Fardeau de l'anémie dans l'insuffisance rénale chronique : au-delà de l'érythropoïétine

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Ramy M. Hanna. Elani Streja. Kamyar Kalantar-Zadeh

ABSTRAIT

L'anémie est une comorbidité fréquentechroniqueun rein maladie(MRC) et est associée à un fardeau considérable en raison de la diminution de la qualité de vie liée à la santé des patients et de l'utilisation accrue des ressources de soins de santé. D'après les données d'observation, l'anémie est associée à un risque accru deMRCprogression, les événements cardiovasculaires et la mortalité toutes causes confondues. La norme de soins actuelle comprend la supplémentation en fer par voie orale ou intraveineuse, les agents stimulant l'érythropoïèse et la transfusion de globules rouges. Cependant, chacune de ces thérapies a son propre ensemble de préoccupations des patients spécifiques à la population, y compris un risque accru de maladie cardiovasculaire, de thrombose et de mortalité. Les patients sous dialyse ou ceux qui souffrent de diabète ou d'hypertension artérielle peuvent être plus à risque de développer ces complications. En particulier, le traitement avec des doses élevées d'agents stimulant l'érythropoïèse a été associé à des taux accrus d'hospitalisation, d'événements cardiovasculaires et de mortalité. La résistance aux agents stimulant l'érythropoïèse reste un défi thérapeutique chez un sous-ensemble de patients. Les facteurs de transcription du facteur inductible par l'hypoxie, qui régulent plusieurs gènes impliqués dans l'érythropoïèse et le métabolisme du fer, peuvent être stabilisés par une nouvelle classe de médicaments qui agissent comme des inhibiteurs des enzymes prolyl-hydroxylase du facteur inductible par l'hypoxie pour favoriser l'érythropoïèse et élever les taux d'hémoglobine. Ici, nous passons en revue le fardeau de l'anémie deschroniqueun reinmaladie, les lacunes de la norme de soins actuelle et les avantages pratiques potentiels des inhibiteurs de la prolyl-hydroxylase du facteur inductible par l'hypoxie dans le traitement des patients atteints d'anémie deMRC.

Mots clés:Anémie; Charge;Chroniqueun reinmaladie; Érythropoïétine; Facteur inductible par l'hypoxie ; Le fer; Néphrologie

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Hémoglobine (Hb)\13.0 g/dl pour les hommes et\12.0 g/dl pour les femmes non enceintes [3] et résulte en grande partie de la diminution de la production d'érythropoïétine (EPO) par leun reinet/ou altération de l'homéostasie du fer [4, 5]. La norme actuelle de soins pour l'anémie de l'IRC comprend le fer par voie orale ou intraveineuse (IV), les agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) et la transfusion de globules rouges (GR), chacun ayant des problèmes potentiels et une efficacité variable [2, 3]. L'impact de la correction de l'anémie sur la qualité de vie liée à la santé (HR-QOL) du patient est inconnu, et les problèmes de sécurité persistants contribuent à l'incertitude concernant l'Hb cible optimale. Cet article passe en revue le fardeau de l'anémie de l'IRC, y compris son impact sur la mortalité et le risque cardiovasculaire, la HR-QOL, les besoins d'hospitalisation et de transfusion, les besoins de supplémentation en fer, la prise en charge conservatrice de l'IRC pour retarder la dialyse, la transition vers l'insuffisance rénale terminale (IRT) résultats, la prise en charge de l'anémie à domicile et la prise en charge de l'anémie chez les receveurs de greffe. Une évaluation du risque pour le profil d'avantages associé à la norme actuelle de soins et une discussion entourant de nouveaux agents en développement basés sur des mécanismes érythropoïétiques alternatifs sont également fournies. Cet article est basé sur des études menées précédemment et ne contient aucune étude avec des participants humains ou des animaux réalisée par l'un des auteurs.

FONCTIONNALITÉS NUMÉRIQUES

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INTRODUCTION

L'anémie est une complication fréquente dechroniqueun reinmaladie(CKD), représentant un fardeau important pour les patients et les systèmes de santé [1, 2]. Selon leUn reinMaladie : directives de pratique clinique Improving Global Outcomes (KDIGO), l'anémie de l'IRC est définie comme l'hémoglobine (Hb)\13.0 g/dl pour les hommes et\12.0 g/dl pour les femmes non enceintes [3] et résulte en grande partie de la diminution de la production d'érythropoïétine (EPO) par leun reinet/ou altération de l'homéostasie du fer [4, 5]. La norme actuelle de soins pour l'anémie de l'IRC comprend le fer par voie orale ou intraveineuse (IV), les agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) et la transfusion de globules rouges (GR), chacun ayant des problèmes potentiels et une efficacité variable [2, 3]. L'impact de la correction de l'anémie sur la qualité de vie liée à la santé (HR-QOL) du patient est inconnu, et les problèmes de sécurité persistants contribuent à l'incertitude concernant l'Hb cible optimale. Cet article passe en revue le fardeau de l'anémie de l'IRC, y compris son impact sur la mortalité et le risque cardiovasculaire, la qualité de vie HR, les besoins d'hospitalisation et de transfusion, les besoins de supplémentation en fer, la gestion conservatrice deMRCpour retarder la dialyse, les résultats de transition de l'insuffisance rénale terminale (IRT), la gestion de l'anémie à domicile et la gestion de l'anémie chez les receveurs de greffe. Une évaluation du risque pour le profil d'avantages associé à la norme actuelle de soins et une discussion entourant de nouveaux agents en développement basés sur des mécanismes érythropoïétiques alternatifs sont également fournies. Cet article est basé sur des études menées précédemment et ne contient aucune étude avec des participants humains ou des animaux réalisée par l'un des auteurs.

