Effets du COVID-19 sur le rein

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K. Amann1 et al

Résumé En dehors des maladies pulmonaires,lésion rénale aiguë(IRA) est l'une des complications organiques les plus fréquentes et les plus graves de la maladie grave à coronavirus 2019 (COVID-19). Le virus SARS-CoV-2 a été détecté dans le tissu rénal. Les patients atteints de maladies chroniquesun rein(CKD) avant et sous dialyse et plus particulièrement les patients transplantés rénaux représentent une population particulièrement vulnérable. Le nombre croissant de patients infectés par le COVID-19 présentant une atteinte rénale a conduit à un intérêt croissant pour l'analyse de sa physiopathologie, de sa morphologie et des modes de détection du virus dans leun rein. Pendant ce temps, il existe de nombreuses données provenant de plusieurs autopsies etun reinétudes de biopsie qui diffèrent par le nombre de cas ainsi que par leur qualité. Alors que la détection deSRAS-CoV-2L'ARN dans le rein conduit à des résultats reproductibles, l'utilisation de la microscopie électronique pour la visualisation du virus est difficile et actuellement discutée de manière critique en raison de divers artefacts. La contribution exacte des effets indirects ou directs surun reindans COVID-19 n'est pas encore connue et fait actuellement l'objet de recherches intensives.

Mots clésAiguun reinblessure· Infections à coronavirus · Microscopie électronique · Pièges extracellulaires de neutrophiles (NET) · SARS-CoV-2

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Informations générales sur le SRAS-CoV-2 et le COVID-19 Depuis le début de la pandémie de COVID-19, les connaissances sur l'évolution, l'atteinte des organes et la physiopathologie du syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SRAS -CoV-2) l'infection a augmenté rapidement. Dans l'infection par le SRAS-CoV-2, les protéines de pointe du virus se lient au récepteur 2 de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE2) à la surface de la cellule et sont clivées par des protéases membranaires, permettant au virus de fusionner avec la cellule hôte [1 , 2]. Le SRAS-CoV-2 se réplique d'abord dans l'épithélium respiratoire, puis l'infection endothéliale peut survenir [3]. Une discussion plus détaillée sur le SRAS CoV-2 et l'atteinte pulmonaire peut être trouvée dans d'autres articles de ce numéro spécial. Dans les cas graves, la maladie peut avoir quatre stades :

1. Infection virale et réplication,

2. Diffusion de virus,

3. Inflflammation systémique sévère, et

4. Lésions endothéliales systémiques, thrombose et lésions multiorganiques [4]

Outre les voies respiratoires et le système de coagulation [5, 6], d'autres organes et notamment leun reinpeuvent être affectés [7]. Cliniquement, cela se manifeste principalement sous la forme delésion rénale aiguë(AKI), dont la pathogenèse est considérée comme multifactorielle. Les cellules rénales peuvent être directement infectées via le récepteur ACE2 2 (ACE2) [8], qui est exprimé sur les épithéliums tubulaires proximaux, les cellules épithéliales pariétales et, dans certains cas, les podocytes, et peut probablement être inhibé par les inhibiteurs de l'ACE2 [9]. Des modifications secondaires, par exemple des troubles de la coagulation et une ischémie, sont également possibles. Certains de ces aspects seront discutés plus en détail ci-dessous.

Symptômes rénaux chez les patients hospitalisés COVID-19 Symptômes rénaux, en particulier l'IRA en tant que symptôme clinique le plus courant deun reinimplication, sont rapportés dans le litre-nature avec une étendue variable [10]. Richard fils et al. [11] ont trouvé une AKI chez plus de 20 % des patients traités dans un hôpital de New York (n= 5700), dont 3,2 % ont besoin d'une thérapie de remplacement rénal. Une étude de Wuhan [12] a rapporté qu'environ 20 % des patients en soins intensifs COVID-19 atteints d'IRA sont devenus des patients sous dialyse. Dans une autre étude chinoise [13] portant sur 701 patients, 43,9 % des patients hospitalisés COVID- 19 présentaient une protéinurie, 26,7 % une hématurie et 13,1 % un taux de filtration glomérulaire (TFG) < 60 ml min/1.73m2.="" par="" la="" suite,="" 5 %="" de="" ces="" patients="" ont="" développé="" une="" ira.="" les="" patients="" covid-19="" qui="" développent="" une="" ira="" ont="" un="" résultat="" nettement="" pire="" avec="" un="" risque="" de="" décès="" plus="">

