite clivés par la fission des cycles hétérocycliques et aromatiques et subissent une dihydroxylation, une décarboxylation, une déméthylation, une réduction et une isomérisation des fragments alcènes [28]. Certaines voies cataboliques ont été élucidées (Fig. 2) révélant que les acides protocatéchuique et autres acides hydroxybenzoïques sont les principaux métabolites des anthocyanes et autres flavonoïdes [28], tandis que les urolithines sont les principaux métabolites de la PC liée à l'acide ellagique [72, 129]. Les proanthocyanidines sont converties en catéchines qui sont ensuite catabolisées en hydroxyphényl- -valérolactones, puis séquentiellement converties en acides phénoliques suivants : acides hydroxyphénylvalérique, hydroxyphénylpropionique, hydroxyphénylacétique, hydroxybenzoïque et hippurique [10].

Plusieurs avantages systémiques pour la santé du PC alimentaire dépendent des métabolites phénoliques générés par le microbiote intestinal. Certains effets démontrés pour ces métabolites phénoliques, tels que les propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires et immunomodulatrices, sont pertinents dans le cadre de la protection contre le COVID-19 (Fig. 2). Les isoflavones, telles que la génistéine et la daidzéine, sont métabolisées en équol qui a une activité antioxydante, anti-inflammatoire, cardioprotectrice, neuroprotectrice et œstrogénique. En fait, l'équol semble être responsable des effets de ses composés isoflavones parents [28, 106]. De plus, les urolithines présentent des activités antioxydantes, anti-inflammatoires et antiprolifératives plus élevées que leurs composés parents, les ellagitanins et l'acide ellagique [144], tandis que l'acide 3- (3-hydroxyphényl)propanoïque est impliqué dans l'effet protecteur de extrait de polyphénols de pépins de raisin contre les maladies neurodégénératives [164]. En revanche, les capacités antioxydantes et antiprolifératives des métabolites flavonoïdes, à savoir les dérivés des acides phényl propionique, phénylacétique et hydroxybenzoïque, étaient inférieures à celles de leurs composés parents [37, 51].

Le rôle potentiel des métabolites PC d'origine microbienne contre l'infection par le SRAS-CoV -2 provient des études sur l'acide protocatéchuique. Après la consommation humaine de jus de canneberge, les taux plasmatiques d'acide protocatéchuique ont augmenté et étaient plus fortement corrélés à la capacité antioxydante plasmatique que son parent PC [108]. De plus, la modulation de la fonction des macrophages par l'acide protocatéchuique est principalement responsable des effets antiathérogéniques de la cyanidine-3-glucoside alimentaire dans un modèle murin d'athérosclérose [163]. De plus, il a été démontré que l'acide protocatéchuique atténue la réponse inflammatoire et augmente la clairance virale et le taux de survie des souris infectées par le virus de la grippe H9N2 [122].

L'autre face de l'interaction entre le PC et le microbiote intestinal est le remodelage du premier par les composés phénoliques alimentaires dans un effet de type prébiotique [28]. Un tel effet a été impliqué dans plusieurs avantages induits par les phénols, y compris l'amélioration de l'homéostasie intestinale [104] et de la réponse immunitaire, entre autres effets biologiques pertinents [72] (Fig. 2). Ces effets de type prébiotique pourraient être particulièrement pertinents pour le traitement du SARS-CoV-2, car des problèmes gastro-intestinaux ont été signalés chez environ 50 % des patients dans une étude multicentrique au Hubei, la diarrhée étant signalée chez 17 % des patients [57]. Une nutrition supplémentaire avec des fibres alimentaires solubles, qui sont des prébiotiques classiques, et même avec des probiotiques, a été recommandée pour la thérapie nutritionnelle pendant la récupération des patients COVID -19 gravement malades [102,118]. De plus, les patients COVID-19 présentaient une dysbiose intestinale caractérisée par une diminution de la diversité et de l'abondance du microbiote intestinal [57,190], ce qui pourrait représenter une cible potentielle pour l'utilisation de PC (Fig. 2). À l'appui de cette hypothèse, il a été démontré que le resvératrol [29] et certains oligomères de resvératrol [184] atténuent la diarrhée induite par le rotavirus dans des modèles animaux. L'inhibition des canaux épithéliaux Ca2 plus -activés Cl– contribue aux effets protecteurs anti-sécrétoires et anti-motilité de ces PC [184] (Fig. 2).