Effets du cistanche : traiter les maladies rénales

FARDEAU DE LA MALADIE

Prévalence La prévalence globale estimée de l'IRC est de 11 % pour les patients atteints d'IRC de stade 3 [taux de fifiltration glomérulaire estimé (eGFR)\ 60 ml/min/ 1,73 m2 ] à stade 5 (eGFR \ 15 ml/min/1,73 m2) et 13 % pour les patients atteints d'IRC au stade 1 (rapport albumine/créatine [30 plus DFGe [90 ml/min/1,73 m2) au stade 5 [6]. Aux États-Unis, la prévalence de l'IRC de stade 1 à 5 était de 14,0 % (représentant * 31,4 millions de personnes) selon les données 2007-2010 de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) [7]. De même, les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis ont estimé que la prévalence de l'IRC de stade 1 à stade 4 (eGFR 15–29 ml/min/ 1,73 m2) était de 15 % (*37 millions de personnes) en 2013–2016 [8].

La prévalence de l'anémie augmente avec le stade CKD. Dans l'analyse NHANES, 15,4 % (* 4,8 millions de personnes) souffraient d'anémie de l'IRC, et la prévalence de l'anémie était de 17,4 %, 50,3 % et 53,4 % aux stades 3, 4 et 5 de l'IRC, respectivement [ sept]. La prévalence de l'anémie de l'IRC augmente également chez les patients présentant des comorbidités et avec l'âge, passant de 28,0 % chez les 18 à 63 ans à 50,1 % chez les personnes âgées de 66 ans et plus parmi les patients américains atteints d'IRC non dépendante de la dialyse (NDD) [1].

Risque cardiovasculaire et mortalité

L'anémie, la surcharge hydrique et les fistules artério-veineuses peuvent entraîner une surcharge volémique qui aboutit finalement à une cardiomyopathie, y compris une augmentation de l'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) et un dysfonctionnement systolique et diastolique [9, 10]. Cette cardiomyopathie peut se présenter comme une cardiopathie ischémique ou une insuffisance cardiaque, même en l'absence de maladie vasculaire artérielle [10]. L'anémie a été associée à un risque accru d'événements cardiovasculaires et de mortalité toutes causes confondues dans un certain nombre d'études observationnelles [11–18], et l'American Heart Association considère l'anémie comme un facteur de risque cardiovasculaire non traditionnel (non Framingham) chez les patients atteints de MRC [10]. Dans une étude américaine portant sur [900 000 patients atteints de NDD-CKD, l'anémie ferriprive fonctionnelle était associée à un risque accru de mortalité [risque relatif (RR) 1,11, IC à 95 % 1,07–1,14] et à une augmentation relative risque (RR) d'hospitalisation cardiovasculaire après 1 an (RR 1,21, IC à 95 % 1,12-1,30) et 2 ans (RR 1,13, IC à 95 % 1,07-1,21) [11]. De même, une étude danoise portant sur des patients atteints d'IRC dépendant de la dialyse (DD CKD) et NDD-CKD a révélé que l'anémie était associée à des risques accrus d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE), d'hospitalisation aiguë et de décès toutes causes [12], et une étude japonaise sur des patients NDD-CKD a rapporté que l'anémie isolée et l'anémie ferriprive étaient associées à des risques accrus de mortalité cardiovasculaire et toutes causes confondues [13]. Après ajustement pour d'autres facteurs de risque cardiovasculaire (y compris l'âge, le diabète, l'hypertension et la dyslipidémie), les patients anémiques de l'étude américaine Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) présentaient un risque significativement accru d'AVC avec une MRC comorbide par rapport à l'absence de MRC (HR 5,43, IC à 95 % 2,04–14,41), alors que chez les patients sans anémie, le risque d'AVC avec IRC n'était pas significativement augmenté (HR 1,41, IC à 95 % 0,93–2,14) [14]. Chez les patients diabétiques, une analyse groupée des données des études ARIC, Cardiovascular Health, Framingham Heart et Framingham Offspring a révélé une association entre l'anémie et les risques accrus de résultats individuels et composites d'infarctus du myocarde (IM), de maladie coronarienne mortelle, accident vasculaire cérébral, ou décès, et mortalité toutes causes confondues chez les patients atteints d'IRC comorbide, mais pas chez ceux sans IRC [15]. Une association entre de faibles taux d'Hb et des risques accrus de mortalité cardiovasculaire et toutes causes confondues a également été observée dans une étude coréenne portant sur *300000 patients sans maladie cardiovasculaire [16]. De plus, l'anémie était associée à un risque cardiovasculaire accru chez des patients japonais sous traitement contre l'hypertension [17] et dans une étude italienne sur des patients diabétiques [18].