Symptômes rénaux COVID-19 chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique et de transplantation rénale

Chronique préexistanteun rein(CKD) semble être associée à un risque accru d'infection et de mortalité par COVID -19 plus graves [13, 14]. D'après le registre autrichien de dialyse et de transplantation rénale, on sait qu'entre la mi-mars et le début avril 2020, le nombre de patients positifs au COVID dans ce registre a considérablement augmenté, puis est resté à un plateau élevé et a récemment augmenté à nouveau. Les patients atteints de reins infectés par le SRAS-CoV-2 ont présenté une mortalité globale élevée : 27,9 % des patients dialysés infectés et 6 % desun reinselon ce registre, les patients transplantés sont décédés ou ont été infectés par le COVID 19. Sur le total de 18 décès, 14 (77,7 %) ont été considérés comme une conséquence directe de l'infection par le SRAS-CoV-2. Ces résultats sont également confirmés par les données du registre EDTA [14, p. 1540-1548], où l'accent est mis en particulier sur la mortalité très élevée de 44,3 % due au COVID-19 dans le groupe des patients transplantés rénaux supérieurs ou égaux à 75 ans. Cela représente une augmentation de 1,28- de la mortalité par rapport à une cohorte de dialyse appariée, faisant des patients transplantés rénaux une population particulièrement vulnérable, probablement en raison de la maladie rénale sous-jacente et de multiples comorbidités. Cependant, en plus d'une mortalité accrue, l'infection au COVID-19 chez les patients transplantés rénaux semble également avoir d'autres effets fonctionnels, comme l'illustrent de nombreux rapports de cas qui ont maintenant été publiés [15, 16].

Modifications morphologiques des reins et physiopathologie des lésions rénales dans le COVID-19

Des changements spécifiques ou des lésions morphologiques pathognomoniques comme dans d'autres maladies virales, par exemple, un œdème interstitiel diffus et des extravasations d'érythrocytes interstitiels dans la zone de jonction cortex-moelle dans la néphropathie à hantavirus, ou des corps d'inclusion viraux nucléaires caractéristiques comme dans le polyome et l'infection à cytomégalovirus, ne sont pas présents ou ont n'a pas été décrit jusqu'à présent dans l'infection par le SARS-CoV-2 [17]. Dans les études publiées à ce jour ainsi que dans nos observations, des lésions épithéliales aiguës des tubules à des degrés divers avec des tubules dilatés, des cellules épithéliales aplaties ou vacuolées et un matériau épaissi dans la lumière des tubules sont les caractéristiques histologiques dominantes. Su et al. [18] ont examiné les tissus rénaux de 26 patients COVID-19, dont 9 présentaient des signes cliniques de lésions rénales. Des lésions aiguës des tubules proximaux avec une vacuolisation accrue jusqu'à la nécrose et des agrégats d'érythrocytes dans les capillaires glomérulaires et péritubulaires étaient les principales constatations en microscopie optique, où quelques cas présentaient également des cylindres pigmentés. Dans l'étude d'autopsie de Menter et al. [19], les reins de 18 patients COVID-19 décédés ont été analysés et des lésions tubulaires aiguës avec des clairières dilatées, un épithélium aplati et un œdème interstitiel ont également été décrites comme les constatations les plus fréquentes. Les patients de l'arbre ont également montré de petits thrombus de fibrine dans les capillaires glomérulaires, compatibles avec une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), comme également décrit dans le contexte de l'atteinte pulmonaire dans le COVID-19. Des saignements, des modifications vasculaires inflammatoires ou une néphrite interstitielle n'ont été observés dans aucune des deux études, mais cela n'exclut pas l'implication physiopathologique de processus inflammatoires tels qu'une activation accrue des cytokines ou du complément. Cependant, ces facteurs sont difficiles à démontrer spécifiquement dans les tissus.

