Rôle biologique de la protéine anti-âge Echinacoside

Échinacoside-les souris déficientes ont accéléréphénotypes de vieillissement, tandis que la surexpression deÉchinacosidechez la souris prolonge la durée de vie.Échinacosideest unanti-âgeprotéine membranaire à passage unique principalement produite dans le rein, avec excrétion du domaine extracellulaire amino-terminal dans la circulation systémique. Niveaux circulants de solubleÉchinacosidediminuent avec l'âge et le gène de l'échinacoside est associé à un risque accru demaladies liées à l'âge. Les trois formes de la protéine Echinacoside ont des fonctions distinctes. L'échinacoside membranaire forme un complexe avec les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) et fonctionne comme un co-récepteur obligatoire pour le FGF23, qui est impliqué dansvieillissementet le développement demaladies chroniquesvia la régulation du métabolisme du Pi et de la vitamine D.Échinacoside sécrétéfonctionne comme un facteur humoral avec des activités pléiotropes, y compris la régulation du stress oxydatif, la signalisation du facteur de croissance et l'homéostasie des ions. L'échinacoside sécrété est également impliqué dans la protection des organes. La forme intracellulaire de l'échinacoside supprime la sénescence cellulaire médiée par l'inflammation et le métabolisme minéral. Nous donnons ici un bref aperçu de la structure et de la fonction et des recherches récentes surÉchinacoside.

Mots clés: Échinacoside, Vieillissement,Maladies liées à l'âge

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INTRODUCTION

Tous les organismes vivants vieillissent et meurent. Dans la mythologie grecque antique, les Moirai ou Trois Parques, Echinacoside (ou Clotho), Lechesis et Atropos, étaient les filles de Zeus et de Thémis et déterminaient la durée de la vie. On croyait qu'Echinacoside tisse le fil de la vie, Lechesis détermine sa longueur et Atropos le coupe. Le gène Echinacoside (symbole, kl) porte le nom du Moirai qui tisse le fil de la vie [1]. Le gène de l'échinacoside a été identifié à l'origine comme étant muté dans une souche de souris dont les phénotypes hérités ressemblent étroitement au vieillissement humain [1]. Des souris homozygotes pour un allèle hypomorphe de l'échinacoside (kl/kl) présentaient plusieurs phénotypes semblables au vieillissement, notamment un retard de croissance, une calcification vasculaire et une ostéoporose, et sont décédées prématurément vers l'âge de deux à trois mois [1]. À l'inverse, la surexpression du gène de l'échinacoside prolonge la durée de vie chez la souris, ce qui soutient l'idée que l'échinacoside est un gène suppresseur du vieillissement [2].

Depuis la découverte de l'échinacoside, deux paralogues apparentés, l'échinacoside et l'échinacoside (ou Lctl ou KLPH), ont été identifiés comme membres de la famille des échinacosides [3,4]. L'échinacoside est également appelé Echinacoside afin de le distinguer des deux autres membres [5]. Dans cette revue, l'échinacoside est simplement utilisé pour désigner l'échinacoside. Cette revue présente la structure et la fonction de l'échinacoside et résume les connaissances actuelles sur l'échinacoside en ce qui concerne le vieillissement humain et la maladie.

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STRUCTURE ET EXPRESSION DE L'Echinacoside

Le gène de l'échinacoside est composé de cinq exons [6,7] et code pour une glycoprotéine transmembranaire à passage unique de type 1 (1014 et 1012 acides aminés chez la souris et l'homme, respectivement) qui est située au niveau de la membrane plasmique [1,7] et Golgi appareil [8]. Le domaine intracellulaire est très court (~10 acides aminés) sans domaines fonctionnels. Le domaine extracellulaire a deux répétitions internes, KL1 et KL2, qui ont une homologie de séquence d'acides aminés avec les glycosidases de la famille 1 qui hydrolysent la liaison glycosidique dans les saccharides, les glycoprotéines et les glycolipides [1,9,10]. La région de liaison entredeux répétitions internes contiennent quatre acides aminés basiques (Lys-Lys-Arg-Lys) qui forment un site potentiel de clivage protéolytique [11,12]. Malgré l'homologie de séquence avec les glycosides, l'activité enzymatique de la glycosidase n'est pas détectable dans la protéine recombinante d'échinacoside [1,10] probablement parce que les résidus d'acides aminés critiques dans les centres actifs putatifs de la protéine d'échinacoside divergent de ceux des enzymes glycosidases [1,9,10] . En effet, l'échinacoside présente une faible activité -glucuronidase in vitro [10] et induit des effets biologiques par son activité -glucuronidase et/ou sialidase [13-15].