Les récepteurs ACE2, qui sont connus pour médier l'entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules animales [145], sont fortement exprimés dans les cellules épithéliales gastro-intestinales (Harmer, Gilbert, Borman & Clark, 2002). Il a été démontré que la reconstitution du microbiote intestinal chez les rats gnotobiotiques diminue l'expression colique de l'ACE2 par rapport à celle des rats sans germe [178], ce qui prouve que l'expression colique de l'ACE2 est modulée par le microbiote intestinal. Étant donné que le PC a augmenté l'abondance et la diversité du microbiote intestinal en faveur de la croissance des bactéries probiotiques [149], le remodelage du microbiote intestinal par le PC pourrait potentiellement moduler l'entrée du SARS-CoV -2 dans l'hôte (Fig. 2).

De plus, la gravité du COVID-19 a démontré une association avec 23 taxons bactériens provenant d'échantillons fécaux, principalement du phylum Firmicutes [190]. Clostridium ramosum et Clostridium hathewayi étaient positivement associés à la gravité du COVID-19, tandis que la bactérie Erysipelotrichaceae présentait une forte association positive avec la charge fécale de SARS-CoV-2 [190]. Ces espèces de Clostridium seraient associées à la bactériémie humaine [40,46]. De plus, la charge fécale de SARS-CoV-2 des patients COVID-19 démontre une association inverse avec certaines espèces de Bacteroides [190], dont il a été rapporté qu'elles réduisaient l'expression de l'ACE2 dans l'intestin murin [53 ]. Ces données suggèrent que les espèces de Bacteroides contribuent probablement à lutter contre l'infection par le SRAS-CoV-2 en entravant l'entrée du virus via l'ACE2 [190]. Selon une étude récente, plusieurs aliments PC et riches en PC, tels que la curcumine, le resvératrol, les proanthocyanidines polymères, le vin rouge désalcoolisé et le thé vert, réduisent le rapport fécal Firmicutes/Bacteroides [72]. Compte tenu d'une relation de cause à effet entre le profil bactérien intestinal et les pronostics COVID-19, le PC devrait réduire la charge virale et la gravité du COVID-19 (Fig. 2).

Les études in vitro, les modèles animaux et les essais cliniques fournissent de plus en plus de preuves que le PC, en particulier les tanins hydrolysables et condensés, peut exercer des effets de type prébiotique en favorisant la croissance des lactobacilles et des bifidobactéries [28,38], qui jouent un rôle clé dans la régulation réponses immunitaires locales et systémiques [147]. Par conséquent, l'apport de PC devrait moduler l'écologie du microbiote intestinal chez les patients COVID-19 pour permettre une réponse immunitaire équilibrée contre le SRAS-CoV-2. Les mécanismes sous-jacents à l'effet prébiotique du PC n'ont pas été complètement élucidés jusqu'à présent, bien qu'il soit suggéré d'inclure des fractions de sucre comme source d'énergie ou des effets antimicrobiens sélectifs contre les bactéries pathogènes basés sur la chélation du fer, l'anti-adhésion et l'inactivation des protéines membranaires qui favoriserait la croissance des bactéries probiotiques et remodelerait le microbiote intestinal [28].