Cependant, l'association entre l'anémie et la morbidité et la mortalité cardiovasculaires chez les patients atteints d'IRC est principalement basée sur des études observationnelles, et les essais interventionnels randomisés n'ont pas encore démontré une réduction du risque de mortalité avec la correction de l'anémie [19]. Notamment, les essais cliniques qui ont tenté d'augmenter l'Hb à des niveaux élevés (13-13,5 g/dl) avec un traitement par la darbépoétine alfa ont révélé un risque accru de mortalité ou de complications cardiovasculaires ou rénales par rapport à une cible d'Hb proche de la normale ou basse (11,3 g/dl ; HR 1,34, IC à 95 % 1.03–1,74, P=0.03) [20] et également un risque accru d'AVC mortel ou non mortel par rapport au placebo (HR 1,92, IC à 95 % 1,38–2,68, P \ 0,001) [21].

Effets du cistanche : traitercardiovasculairemaladies

Qualité de vie liée à la santé

L'anémie de l'IRC représente un facteur de risque indépendant de mauvaise qualité de vie HR [22]. Chez les patients atteints d'anémie CKD, les complications cardiovasculaires sont associées à une HR-QOL significativement altérée (coefficient d'échelle visuelle analogique EQ-5D -5.68, P=0.028) et à la productivité du travail (Travail Questionnaire Productivity and Activity Impairment : coefficient d'altération de l'activité 8,04, P=0.032) par rapport aux patients atteints d'IRC non anémiques [23]. Les Centers for Medicare and Medicaid Services déclarent que toutes les unités de dialyse doivent surveiller activement la qualité de vie HR du patient, soulignant la nécessité de comprendre les implications à long terme de la qualité de vie HR lors du traitement de l'anémie et d'autres comorbidités chez les patients atteints d'IRC [24].

Utilisation des ressources de soins de santé

La forte prévalence de l'anémie de la MRC représente un important fardeau clinique et économique des soins de santé [25]. Les patients atteints d'IRC modérée et d'anémie sévère (Hb B 9 g/dl) nécessitent généralement une hospitalisation plus importante que ceux sans anémie sévère [26]. Étant donné que les patients atteints d'IRC et d'anémie utilisent davantage de ressources de santé globales, leurs soins entraînent plus de coûts que ceux sans anémie [1]. Aux États-Unis, les patients souffrant d'anémie ou d'IRC ont estimé le coût total des soins de santé à 3 800 à 4 800 USD/patient-mois [27] ; on estime que les coûts de traitement annuels chez les patients américains atteints d'IRC sont plus de trois fois plus élevés chez les patients anémiques que chez ceux sans anémie [28].

NORME ACTUELLE DE SOINS

Les options de traitement actuelles de l'anémie comprennent le fer par voie orale ou IV, les ASE et la transfusion de globules rouges (tableau 1). Bien que l'augmentation des taux d'Hb puisse entraîner une amélioration de la qualité de vie, de la morbidité, de la mortalité et une réduction des hospitalisations [29, 30], l'augmentation de l'Hb à des niveaux « normaux » a entraîné des résultats indésirables mettant en évidence les problèmes associés à la norme actuelle de soins pour anémie de la MRC.

Effets du cistanche : traiterDiabètemaladies

Le fer

La carence en fer se présente fréquemment chez les patients atteints d'IRC et est médiée par l'hepcidine, un peptide hépatique qui inhibe l'absorption du fer et la libération des réserves de fer et des macrophages [5]. La carence en fer est aggravée par une augmentation des besoins en fer avec les ASE, ce qui peut limiter leur efficacité [39]. Une supplémentation en fer peut améliorer les fonctions physiques, cognitives et immunitaires [40]. Bien que moins cher et plus sûr que le fer IV, le fer par voie orale est mal absorbé et associé à des effets indésirables gastro-intestinaux [3]. Le fer IV permet l'administration de doses plus importantes avec une meilleure tolérance et est considéré comme supérieur au fer oral chez les patients atteints d'IRC [41].