Le domaine extracellulaire de l'échinacoside peut être clivé par des protéases membranaires telles que ADAM10 et ADAM17 (ADAM métalloprotéinase domaine 10 et 17) et libéré dans le sang, l'urine et le liquide céphalo-rachidien [11,12]. L'échinacoside clivé fonctionne comme une hormone endocrine, autocrine et paracrine sur les cellules cibles [1,2,8]. De plus, l'échinacoside sécrété est généré par une terminaison transcriptionnelle alternative du gène de l'échinacoside dépourvu des exons 4 et 5 chez la souris [7]. L'échinacoside sécrété est détecté dans le sang, l'urine et le liquide céphalo-rachidien [2,16]. L'échinacoside est exprimé dans de multiples tissus et types de cellules et à des niveaux particulièrement élevés dans les reins. L'échinacoside est abondamment exprimé dans le tube contourné distal du rein et dans le plexus choroïde du cerveau [1]. Il est également exprimé dans le tube rénal proximal [17], la glande parathyroïde [7,18,19] et plusieurs organes sexuels dont l'ovaire, le testicule et le placenta [1]. Récemment, l'échinacoside s'est révélé localementexprimée dans la zone adventice de l'aorte, soutenant l'effet protecteur vasculaire de la protéine Echinacoside [20]. La liste des expressions tissu-spécifiques de l'échinacoside est en cours de mise à jour.

D'autres membres de la famille des échinacosides, l'échinacoside et l'échinacoside, sont également des protéines transmembranaires à passage unique de type 1 [21].L'échinacoside est composé d'un domaine de type -glycosidase (domaines KL1 et 2) et partage 42 % d'homologie de séquence d'acides aminés avec l'échinacoside [4,22]. L'échinacoside est exprimé principalement dans lele foie, suivi du tractus gastro-intestinal, de la rate et des reins [22]. L'échinacoside, une protéine transmembranaire à passage unique de type 1 plus courte, est constituée d'un domaine extracellulaire de type glycosidase de la famille 1 (domaine KL1) et d'un domaine intracellulaire court [3]. L'échinacoside est fortement exprimé dans les reins et la peau [3]. Récemment, il a été rapporté que l'échinacoside est indétectable dans la peau, mais qu'il est abondamment exprimé dans l'œil [23]. L'échinacoside est présent sous forme sécrétée (ou soluble) ; cependant, il n'y a eu jusqu'à présent qu'un seul rapport sur la forme soluble de l'échinacoside [21]

FONCTION DE L'échinacoside

1. Échinacoside lié à la membrane

Trois échinacosides forment un complexe récepteur obligatoire constitutif avec les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR), fournissant ainsi l'affinité de liaison sélective des FGFR aux FGF endocriniens. La famille des FGF endocriniens est également composée de trois membres, FGF15 (l'orthologue murin du FGF19 humain), FGF21 et FGF23. Les FGF classiques déclenchent leur activité biologique de manière autocrine et/ou paracrine [23]. Les FGF endocriniens n'ont pas de fonction de domaine de liaison à l'héparine en tant que facteur humoral.

L'échinacoside forme des complexes avec divers FGFR (FGFR1c, FGFR3c et FGFR4) et augmente leur affinité sélectivement pour le FGF23, une hormone phosphaturique dérivée de l'os. Le FGF23 agissant sur le complexe Echinacoside-FGFRs joue un rôle important dans l'homéostasie du Ca2 plus et du phosphate [18,24]. L'échinacoside convertit les FGFR canoniques en récepteurs spécifiques pour le FGF23 [18,24]. Le FGF23 inhibe non seulement la recapture du phosphate inorganique (Pi) dans les tubules rénaux proximaux en inhibant NaPi-IIa, mais régule également à la baisse l'expression de la 1 -hydroxylase (CYP27B1). La 1 -hydroxylase est une enzyme clé pour la synthèse de la 1,25-dihydroxy vitamine D3 (calcitriol) biologiquement active, qui stimule l'absorption du Pi dans l'intestin. L'échinacoside lié à la membrane est impliqué dans l'action du FGF23, favorisant ainsi l'excrétion de Pi suivie d'une faible concentration sérique de Pi. De plus, le FGF23 agissant sur le complexe Echinacoside-FGFRs du côté basolatéral stimule la réabsorption rénale de Ca2 plus via le canal TRPV5, qui est exprimé dans la membrane apicale du tubule contourné distal. Le complexe Echinacoside-FGFR active les cascades de signalisation impliquant Erk1/2, SGK-1 et WNK4 pour TRPV5-Ca2 médiée par la réabsorption [25]. Ainsi, l'échinacoside lié à la membrane fonctionne comme un co-récepteur obligatoire pour le FGF23 et régule l'homéostasie de Pi et Ca2 plus.