Le remodelage du microbiote intestinal augmente la production d'acides gras à chaîne courte (AGCC), tels que l'acétate, le propionate et le butyrate, dont il a été démontré qu'ils régulent négativement les cytokines pro-inflammatoires tout en améliorant la réponse immunitaire systémique après absorption intestinale [78] (Fig. . 2). Ce mécanisme pourrait être particulièrement pertinent pour contrecarrer la tempête inflammatoire liée au SARS-CoV-2- qui est généralement associée au SDRA [147]. Il convient de noter que le PC soluble et principalement le PC lié à la matrice des fruits a augmenté la production fécale d'AGCC in vitro [116, 129] ainsi qu'in vivo [28, 104]. Une expérience de transfert fécal menée récemment chez la souris a démontré que des modifications du microbiote intestinal étaient responsables de l'infection pulmonaire à pneumocoque secondaire à une infection par le virus de la grippe A [142]. La supplémentation orale en acétate, qui est l'AGCC prédominant produit par le microbiote intestinal, a réduit l'impact de cette infection bactérienne en modulant l'activité des macrophages alvéolaires [142]. Ces données indiquent que les SCFA sont des agents thérapeutiques pertinents contre les complications des infections respiratoires virales et renforcent l'implication de l'axe intestin-poumon dans ces pathologies (Fig. 2). L'axe intestin-poumon comprend une interaction à double sens, où la fonction et l'homéostasie immunitaire du poumon peuvent être affectées par les métabolites du microbiote intestinal et vice-versa [26].

La dysbiose associée au COVID-19-[57] a un impact potentiel sur le profil des métabolites du PC dérivés de microbes et doit donc être soigneusement évaluée lors de l'examen du PC comme traitement d'appoint pour le traitement du SRAS-CoV-2 (Fig. . 2). Les espèces fécales de Clostridium, qui sont positivement associées aux cas de COVID -19 de haute gravité [190], ont également été impliquées dans le métabolisme intestinal du PC [28]. De plus, de nouvelles preuves révèlent que les différences interindividuelles dans l'écologie du microbiote intestinal entraînent différents profils de postbiotiques dérivés des phénols, qui pourraient jouer un rôle clé dans les effets biologiques du PC. Différents profils métaboliques, nommés métabotypes, ont été identifiés pour les ellagitanins/acide ellagique [28] et l'isoflavone daidzéine [106], indiquant la pertinence d'une nutrition personnalisée et d'une thérapie pharmacologique.

Malgré la diminution globale de l'abondance du microbiote intestinal chez les patients atteints du SRAS-CoV-2, il existe également une abondance relative accrue de bactéries opportunistes dans les matières fécales, telles que les espèces Rothia et Streptococcus [57], qui sont généralement associées à une sensibilité accrue au infection pulmonaire bactérienne secondaire chez les patients immunodéprimés [100] et les patients souffrant d'autres infections virales respiratoires [148]. À l'inverse, il a été démontré que l'infection grippale modifie le microbiome intestinal en mobilisant les cellules immunitaires dérivées des poumons (cellules T) vers l'intestin grêle, où ces cellules stimulent la production d'IFN- [34]. Ces résultats corroborent l'implication de l'axe intestin-poumon dans la liaison des dysfonctionnements gastro-intestinaux et pulmonaires dans les infections respiratoires, y compris COVID-19. De plus, la modulation de l'ACE2 colique par le microbiote intestinal renforce le fait que l'axe intestin-poumon est probablement impliqué dans l'infection au COVID-19 [178]. Par conséquent, la modulation alimentaire du microbiote intestinal pourrait être une approche prometteuse pour le traitement de l'infection au COVID-19, comme l'a récemment suggéré une étude recommandant des fibres alimentaires et des probiotiques [26].

Comme résumé dans la figure 2, les preuves discutées dans cette section indiquent que le microbiote intestinal joue probablement un rôle clé dans les effets putatifs du PC contre l'infection par le SRAS-CoV-2. Par conséquent, le microbiote intestinal peut fournir des voies métaboliques soit pour la production de postbiotiques bioactifs spécifiques dérivés de PC, soit pour être ciblés afin de permettre la modulation de la réponse immunitaire entraînant la réduction de l'infection virale et de la morbidité. Divers postbiotiques dérivés de PC présentent des propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires élevées, ce qui serait potentiellement bénéfique contre l'infection par le SRAS-CoV-2. De plus, il a été démontré que le remodelage du microbiote intestinal par le PC déclenche divers mécanismes qui pourraient contribuer à réduire l'infection par le SRAS-CoV-2, tels que la régulation à la baisse de l'expression intestinale de l'ACE2, la régulation à la hausse de la production de SCFA et le contrôle des bactéries opportunistes . Le remodelage du microbiote intestinal par le PC pourrait même moduler les complications respiratoires de l'infection par le SRAS-CoV-2 via l'axe intestin-poumon.