Bien que rare, l'administration de fer IV peut être associée à un risque accru de surcharge en fer, ce qui pourrait potentiellement conduire à un dysfonctionnement des organes chez les patients avec ou sans IRT, bien que des dommages aux organes cibles dus au fer IV n'aient pas été démontrés dans les études cliniques [42] . La surcharge en fer peut également augmenter le risque d'infection et aggraver l'inflammation associée à la MRC, tandis que l'inflammation peut exacerber le stress oxydatif causé par le fer IV [42, 43]. Les rapports antérieurs d'hypersensibilité au fer IV étaient importants lors de l'utilisation de fer-dextranes de haut poids moléculaire qui ne sont plus disponibles dans le commerce [44, 45]. Le fer IV est lourd chez les patients atteints de NDD-CKD en raison de la nécessité d'un accès IV et d'une clinique de transfusion [46].

Agents stimulant l'érythropoïèse Les ASE déclenchent la production d'EPO pour augmenter l'Hb et améliorer l'anémie [3]. Bien que les ASE réduisent l'impact négatif de l'anémie sur la morbidité et la qualité de vie HR [47], les problèmes de sécurité concernant le risque potentiel accru d'événements cardiovasculaires avec des doses accrues d'ASE (en raison d'une mauvaise réponse ou d'une cible d'Hb plus élevée) ont conduit à des réductions de l'ASE prescrit. dose, utilisation accrue de transfusion de globules rouges/fer IV et incertitude concernant l'Hb cible optimale [4]. Par conséquent, les autorités réglementaires exigent de plus en plus des données de sécurité détaillées pour les ASE. D'autres considérations pour l'utilisation de l'ASE comprennent l'administration parentérale, le stockage au froid, les dépenses et la génération d'anticorps neutralisants anti-EPO, qui peuvent provoquer une aplasie pure des globules rouges [4].

Impact de l'anémie à médiation ESA

Correction

La normalisation de l'hémoglobine chez les patients atteints d'IRC n'est actuellement pas recommandée en raison de problèmes de sécurité liés au dosage de l'ASE [48]. Certaines études montrent des avantages cardiovasculaires dans le traitement d'une cible d'Hb inférieure tandis que d'autres décrivent de mauvais résultats cardiovasculaires avec une cible d'Hb physiologiquement normale ou supraphysiologique, rendant l'Hb cible optimale incertaine [3, 4, 30]. Une dose plus élevée d'ASE (plutôt qu'une Hb plus élevée) peut entraîner des effets indésirables, car les patients atteints d'IRT qui maintiennent une Hb élevée ([12 g/dl) sans traitement par ASE ne présentent pas de mortalité accrue par rapport aux autres patients sous dialyse [49]. Les directives actuelles recommandent une Hb B cible de 11,5 g/dl [3].

La correction de l'anémie avec les ASE peut améliorer les paramètres cardiovasculaires, y compris la fraction d'éjection, l'indice de masse ventriculaire gauche (VG) et l'épaisseur de la paroi VG [22, 50]. Chez les patients atteints de NDD-CKD, le risque d'événements rénaux (c. 11 g/dl versus \11 g/dl [51]. Cependant, les études ACORD, CHOIR et CREATE chez les patients atteints de NDD-CKD n'ont montré aucun avantage avec une cible d'Hb élevée (13,0–15,0 g/dl) versus faible (10,5–11,5 g/dl) dans le risque d'HVG [52] ou d'événements cardiovasculaires (y compris mort subite, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, IDM, insuffisance cardiaque aiguë, hospitalisation pour angine de poitrine, arythmie cardiaque ou insuffisance cardiaque congestive, ou complication d'une maladie vasculaire périphérique) [20, 53 ]. De plus, dans une sous-analyse de l'essai TREAT, la faible réponse initiale au traitement par ASE (et par conséquent des doses plus élevées d'ASE) chez les patients atteints de NDD-CKD et de diabète de type 2 était associée à des risques accrus de décès toutes causes confondues (HR 1,41, 95 % IC 1,12-1,78) et les événements cardiovasculaires indésirables (HR 1,31, IC 95 % 1,09-1,59) par rapport aux patients ayant une meilleure réponse à l'ASE [54]. En raison des risques accrus de décès, de MACE et d'accident vasculaire cérébral avec une Hb C cible de 13 g/dl [20, 21], la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis recommande que le dosage de l'ESA soit individualisé à la dose la plus faible nécessaire pour réduire les besoins en transfusion de globules rouges plutôt qu'à une Hb cible spécifique [48]. Notamment, suite à la communication de la FDA, il y a eu une diminution de 59% à 74% de la prescription d'ASE malgré des taux de prévalence d'anémie stables [55]. Cependant, il n'y avait pas de réduction correspondante du taux de mortalité ou de MACE [56].