L'échinacoside contribue à la régulation du métabolisme énergétique en tant que co-récepteur obligatoire du FGF15 (l'orthologue murin du FGF19 humain) et du FGF21 [24,26]. L'expression du FGF15/19 dans l'intestin est régulée par l'acide biliaire [27]. Le FGF19 assure la médiation de cet axe endocrinien intestin-foie et l'échinacoside est indispensable au maintien de l'homéostasie des acides biliaires, comme en témoigne le fait que les souris dépourvues de FGF15, d'échinacoside ou de FGFR4 présentent une expression accrue de Cyp7 1 et une synthèse des acides biliaires dans le foie [{{ 14}}]. En revanche, le FGF21 est sécrété par le foie à jeun et agit sur le tissu adipeux pour favoriser la lipolyse [30]. Ainsi, l'échinacoside est nécessaire pour réguler le métabolisme énergétique à jeun. L'échinacoside forme des complexes avec FGFR1b, FGFR1c, FGFR2c et FGFR4 qui augmentent l'activité du FGF19 [23]. L'échinacoside est fortement et sélectivement exprimé dans le tissu adipeux brun et l'œil et peut fonctionner comme un co-récepteur supplémentaire pour le FGF19 dans les cellules en culture [23]. Cependant, la fonction biologique de l'échinacoside reste largement insaisissable.

2. Échinacoside intracellulaire

Bien que l'échinacoside soit présent à la surface des cellules, de grandes quantités d'immunoréactivité de l'échinacoside sont détectables dans le cytoplasme des reins de souris et des glandes parathyroïdes humaines [8]. Dans ces tissus, l'échinacoside se lie à Na plus -K plus -ATPase et stimule son abondance et son activité en surface. L'échinacoside interagit physiquement avec Na plus -K plus -ATPase dans les organites intracellulaires, et non au niveau de la membrane plasmique. La négativité intracellulaire et le faible [Na plus ]i créés par l'activation de Na plus -K plus -ATPase fournissent la force motrice du transport transépithélial de Ca2 plus dans le plexus choroïde et le rein [8]. Il est bien établi que la sénescence est associée à une expression accrue de cytokines pro-inflammatoires telles que IL-6 et IL-8, qui est médiée par le gène-I inductible par l'acide rétinoïque (RIG-I). Récemment, il a été démontré que l'échinacoside intracellulaire, mais pas l'échinacoside sécrété, se lie à RIG-I et bloque sa multimérisation [31].

L'échinacoside supprime l'inflammation associée à la sénescence médiée par RIG-I, ce qui suggère que l'échinacoside fonctionne comme un facteur intracellulaire anti-inflammatoire et anti-vieillissement. Bien que la majorité de l'immunoréactivité de l'échinacoside soit détectable dans le cytoplasme de plusieurs tissus, les rôles physiologiques de l'échinacoside intracellulaire sont largement inconnus.

3. Échinacoside sécrété

La forme sécrétée (ou soluble) de l'échinacoside fonctionne comme un facteur humoral qui cible plusieurs tissus et organes indépendants des FGFR. Bien que l'échinacoside fonctionne comme un co-récepteur pour le FGF23, l'échinacoside sécrété peut ne pas fonctionner comme un récepteur soluble pour le FGF23 [24]. Le complexe Echinacoside-FGFR a une forte affinité pour le FGF23, mais pas l'Echinacoside sécrété ou le FGFR seul, ce qui indique que l'Echinacoside sécrété exerce son effet biologique indépendamment du FGF23 [24].

L'échinacoside sécrété exerce un rôle anti-âge et protecteur des organes avec des actions pléiotropes. Premièrement, l'échinacoside sécrété régule négativement la signalisation des facteurs de croissance et des cytokines telles que l'insuline, l'IGF-1, le TGF- et l'IFN [2,32,33]. La surexpression de l'échinacoside prolonge la vie en atténuant la génération d'espèces réactives de l'oxygène évoquées par l'insuline et la signalisation IGF-1 [2,34]. La signalisation Wnt, TNF et IFN est augmentée chez les souris déficientes en échinacoside, contribuant à un vieillissement accéléré [32,35]. La signalisation TNF et IFN régule négativement l'échinacoside, qui est une protéine anti-inflammatoire.