Récemment, plusieurs articles ont paru dans des revues internationales de néphrologie traitant de l'autopsie etun reinrésultats de biopsie chez des patients positifs pour le SRAS-CoV-2 [20–22]. Dans ces études également, des lésions épithéliales aiguës des tubules ont été trouvées, mais des particules virales caractéristiques n'ont pas été observées dans la plupart des études, ce qui suggère une cause indirecte d'IRA. Dans une étude récemment publiée, Werion et ses collègues [23] ont examiné 49 patients hospitalisés et ont trouvé un dysfonctionnement spécifique des tubules proximaux dans un sous-groupe, sans antécédent connu. Structurellement, des dommages aux tubules ont été trouvés avec une perte de la bordure en brosse, une nécrose aiguë des tubules, des débris intratubulaires et une expression réduite de la mégaline du récepteur de l'endocytose dans la bordure en brosse. La microscopie électronique a révélé des particules de type viral dans des vacuoles ou des citernes du réticulum endoplasmique (RE).

Des discussions sur les paradigmes actuels de la physiopathologie et du traitement de l'IRA dans le COVID-19 ont été publiées par Ronco et Reis [24]. En plus de l'attaque virale directe desun reincellules via le récepteur ACE2, plusieurs facteurs indirects jouent un rôle, qui est associé à des lésions rénales secondaires. Par exemple, l'atteinte pulmonaire très fréquente dans le COVID-19 peut conduire à une diminution de la saturation en oxygène du sang et donc à des lésions ischémiques, notamment des tubules proximaux très dépendants de l'énergie. En outre, on peut supposer une activation du système du complément induite par le virus, qui, de manière systémique ou locale dans le rein, entraîne une inflammation et des lésions cellulaires via la libération de médiateurs tels que les cytokines [25]. Une telle activation du complément pourrait également augmenter les dommages à d'autres organes et favoriser l'hypercoagulopathie, ce qui peut entraîner des thrombi de fibrine artérielle et une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), entraînant une diminution de la perfusion rénale (. Fig. 1b). Les thrombus artériels dans les vaisseaux pulmonaires entraînent une résistance pulmonaire accrue et une tension cardiaque droite, qui à son tour favorise l'IRA dans le sang hypooxygéné. De plus, un rôle physiopathologique des soi-disant pièges extracellulaires de neutrophiles (NET) pour la perturbation de la microcirculation dans les cours sévères de COVID-19 a également été décrit dans le rein [26]. Les patients COVID-19 présentent une activation et une dégranulation des granulocytes neutrophiles dans le sang et une formation accrue de TNE, qui à leur tour peuvent obstruer complètement ou partiellement les vaisseaux sanguins et entraîner des lésions tissulaires. Récemment, de tels changements ont également été démontrés dans les reins de patients COVID-19 décédés [26]. Un autre article récent de Schulte-Schrepping et al. [27] de l'initiative allemande COVID-19 OMICS (DeCOI) souligne également un rôle physiopathologique important des granulocytes neutrophiles dysfonctionnels ou une réponse immunitaire dérégulée dans l'infection COVID-19, ce qui peut également expliquer pourquoi les patients atteints de comorbidités comme le diabète sucré et l'altération de la compétence immunitaire ont un risque accru de mortalité.

De plus, une association possible entre la protéinurie glomérulaire et l'infection par le SRAS-CoV-2 ainsi qu'une association possible avec le génotype APOL1 à haut risque rénal est rapportée [28]. Ces résultats et d'autres sont également résumés dans un article de synthèse [29, 30].