Impact des AES sur HR-QOL

Bien que des avantages soient souvent signalés, des améliorations significatives de la HR-QOL après le traitement de l'anémie par les ASE chez les patients atteints d'IRC sont incohérentes. La thérapie ESA a été associée à des améliorations significatives de la fatigue, de la vitalité, de la santé mentale / du bien-être émotionnel et de la santé physique globale chez les patients atteints de NDD-CKD [20]. La correction de l'anémie à une Hb cible de 13–15 g/dl a amélioré la HR-QOL chez les patients atteints d'IRC avec ou sans diabète [52, 53] avec des améliorations dans plusieurs sous-échelles de l'enquête de santé Short Form 36 par rapport à une Hb cible de 10,5– 11,5 g/dl [53]. En revanche, une méta-analyse a montré que la thérapie ESA pour obtenir des cibles d'Hb plus élevées (10,2–13,6 g/dl) n'améliore pas la QOL HR [57]. Chez les patients atteints d'IRC sous dialyse, le traitement par ASE est associé à une meilleure qualité de vie HR globale et à une réduction des coûts et de l'utilisation des ressources de soins de santé par rapport à l'absence de traitement par ASE, bien qu'il semble y avoir un bénéfice minimal avec des cibles d'Hb plus élevées [58]. Il a été démontré que la correction partielle de l'anémie avec des ASE chez les patients dialysés réduisait la fatigue et améliorait la tolérance à l'effort et le bien-être général, tandis qu'une dose élevée d'ASE était associée à un risque cardiovasculaire accru qui avait un impact négatif sur la HR-QOL, n'entraînant ainsi qu'une amélioration globale modeste [59, 60]. Transfusion de globules rouges Avant la disponibilité de l'ESA, la transfusion fréquente de globules rouges était le principal moyen de corriger l'anémie CKD [47]. Actuellement, *20 % des patients atteints de NDD-CKD reçoivent des transfusions de globules rouges [61] ; cependant, une surcharge volémique, une hyperkaliémie, une surcharge en fer, des infections transmissibles par le sang, de la fièvre ou une allosensibilisation peuvent survenir [3]. Compte tenu des charges associées à la transfusion de globules rouges, les cliniciens devraient envisager des traitements alternatifs pour l'anémie dans l'IRC [61]. Cependant, la transfusion de globules rouges peut être la seule option disponible chez certains patients pour lesquels les ASE ne sont pas recommandés, par exemple les patients cancéreux atteints d'anémie non associée à la chimiothérapie (à l'exception de certains patients atteints du syndrome myélodysplasique) [62].

Effets du cistanche : améliore l'immunité

POPULATIONS SPÉCIALES

Patients âgés

La prévalence des maladies cardiovasculaires augmente chez les patients âgés atteints d'anémie de CKD [1]. En effet, l'IRC, l'anémie et la limitation de la mobilité sont des indicateurs pronostiques importants du risque de mortalité chez les patients âgés [63]. Les patients plus âgés atteints d'IRC ont des taux plus élevés d'états inflammatoires, de carences nutritionnelles et de comorbidités cardiovasculaires, ainsi que des niveaux accrus d'hepcidine [64], compliquant potentiellement le traitement par le fer et/ou les ASE. De plus, l'Hb diminue avec l'âge en raison d'une érythropoïèse réduite, de sorte que l'Hb cible optimale chez les patients âgés peut être plus faible [64].

Effets du cistanche : anti-âge

Diabète

Le diabète de type 2 contribue fréquemment au développement de l'IRC et peut également augmenter le risque d'anémie dans l'IRC [65]. Le diabète est un état inflammatoire exacerbé par l'hyperglycémie et d'autres troubles inflammatoires, y compris l'obésité, l'hypertension artérielle et la dyslipidémie ; on pense que cette inflammation accrue provoque une carence en EPO chez les patients diabétiques [66–68]. Les carences en EPO et en fer, ainsi que l'hyporéactivité à l'EPO, sont les principaux mécanismes de développement de l'anémie chez les patients atteints d'insuffisance rénale diabétique [69]. Chez les patients diabétiques, l'anémie est généralement plus sévère, survient à un stade précoce de l'IRC et est associée à un risque potentiellement plus élevé de maladie cardiovasculaire [70]. De plus, les complications macrovasculaires diabétiques contribuent également au développement de l'athérosclérose [71], ce qui peut encore compliquer la prise en charge de l'anémie. Cependant, malgré le risque accru de résultats cliniques indésirables chez les patients atteints de diabète et d'anémie, il existe souvent une inertie clinique concernant l'initiation d'un traitement par fer IV ou ASE chez ces patients [72]. Chez les patients atteints de diabète comorbide, le traitement par l'ESA darbepoetin alfa n'a montré aucune réduction du risque de résultats composites (décès ou événement cardiovasculaire et décès ou événement rénal) et un risque accru d'accident vasculaire cérébral par rapport au placebo [21]. Dans cette étude, les patients ayant une faible réponse initiale au traitement par ASE (qui ont reçu des doses plus élevées d'ASE pour atteindre les cibles d'Hb) présentaient des risques accrus de mortalité toutes causes confondues (HR 1,41, IC à 95 % 1,12-1,78) et d'événements cardiovasculaires (HR 1,31, IC à 95 % 1,09-1,59) que ceux qui ont obtenu une meilleure réponse initiale [54]. Cela indique que certains patients atteints de diabète et d'anémie peuvent bénéficier de thérapies alternatives, éliminant ainsi le besoin d'augmenter la dose d'ASE chez ceux qui ont une faible réponse initiale au traitement par ASE.