8. Problèmes de sécurité

Outre leur présence naturelle dans les fruits et légumes, le PC est également présent dans les additifs alimentaires à des fins de coloration et d'amélioration de la santé. Le PC est également disponible sous forme de comprimés, de gélules ou de compléments alimentaires en poudre. La majorité des PC ne dispose pas d'études toxicologiques suffisantes menées sur des animaux pour définir une dose journalière admissible (DJA) spécifique pour une consommation sans danger par l'homme. Cependant, les PC et les aliments riches en PC sont généralement considérés comme sûrs sur la base des preuves empiriques de leur consommation régulière en tant que constituants alimentaires naturels et de nombreuses études animales révélant leurs effets bénéfiques sur la santé. Les évaluations toxicologiques disponibles pour quelques PC sélectionnés sont discutées ci-dessous. En général, la quercétine semble être bien tolérée chez l'homme lorsqu'elle est consommée par voie orale, avec une incidence considérablement faible d'effets indésirables observés à des doses allant jusqu'à 1500 mg par jour [7]. Dans les régimes alimentaires occidentaux, l'apport quotidien estimé de quercétine varie de 3 à 40 mg (équivalents aglycone), tandis que les doses quotidiennes recommandées de quercétine aglycone via des compléments alimentaires sont généralement d'environ 500 mg. En 2010, un ingrédient alimentaire à base de quercétine de haute pureté a été considéré comme GRAS ("Generally Recognized As Safe") dans les conditions d'utilisation prévues par la Food and Drug Administration (FDA). Dans cette évaluation, un apport élevé dans la limite de la DJA estimée de 19 à 22 mg/kg pc a également été considéré comme sûr, ce qui équivaut à 1 330 à 1 540 mg de quercétine/jour pour un adulte de 70- kg [44] Cependant, un Une étude de toxicité chronique a révélé que des rats recevant 40, 400 ou 1900 mg de quercétine par jour pendant deux ans présentaient une augmentation dose-dépendante de la néphropathie chronique et une incidence légèrement accrue d'hyperplasie focale de l'épithélium des tubules rénaux. De plus, une incidence plus élevée d'adénomes rénaux a été observée chez les rats mâles aux doses de 400 et 1900 mg de quercétine/jour [157].

Le resvératrol, qui a un faible apport alimentaire de 6 à 8 mg/jour [20], est présent dans les compléments alimentaires commerciaux à 50–500 mg de trans-resvératrol [140]. Dans une étude, le resvératrol et une formulation nutraceutique contenant du resvératrol (Longevinex) n'ont présenté aucun signe de toxicité chez des rats Sprague-Dawley recevant des doses quotidiennes de 50 et 100 mg pendant 28 jours. Une autre formulation contenant un trans-resvératrol de haute pureté (resVida) présentait une faible toxicité orale, bien que des doses élevées (2 à 3 g/kg pc/jour) semblaient avoir un effet néfaste sur les reins et la vessie chez les animaux. Des malaises gastro-intestinaux fréquents/diarrhées ont été observés chez les humains recevant de fortes doses (2,5 g ou 5 g par jour) de resvératrol pendant 29 jours [160]. Sur la base des études NOAEL, une dose quotidienne de 450 mg de resvératrol a été considérée comme sûre pour un individu de 60- kg, en utilisant un facteur de sécurité de 10- fois [170].

La curcumine serait efficace, sûre et tolérable contre diverses maladies chroniques dans des essais sur l'homme [81]. Des essais cliniques impliquant des sujets humains en bonne santé ont révélé que la curcumine induisait une contraction de 50 % de la vésicule biliaire à la dose de 40 mg/jour [133]. Malgré cela, le JECFA (Comité mixte FAO/OMS d'experts des additifs alimentaires) et l'EFSA (Autorité européenne de sécurité des aliments) ont établi une DJA allant jusqu'à 3 mg/kg pc pour la curcumine, ce qui équivaut à 210 mg/jour pour un {{6 }}kg adulte [76].