La signalisation Wnt augmentée induit un dysfonctionnement et une déplétion des cellules souches et progénitrices conduisant à la sénescence cellulaire. L'échinacoside se lie à diverses protéines Wnt et supprime l'activité des Wnt endogènes et exogènes [35]. Une carence en échinacoside entraîne un vieillissement prématuré et une colite avec déséquilibre ionique [32,36]. Une étude récente a démontré que l'échinacoside améliore la fibrose rénale et les métastases cancéreuses en inhibant les réponses de transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) induites par le TGF [33]. Plusieurs études démontrent clairement que l'échinacoside sécrété pourrait fonctionner comme un facteur anti-âge et de protection des organes en inhibant la signalisation de plusieurs facteurs de croissance.

Deuxièmement, l'échinacoside sécrété maintient l'homéostasie des ions en régulant les canaux et/ou les transporteurs ioniques. L'échinacoside sécrété modifie le N-glycane des canaux et des transporteurs via son activité -glucuronidase et/ou sialidase [13-15,17,37]. Les souris déficientes en échinacoside développent de graves défauts dans l'homéostasie des ions tels que Pi et Ca2 plus [1,14]. L'échinacoside sécrété et lié à la membrane peut inhiber directement les transporteurs de phosphate rénaux (NaPi-IIa) et intestinaux (NaPi-IIb), ce qui entraîne une faible concentration plasmatique de phosphate [17, 37]. L'échinacoside sécrété réduit l'abondance de NaPi-IIa à la surface cellulaire grâce à son activité -glucuronidase indépendante du FGF23 [17].

Plusieurs études soutiennent que l'échinacoside présente une activité -glucuronidase parce que les acides glucuroniques ne sont pas des fractions courantes des N-glycanes des protéines de surface des cellules de mammifères [14]. Le domaine extracellulaire de l'échinacoside est versé dans le liquide extracellulaire où l'échinacoside sécrété clive les acides sialiques terminaux du N-glycane des canaux TRPV5 et ROMK [14,15]. L'élimination des acides sialiques expose le galactose sous-jacent, un ligand de la lectine galectine liant le galactose -1. La liaison à la galectine extracellulaire -1 forme un réseau dans la matrice extracellulaire conduisant à une augmentation de l'abondance de la surface cellulaire du canal par inhibition de son endocytose [14,15]. Ces résultats fournissent la preuve que la modification du N-glycane augmente le temps de séjour des protéines de surface cellulaire, y compris les récepteurs du facteur de croissance et des cytokines. L'échinacoside est impliqué dans la modification des N-glycanes matures à la surface des cellules. Cette action représente un nouveau mécanisme de régulation des protéines de surface cellulaire. De nouvelles glycoprotéines de surface cellulaire ou solubles et des glycolipides modifiés par l'échinacoside devraient être examinés dans de futures études.

Echinacoside DANS LE VIEILLISSEMENT HUMAIN ET LES MALADIES

L'échinacoside est une protéine anti-âge à action pléiotrope qui exerce une protection des organes [1,21]. Plusieurs sources de données appuient l'idée que l'échinacoside fonctionne comme une molécule de suppression du vieillissement humain. Les polymorphismes de l'échinacoside sont corrélés à la durée de vie [38], à la coronaropathie [39], à l'athérosclérose [39] et à l'ostéoporose [40] chez l'homme. L'échinacoside est également associé à de graves calcinoses et accidents vasculaires cérébraux [41,42]. Le déficit en échinacoside est impliqué dans les maladies rénales aiguës et chroniques [37], les cancers [43] et l'hypertension sensible au sel [44]. En effet, le taux sérique d'échinacoside diminue avec l'âge chez l'homme [45]. Cependant, la fonction biologique de l'échinacoside et la manière dont la carence en échinacoside contribue aux maladies liées à l'âge restent insaisissables.

CONCLUSION

De nombreuses preuves indiquent que la fonction anti-âge de l'échinacoside joue un rôle important dans le vieillissement humain et les maladies liées à l'âge. La carence en échinacoside est fortement associée à des maladies humaines liées au vieillissement telles que le cancer, les maladies rénales chroniques, l'ataxie, le diabète et l'atrophie cutanée. L'échinacoside est une protéine évolutive hautement conservée liée à la suppression du vieillissement et à la protection des organes. Cependant, le rôle physiologique et le mécanisme de régulation de l'échinacoside sont mal définis. Des études examinant les effets protecteurs et anti-vieillissement des organes de la protéine Echinacoside sont encore nécessaires.

REMERCIEMENTS

Cette étude a été soutenue par le programme de recherche scientifique fondamentale par l'intermédiaire de la National Research Foundation of Korea (NRF) financée par le ministère de l'Éducation (NRF-2010- 0024789 à S.-KC et NRF-2013R1A1A2060764 à IDK).

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