Diagnostic des agents pathogènes SARS-CoV-2 sur tissu rénal fixe

L'ARN du SARS-CoV-2 peut être détecté dansun reintissus et semble être actuellement la méthode de détection de virus la plus sensible et la plus spécifique. D'une part, la méthode basée sur la PCR peut être utilisée. Après isolement de l'ARN du tissu (frais ou fixé au formol et inclus en paraffine), des séquences d'ARN spécifiques du SARS-CoV-2 sont détectées dans une réaction PCR similaire à un test de frottis. Cette méthode est particulièrement bien adaptée au débit élevé et à la confirmation de l'infection. D'autre part, l'ARN viral peut être détecté directement dans la coupe de tissu par hybridation in situ (ISH). A cet effet, des sondes complémentaires sont utilisées, qui se lient spécifiquement à l'ARN viral. Cette liaison peut être visualisée à l'aide des colorants fluorescents (FISH) ou chromogéniques (CISH) [15, 16]. Cette méthode est un peu plus complexe mais offre une analyse spécifique à la cellule de l'emplacement du virus. Il est également possible d'analyser d'autres gènes (ou protéines) en parallèle dans la même cellule, par exemple le récepteur du virus ACE2, en utilisant une ISH double ou multiple (. Fig. 1a). En utilisant ces méthodes, il a été possible de montrer que l'ARN du SRAS-CoV-2 se trouve non seulement dans les poumons, mais dans une moindre mesure également dans divers autres organes, y compris les reins. Un article récemment publié a comparé les méthodes de détection de virus sur du kérosène et a montré que la détection de virus in situ au niveau de l'ARN et des protéines est généralement plus difficile dans les reins que dans les poumons [31]. Dans l'étude d'autopsie de Braun et al. [32], la détection de l'ARN du SARS-CoV-2 dans le rein a réussi chez 60 % (38/63) des patients. Cette constatation était associée à un âge plus élevé, à un nombre plus élevé de comorbidités et à une survie raccourcie des patients.

Il convient également de mentionner l'examen ultrastructural par microscopie électronique (EM) pour la détection du virus SARS-CoV-2.

Te EM est utilisé comme méthode standard en neuropathologie (et en pathologie cardiaque) pour la détection ou la confirmation d'une infection virale telle que le CMV ou le polyomavirus. Bien que la détection ultrastructurale du SRAS-CoV-2 dans les tissus humains, et en particulier le matériel d'autopsie, soit loin d'être triviale, l'EM ainsi que des méthodes plus spécifiques telles que l'immunogold EM ou l'EM microscopique à lumière corrélative (CLEM) ont une valeur diagnostique possible [33]. Les études joliment illustrées de Roufosse et al. [34] et Hopfer et al. [35] commentent les problèmes de détection de virus par EM et soulignent divers artefacts qui peuvent imiter les particules virales. Ainsi, la prudence est requise lors de l'utilisation de la microscopie électronique pour la détection de virus ou l'interprétation d'images et de résultats de microscopie électronique, car il existe de nombreux pièges et structures qui ressemblent beaucoup aux particules virales. Une discussion plus détaillée des méthodes de détection peut également être trouvée dans un autre article sur ce numéro spécial.

Enfin, il convient de mentionner qu'en plus des méthodes et des aspects techniques éventuellement sujets aux artefacts que nous venons de mentionner, il est encore nécessaire d'évaluer de manière critique les résultats actuellement disponibles sur le COVID-19 et les reins. La plupart d'entre eux ont été obtenus en très peu de temps, publiés rapidement et, au moins dans certains cas, apparemment sans processus d'examen approfondi. Reste à savoir laquelle de ces connaissances résistera à un examen critique dans un plus grand nombre de cas ou aux contrôles correspondants.

Conclusions pratiques 4 Au cours d'une infection sévère par le virus SARS-CoV-2, un dysfonctionnement rénal et une insuffisance rénale aiguë surviennent souvent chez les patients ayant des reins sains et en particulier chez les patients atteints deun reinmaladie avec des dommages chroniques préexistants.

- L'insuffisance rénale aiguë est histomorphologiquement caractérisée par une atteinte tubulaire aiguë diffuse sévère.

- La façon dont la composante aiguë de l'insuffisance rénale se produit n'a pas encore été entièrement clarifiée en détail, mais il s'agit vraisemblablement d'une étiologie multifactorielle. Les deux effets viraux directs via le récepteur 2 de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (récepteur ACE2) présent sur de nombreuxun reinles cellules et les effets indirects tels que la perfusion altérée ou l'activation des cytokines et du complément pourraient jouer un rôle.

Contrairement à d'autres atteintes rénales dans les infections virales systémiques, le SRAS CoV-2 ne provoque pas de néphrite interstitielle aiguë médiée par les lymphocytes T, et des glomérulonéphrites non spécifiques ont été signalées.

Respect des règles d'éthique Conflit d'intérêts. K. Amann, P. Boor, T. Wiech, J.Singh, E.Vonbrunn, A.Knöll,M.Hermann, M.Büttner Herold, C. Daniel et A. Hartmann déclarent n'avoir aucun intérêt concurrent.

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