L'EGCG est le PC majeur du thé vert. Les études toxicologiques ont mis en évidence un schéma d'hépatotoxicité associé à des apports de 140 à 1000 mg/jour d'EGCG [120]. Une étude de 13- semaines sur des rats et des chiens a rapporté une NOAEL de 500 mg/kg pc/jour pour l'EGCG [68]. Compte tenu des calculs des facteurs de pureté et de sécurité, cette étude a généré une DJA de 4,6 mg/kg pc/jour pour l'EGCG, ce qui équivaut à 322 mg d'EGCG/jour pour un adulte de 70-kg. D'autres études sur la toxicité de l'EGCG menées à la fois chez l'animal et l'homme ont été examinées récemment, et un apport de 338 mg d'EGCG/jour a été signalé comme étant sans danger [62]. De plus, les agences de réglementation européennes ont proposé des limites quotidiennes d'EGCG pour les suppléments, qui vont de 300 à 1600 mg/jour [180].

Bien que les études existantes indiquent que des doses élevées sont sans danger pour la plupart des PC alimentaires, des préoccupations pertinentes sont attendues lors de l'utilisation de PC alimentaires comme traitement adjuvant pour les patientes enceintes COVID-19. Il est recommandé de limiter la consommation d'aliments et de suppléments riches en PC pendant le troisième trimestre de la grossesse en raison de leur association avec la constriction canalaire du cœur fœtal [59]. Cet effet est probablement médié par des mécanismes anti-inflammatoires et est partagé par les anti-inflammatoires non stéroïdiens [59]. Par conséquent, la survenue possible d'une toxicité lors des approches nutritionnelles du PC pour les thérapies COVID -19 doit être prise en compte avant de publier une déclaration finale concernant l'utilisation clinique du PC.

9. Interactions médicamenteuses

Les interactions complexes entre les nutriments alimentaires/les nutraceutiques et les médicaments thérapeutiques ne sont pas encore élucidées. Néanmoins, la PC peut altérer l'efficacité des thérapies pharmacologiques en influençant l'absorption et la biodisponibilité des médicaments, car la PC entre en compétition avec les transporteurs de médicaments et les enzymes métabolisantes. Les transporteurs de médicaments sont principalement représentés par la cassette de liaison à l'ATP (ABC) et les transporteurs de transporteur de soluté (SLC), qui jouent un rôle central dans l'absorption et la disposition des médicaments, déterminant ainsi l'innocuité et l'efficacité des médicaments (Li et al., 2016). Les enzymes métabolisant les médicaments comprennent les enzymes intestinales et hépatiques du cytochrome P (CYP), les glucuronosyltransférases (UGT) et les sulfotransférases. La PC peut modifier la pharmacocinétique de certains médicaments en inhibant les transporteurs ou en modulant l'expression des transporteurs et des enzymes métabolisant les médicaments. Les flavonoïdes, qui sont des substrats pour les UGT, lorsqu'ils sont consommés en association avec certains médicaments, pourraient inhiber la glucuronidation des médicaments en raison d'une inhibition compétitive [82].

Lors de la formulation d'une stratégie nutritionnelle basée sur le PC pour la thérapie COVID- 19, l'interaction du PC avec de nombreux médicaments thérapeutiques, tels que ceux utilisés pour contrôler les manifestations du COVID-19 (antiviraux, antibiotiques et glucocorticoïdes), doit être considéré. Il a été démontré que l'extrait de thé vert (contenant 100 µM d'EGCG) inhibe les transporteurs de médicaments OATP1A1 et OATP1A2 in vitro [75]. Étant donné que ces protéines de transport sont impliquées dans le transport des fluoroquinolones et des antirétroviraux, l'extrait de thé vert doit être évité lors de l'utilisation de ces médicaments [11]. En revanche, les extraits d'oignon et d'ail riches en PC ont potentialisé l'efficacité de la streptomycine et du chloramphénicol in vitro [97]. Dans une étude, des lapins recevant l'antibiotique norfloxacine (100 mg/kg pc/po) après un prétraitement avec de la curcumine (60 mg/kg pc par jour, 3 jours, po) ont présenté une augmentation des taux de norfloxacine dans le plasma [125]. D'un point de vue pratique, la poursuite du traitement à la curcumine a entraîné une diminution de 24 % et de 26 % de la dose d'entretien et de la dose de charge de norfloxacine, respectivement [125]. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l'administration à long terme de curcumine et de norfloxacine pour éviter une augmentation des effets indésirables de la norfloxacine.