Phase terminale de la maladie rénale

Chez les patients atteints d'IRC de stade 3, ceux qui développent une anémie ont une progression plus rapide vers les stades 4 et 5 d'IRC [73]. La dialyse joue un rôle clé dans la gestion de l'IRT, mais la HR-QOL pour les patients atteints de DD-CKD reste une préoccupation, suggérant la nécessité d'une évaluation plus centrée sur le patient [74]. En plus de la perte de sang associée à l'hémodialyse, les complications de l'anémie sévère contribuent de manière significative à une diminution de la qualité de vie HR et à une dépendance accrue à la transfusion de globules rouges [75]. La surcharge en fer est une autre préoccupation et a été observée chez 84 % des patients atteints de DD-CKD traités avec des ASE et du fer IV [76]. Comme pour les patients atteints de NDD-CKD, des effets indésirables surviennent chez les patients atteints de DD-CKD, avec des taux de mortalité plus élevés et aucune différence dans les événements cardiovasculaires lorsque l'époétine a été utilisée pour cibler un hématocrite plus élevé ou plus faible [77]. Notamment, l'atténuation de la progression de l'IRC n'a pas été démontrée avec le traitement par ASE.

Effets du cistanche : améliorer la fonction rénale

Transplantation rénale

La prévalence de l'anémie diminue après une greffe de rein, passant de 71 % avant la greffe à 51 % à 6 mois et à 37 % à 2 ans après la greffe. Cependant, l'anémie post-transplantation se produit [78]. Chez les receveurs de greffe de rein, une Hb plus faible est un prédicteur d'un retour à la dialyse, d'un échec de la greffe, d'une greffe de rein ultérieure, d'un indice de masse VG réduit ou du décès [78, 79]. L'utilisation d'ASE pour cibler une Hb élevée (12,5–13,5 g/dl) semble atténuer le déclin de la fonction rénale par rapport à une Hb basse (10,5–11,5 g/dl) après 3 ans de suivi chez les receveurs de greffe de rein [80]. Il convient de noter que les patients présentant une hyporéactivité à l'ASE avant la greffe de rein sont restés hyporéactifs après la greffe [81], ce qui indique un besoin de nouvelles thérapies pour traiter l'anémie dans cette sous-population.

ALTERNATIVES ÉMERGENTES

Compte tenu des limites inhérentes à la norme de soins actuelle, de nouvelles options de traitement efficaces et tolérables pour l'anémie CKD sont nécessaires. Une classe d'agents particulièrement prometteuse en cours de développement est celle des inhibiteurs du facteur prolyl hydroxylase inductible par l'hypoxie (HIF-PH).

Inhibiteurs HIF-PH

Le facteur inductible par l'hypoxie (HIF) régule l'expression des gènes en réponse à l'hypoxie, y compris les gènes impliqués dans l'érythropoïèse et le métabolisme du fer, favorisant l'absorption du fer, le transport du fer et la synthèse de l'hème (Fig. 1) [37]. Notamment, les travaux sur la découverte du HIF et de son mécanisme d'action ont reçu le prix Nobel 2019 de physiologie ou médecine. Dans des conditions normoxiques, les enzymes HIF-PH favorisent la dégradation de HIF ; ainsi, la stabilisation sélective du HIF avec des inhibiteurs du HIF-PH est une approche innovante pour le traitement de l'anémie de l'IRC [36, 82]. Plusieurs inhibiteurs de HIF-PH sont actuellement en cours de développement (tableau 2). Les inhibiteurs de HIF-PH sont administrés par voie orale et des niveaux d'EPO significativement plus faibles sont induits par rapport aux niveaux supraphysiologiques généralement atteints avec la thérapie ASE (Fig. 2) [82]. Des études animales ont montré que les inhibiteurs de HIF-PH stimulent l'expression de l'EPO dans les reins et le foie, augmentant les taux d'Hb dans des modèles d'anémie de CKD, y compris 5/6 rats néphrectomisés [83, 84]. Il a également été démontré que les inhibiteurs de HIF-PH diminuent l'hepcidine, ce qui peut permettre aux patients de mobiliser les réserves de fer et de réduire les besoins de supplémentation en fer. De plus, la stabilisation du HIF devrait augmenter l'absorption gastro-intestinale du fer grâce à une expression accrue du transporteur de métaux divalents -1 et du cytochrome B duodénal [85].

Inhibiteurs HIF-PH approuvés

Roxadustat (FG-4592) était le premier inhibiteur HIF PH de sa classe approuvé au Japon pour le traitement de l'anémie chez les patients atteints de DD-CKD [121] et en Chine pour les patients atteints de DD-CKD ou NDD-CKD [ 122]. Le daprodustat (GSK1278863) et le vadadustat (AKB-6548) sont également maintenant approuvés au Japon pour le traitement de l'anémie chez les patients atteints de DD-CKD ou NDD-CKD [123, 124]. Les trois inhibiteurs de HIF-PH stimulent efficacement la production d'EPO chez les patients atteints d'anémie ou d'IRC, entraînant des augmentations dose-dépendantes de l'Hb et des réductions des taux d'hepcidine, et améliorant ainsi la capacité totale de fixation du fer (TIBC) [35, 90–93, 96– 98, 103, 125-127].