En ce qui concerne les antiviraux, les flavonoïdes de l'ail ont exercé des effets différents sur la pharmacocinétique hépatique du saquinavir et du darunavir [13]. De plus, l'utilisation chronique de millepertuis, source de flavonoïdes, pourrait diminuer significativement l'absorption et la biodisponibilité de l'indinavir chez l'homme. Il a été démontré que les plantes riches en composés phénoliques, à savoir le millepertuis et le Glycyrrhiza uralensis, réduisent la biodisponibilité des médicaments midazolam et lidocaïne, respectivement, qui sont utilisés pour l'intubation orotrachéale des patients COVID-19 (Barnes et al. , 2001 ; Tang et al., 2009). A notre connaissance, aucune étude n'est actuellement disponible sur les interactions entre les glucocorticoïdes et la PC.

Outre les médicaments utilisés pour contrer les manifestations du COVID{{0}}, les médicaments à usage continu pour les patients porteurs de comorbidités (maladies chroniques telles que le diabète, les maladies cardiovasculaires et les maladies respiratoires) doivent également être évalués pour les interactions avec le PC. En effet, il a été rapporté que des doses quotidiennes uniques ou répétées de quercétine allant de 0,6 à 300 mg de quercétine/kg pc augmentaient la biodisponibilité des médicaments utilisés par les patients atteints de maladies cardiovasculaires, tels que la digoxine, la ranolazine, le valsartan, le vérapamil et le diltiazem. En revanche, la biodisponibilité de la simvastatine était diminuée lors de la prise orale de quercétine [7]. En ce qui concerne la gestion du diabète, la quercétine (10 mg/kg) a augmenté la biodisponibilité de la pioglitazone administrée par voie intraveineuse et orale de 25 à 75 % chez les rats femelles [156]. Cependant, les preuves actuelles sur les interactions du PC avec ces médicaments sont rares et, par conséquent, la prudence dans l'apport de PC est recommandée pour les sujets sous ces thérapies.

10. Conclusion

Comme le montre la figure 3, il a été démontré que de nombreux PC exercent de multiples effets susceptibles d'atténuer les manifestations de la COVID-19, notamment des effets antiviraux, antioxydants, immunomodulateurs et anti-inflammatoires. Étant donné que la biodisponibilité de la plupart des PC alimentaires est limitée, les effets antioxydants, anti-inflammatoires et immunomodulateurs à médiation génique sont très probablement responsables des effets systémiques du PC contre l'infection par le SRAS-CoV-2. Néanmoins, des effets antiviraux et antioxydants directs pourraient se produire dans le tractus gastro-intestinal où le PC est présent à des concentrations élevées. De plus, l'interaction entre le PC et le microbiote intestinal, qui comprend la production de postbiotiques dérivés du PC et le remodelage du microbiote intestinal, conduit à l'activation de différentes voies métaboliques et de signalisation qui renforcent potentiellement la réponse antioxydante et immunitaire de l'hôte contre le SRAS-CoV{{ 9}} infection. Il convient de noter que plusieurs des effets et mécanismes discutés dans la présente revue sont également pertinents pour un effet protecteur potentiel du PC contre d'autres maladies virales, y compris celles causées par des virus respiratoires et des CoV autres que le SARS-CoV-2.

Malgré les cibles prometteuses identifiées pour l'utilisation du PC pour contrer l'infection par le SRAS-CoV-2, les problèmes de sécurité concernant le PC et leur interaction avec d'autres médicaments thérapeutiques doivent être pris en compte lors de la stratégie de l'approche nutritionnelle impliquant le PC. En outre, l'utilisation sûre et rationnelle du PC alimentaire dépend d'une meilleure compréhension de la manière dont la maladie COVID-19 affecte le microbiote intestinal et de son impact potentiel sur les effets bénéfiques du PC. De plus, le profil unique du microbiome de différents métabotypes phénoliques humains peut donner des réponses différentes, indiquant la nécessité de planifier des approches personnalisées.

11. Limites et perspectives

Bien que la présente étude offre de nombreuses informations utiles concernant le rôle putatif du PC dans les manifestations du COVID-19, une limitation importante de cette étude doit être notée, à savoir le manque d'essais cliniques évaluant l'utilisation des composés du PC dans le COVID{ {1}} patients. Jusqu'à présent, un seul essai clinique a été conclu, révélant les effets positifs de la curcumine (sous une forme nano-micellaire) dans la réduction des manifestations inflammatoires chez les patients COVID-19 [159]. Bien que d'autres essais cliniques soient actuellement menés, ils portent sur les effets des extraits de plantes contenant du PC et non sur les effets du PC isolé.

au PC. Par conséquent, d'autres études portant sur les effets antiviraux du PC dans des modèles animaux ou des essais cliniques sont nécessaires pour corroborer davantage les résultats prometteurs in silico et in vitro concernant les effets antiviraux de certains PC. De plus, comme le PC peut présenter un certain niveau de toxicité et peut interagir avec les médicaments utilisés dans la gestion du COVID-19, des études in vivo déterminant les niveaux de dose sûrs du PC à usage thérapeutique doivent être menées. Une fois cette évaluation terminée, la prochaine étape devrait consister à effectuer des essais cliniques sur l'homme pour déterminer la sécurité de l'utilisation de PC Inhumans.

Plusieurs des mécanismes de protection potentiels du PC contre l'infection au COVID-19 dépendent probablement de l'interaction bidirectionnelle entre le PC et le microbiote intestinal. Par conséquent, une meilleure compréhension de la façon dont le COVID-19 affecte le microbiote intestinal et de l'impact de ces changements sur la transformation du PC pendant la digestion serait également utile pour concevoir l'utilisation rationnelle du PC en complément de la thérapie COVID-19.

Le PC devenant les protagonistes du scénario nutraceutique du COVID-19, sans études approfondies sur des sujets humains, la présente revue pourrait servir de base à la conception d'essais cliniques à cet égard.

Remerciements

CIA pour la bourse individuelle CEECIND/04801/2017. iNOVA4Health– UIDB/04462/2020 et UIDP/04462/2020, un programme soutenu financièrement par Fundação para a Ciência e Tecnologia/Ministério daCiência, Tecnologia e Ensino Superior, par le biais de fonds nationaux est reconnu. Le financement du programme INTERFACE, par le biais du Fonds pour l'innovation, la technologie et l'économie circulaire (FITEC), est également apprécié. Les auteurs remercient la nutritionniste AllanaV. Brasil pour son aimable aide dans le dessin de la figure 3 et du résumé graphique.

Déclaration d'intérêts concurrents

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts.

Matériel complémentaire

Des informations supplémentaires associées à cet article sont disponibles, dans la version en ligne, à l'adresse doi:10.1016/j.jnutbio.2021.108787.

Paula R. Augusti a,∗, Greicy MM Conterato b, Cristiane C. Denardinc, Inês D. Prazeres d,e, Ana Teresa Serra d,e, Maria R. Bronze d,e,f, Tatiana Emanuelli g

a Instituto de Ciência e Tecnologia de Alimentos, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS, Brésil

b Laboratório de Fisiologia da Reprodução Animal, Departamento de Agricultura, Biodiversidade e Floresta, Centro de Ciências Rurais, Universidade Federal de Santa Catarina, Campus de Curitibanos, Curitibanos, SC, Brésil

c Universidade Federal Do Pampa, Campus Uruguaiana, Uruguaiana, RS, Brésil

d iBET, Instituto de Biologia Experimental

e Tecnológica, Oeiras, Portugal e Instituto de Tecnologia Química e Biológica António Xavier, Universidade Nova de Lisboa, Oeiras, Portugal

f iMED, Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal

g Núcleo Integrado de Desenvolvimento em Análises Laboratoriais (NIDAL), Departamento de Tecnologia e Ciência dos Alimentos, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria, RS, Brésil

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