Chez les patients NDD-CKD, le roxadustat a été associé à des taux de réponse Hb supérieurs et/ou statistiquement significatifs et les changements par rapport au départ par rapport au placebo dans un daprodustat chinois chez les patients DD-CKD étaient la rhinopharyngite [103]. Pour le vadadustat, il s'agissait de rhinopharyngite, diarrhée et constipation chez les patients NDD-CKD [126] et de rhinopharyngite, constipation et sténose du shunt chez les patients DD-CKD [127].

Les résultats préliminaires d'une analyse de sécurité groupée de patients atteints de NDD-CKD ou de DD-CKD stables souffrant d'anémie ont indiqué un risque similaire ou réduit de MACE et MACE plus insuffisance cardiaque ou angor instable nécessitant une hospitalisation (MACE ?) avec la poussière de roxa par rapport au placebo et à l'époétine alfa , respectivement [130]. Chez les patients DD-CKD incidents souffrant d'anémie, les RR pour MACE et MACE ? étaient 0.70 (IC à 95 % 0.51–0.97, P=0.03) et 0,66 ( IC à 95 % 0,5–0,89, P=0 0,005), respectivement, avec la poussière de roxa par rapport à l'époétine alfa [130]. D'autres analyses sont nécessaires pour confirmer ces premiers résultats de sécurité.

Inhibiteurs HIF-PH en développement

Plusieurs autres inhibiteurs de HIF-PH sont en cours de développement, avec des données disponibles pour l'état solide (BAY 85-3934), l'énarodustat (JTZ-951) et le desidustat (Zyan1) (tableau 2). Ces études montrent des augmentations dose-dépendantes de l'Hb et le maintien de l'Hb (dans le NDD-CKD) et le maintien de l'Hb (dans le DD CKD) pour l'état solide [109], l'énarodustat [111, 112] et le desidustat [113]. Cependant, une Hb élevée ou un taux d'augmentation rapide ont conduit à des incidences élevées d'arrêt précoce de certaines études sur le molidustat [109]. Dans les études d'extension à long terme DIALOGUE 3 et DIALOGUE 5, l'Hb a été maintenue dans la plage cible (10–12 g/dl) jusqu'à 36 mois avec Monistat, avec un effet similaire à la darbépoétine ou à l'époétine [110]. Une augmentation du TIBC et/ou une diminution de l'hepcidine et/ou de la ferritine ont été observées avec ces agents, qui ont été généralement bien tolérés [109, 112, 113]. De plus, des animaux

des études ont indiqué qu'une exposition prolongée au roxadustat n'est pas associée à une activité oncogène [131, 132]. Cependant, des données cliniques à long terme sont nécessaires pour confirmer l'innocuité des inhibiteurs de HIF-PH concernant les événements cardiovasculaires et la carcinogenèse.

Potentiel d'utilisation clinique du HIF-PH

Inhibiteurs

Les inhibiteurs de HIF-PH peuvent présenter plusieurs avantages pratiques pour les patients souffrant d'anémie ou d'IRC. En plus de leur voie d'administration orale, les inhibiteurs de HIF-PH peuvent fournir des niveaux d'EPO plus proches des niveaux physiologiques que les niveaux élevés intermittents atteints avec la thérapie ESA [87, 95]. Au-delà de la stimulation de l'érythropoïèse, les inhibiteurs de HIF-PH peuvent améliorer l'homéostasie du fer [133] et donc réduire les besoins de supplémentation en fer des patients, réduisant ainsi potentiellement les coûts et la charge médicamenteuse. Bien que les données sur le rapport coût-efficacité des inhibiteurs de HIF-PH soient limitées, une méta-analyse menée pour évaluer le rapport coût-efficacité du roxadustat chez les patients chinois atteints de NDD-CKD a confirmé que rox adustat était rentable par rapport au placebo [134].

Les preuves suggèrent que les inhibiteurs de HIF-PH peuvent être efficaces sans augmenter l'état inflammatoire [88], ce qui pourrait bénéficier aux patients présentant une inflammation, associée à une maladie rénale diabétique et non diabétique ainsi qu'à ceux présentant une inflammation aiguë (p. ex., associée à une infection). Bien que les données cliniques chez les patients hyporéactifs à l'ASE soient limitées, les principales études incluaient des patients présentant une inflammation modérée, associée à une réponse réduite au traitement par l'ASE [135]. Dans l'étude chinoise de phase 3 sur le roxadustat chez les patients atteints de DD-CKD, des augmentations similaires des taux d'Hb ont été observées chez les patients présentant des taux de protéine C-réactive normaux et élevés (B 4 et [ 4 mg/l) [35]. De plus, les données préliminaires de phase 3 ont montré des changements moyens plus importants de l'Hb chez les patients présentant des taux élevés de protéine C réactive à haute sensibilité recevant du roxadustat par rapport à l'époétine alfa (DD-CKD) [91] ou un placebo (NDD-CKD) [98]. Chez ces patients présentant une inflammation modérée, qui sont potentiellement hyporéactifs au traitement par ASE, les inhibiteurs de HIF-PH peuvent être une alternative efficace qui évite le besoin d'un traitement par ASE à forte dose. D'autres études sont nécessaires pour confirmer l'efficacité des inhibiteurs de HIF-PH chez les patients hyporéactifs aux ESA. Enfin, les inhibiteurs de HIF-PH peuvent conférer un risque réduit d'événements cardiovasculaires par rapport aux ASE chez les patients dialysés incidents, car une analyse groupée préliminaire de phase 3 a montré un risque plus faible de MACE et MACE ? avec roxadustat versus époétine alfa [130]. D'autres études sont nécessaires pour confirmer les avantages pratiques des inhibiteurs de HIF-PH chez les patients atteints d'anémie de CKD.

Étant donné que les facteurs de transcription HIF régulent de nombreux processus biologiques, on craignait que les inhibiteurs de HIF-PH puissent affecter négativement le métabolisme du cholestérol [136]. Sur la base d'études animales, l'activation constitutive du HIF -2 peut théoriquement supprimer l'oxydation des acides gras hépatiques et la synthèse des lipides et augmenter la capacité de stockage des lipides [136]. Cependant, des études cliniques ont montré des réductions du cholestérol total et des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) avec le roxadustat sur 19 à 24 semaines [87, 94] et le daprodustat sur 24 semaines [103] ainsi qu'aucune modification des lipides sériques avec le vadadustat sur 16 ou 20 semaines [106, 107] et seulement de petites modifications du LDL-C avec molidustat sur 16 semaines [109]. Les données de phase 3 de Roxadustat ont montré des diminutions du cholestérol à lipoprotéines de basse densité versus placebo (patients NDD-CKD) [96] ou versus ASE (patients DD CKD) [35]. On pense qu'un mécanisme potentiel de cette réduction du cholestérol sérique avec le roxadustat est une diminution dépendante du HIF des taux de 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase, une enzyme limitant la vitesse de la voie de biosynthèse du cholestérol [137 ].

Gestion de l'anémie à domicile Les soins à domicile de l'IRC sont l'un des objectifs énoncés dans le récent décret exécutif, Advancing American Kidney Health, qui vise à améliorer le diagnostic et le traitement de l'IRC [138]. Par rapport à l'hémodialyse conventionnelle, les avantages de l'hémodialyse à domicile incluent des réductions de la masse VG et de l'hypertension et une augmentation de la qualité de vie HR, bien qu'il n'y ait pas de différences observées dans la gestion de l'anémie [139, 140]. Parce qu'ils sont administrés par voie orale, les inhibiteurs de HIF-PH peuvent conférer des avantages pour les soins CKD à domicile. Chez les patients en insuffisance rénale terminale recevant une dialyse péritonéale, la modalité la plus courante de dialyse à domicile, le roxadustat a augmenté l'Hb dans la plage cible [141], et la pharmacocinétique du daprodustat était similaire chez les patients recevant une dialyse péritonéale ou une hémodialyse en centre, tandis que l'Hb était maintenue en ceux qui reçoivent une dialyse péritonéale [142].

Effets du cistanche : traiter les maladies rénales

CONCLUSION

L'anémie de l'IRC représente un fardeau considérable tant pour les patients que pour le système de santé. Bien qu'efficace, la norme de soins actuelle est associée à des difficultés pratiques inhérentes et à des problèmes de sécurité, y compris le risque accru d'événements cardiovasculaires et de mortalité. Les inhibiteurs de HIF PH peuvent offrir des avantages par rapport aux ASE grâce à des moyens plus physiologiques et efficaces de traitement de l'anémie de l'IRC.

REMERCIEMENTS

Financement.Cet examen, le service rapide et les frais d'accès ouvert ont été financés par AstraZeneca.

Aide éditoriale.Sarah Greig, Ph.D. (Auckland, Nouvelle-Zélande) et Meri D. Pozo, Ph.D., CMPP (New York, NY, États-Unis), d'inScience Communications, Springer Healthcare ont fourni un soutien éditorial, qui a été financé par AstraZeneca.

Paternité.Tous les auteurs nommés répondent aux critères de l'International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) pour la paternité de cet article, assument la responsabilité de l'intégrité du travail dans son ensemble et ont donné leur approbation pour la publication de cette version.

Contributions d'auteur.Tous les auteurs ont rédigé la première ébauche du manuscrit et ont participé aux ébauches suivantes, ont approuvé la soumission du manuscrit et sont entièrement responsables de tous les aspects du travail.

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