Fatigue liée au cancer : mécanismes, facteurs de risque et traitements

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Julienne E. Bower, Ph.D.

Résumé

Fatigueest l'un des effets secondaires les plus courants et les plus pénibles du cancer et de son traitement etpeut persister pendant des années après la fin du traitement chez des survivants par ailleurs en bonne santé.Fatigue liée au cancerperturbe tous les aspects de la qualité de vie et peut être un facteur de risque de réduction de la survie. La prévalence et l'évolution de la fatigue chez les patients cancéreux ont été bien caractérisées, et on comprend de mieux en mieux les mécanismes biologiques sous-jacents. L'inflammation est devenue une voie biologique clé de la fatigue liée au cancer, des études documentant les liens entre les marqueurs de l'inflammation et de la fatigue avant, pendant et particulièrement après le traitement. Il existe une variabilité considérable dans l'expérience de la fatigue liée au cancer qui n'est pas expliquée par la maladie ou les caractéristiques liées au traitement, ce qui suggère que les facteurs de l'hôte peuvent jouer un rôle important dans le développement et la persistance de ce symptôme. En effet, des études longitudinales ont commencé à identifier les facteurs de risque génétiques, biologiques, psychosociaux et comportementaux pourfatigue liée au cancer. Compte tenu de la nature multifactorielle de la fatigue liée au cancer, diverses approches d'intervention ont été examinées dans des essais contrôlés randomisés, y compris l'activité physique, les traitements psychosociaux, psychocorporels et pharmacologiques. Bien qu'il n'existe actuellement aucun étalon-or pour traiter la fatigue, plusieurs de ces approches ont montré des effets bénéfiques et peuvent être recommandées aux patients. Ce rapport fournit un examen de l'état de la science des mécanismes, des facteurs de risque et des interventions pourfatigue liée au cancer, en mettant l'accent sur des études longitudinales récentes et des essais randomisés qui ont ciblé des patients fatigués.

Mots clés:Fatigue liée au cancer

INTRODUCTION

Malgré la prévalence et l'impact négatif de la fatigue liée au cancer, ce symptôme est sous-déclarépar les patients et sous-traités par les cliniciens18. L'un des obstacles à l'évaluation et à la gestion de la fatigue peut être le manque d'informations sur les mécanismes sous-jacents à ce symptôme, les facteurs de risque et les traitements efficaces. Cette revue résumera les travaux récents sur les mécanismes biologiques qui sous-tendent la fatigue liée au cancer, en se concentrant sur l'inflammation en tant que voie clé. De plus, les facteurs de risque de fatigue seront examinés, car des preuves de plus en plus nombreuses suggèrent que seuls certains patients sont à risque de fatigue sévère et persistante. L'identification des facteurs de risque potentiels a été facilitée par de récentes études longitudinales évaluant les facteurs de risque avant le traitement pour la fatigue pendant et après le traitement. Enfin, les interventions pour la fatigue liée au cancer seront examinées, y compris l'activité physique, les approches psychosociales, psychocorporelles et pharmacologiques. L'accent est mis ici sur les essais contrôlés randomisés qui ont spécifiquement ciblé la fatigue, et en particulier ceux qui ont recruté des patients fatigués.

MÉCANISMES DE LA FATIGUE LIÉE AU CANCER

La fatigue chez les patients atteints de cancer est multifactorielle et peut être influencée par une variété de facteurs démographiques, médicaux, psychosociaux, comportementaux et biologiques. En termes de facteurs démographiques, l'état matrimonial et le revenu ont été associés à la fatigue liée au cancer dans certains rapports, les patients célibataires dont le revenu familial est plus faible signalant des niveaux de fatigue plus élevés6, 19. Cela suggère que les facteurs contextuels (p. ex., l'absence d'un partenaire qui peut fournir un soutien instrumental et émotionnel) peut influencer l'expérience de ce symptôme. D'autres facteurs contributifs potentiels comprennent les comorbidités médicales, les médicaments, les problèmes nutritionnels, le déconditionnement physique, les troubles de l'humeur et les symptômes physiques, entre autres20. Cependant, la fatigue survient souvent chez des patients qui sont par ailleurs en bonne santé et qui présentent peu ou pas de ces facteurs contributifs, ce qui suggère que d'autres processus peuvent également être à l'œuvre. Il convient de noter que les facteurs liés au traitement (p. ex., type de traitement, intensité de la dose) ne sont pas systématiquement associés à la fatigue, en particulier dans la période post-traitement.

Divers mécanismes biologiques de l'IRC ont été proposés et étudiés au cours des deux dernières décennies21, 22. Ceux-ci comprennent l'anémie, la dérégulation des cytokines, la dérégulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA), la dérégulation des neurotransmetteurs des cinq hydroxytryptophanes (5-HT) , et des altérations de l'adénosine triphosphate et du métabolisme musculaire, entre autres. À ce jour, le mécanisme qui a suscité le plus d'attention et de soutien empiriques est la dérégulation des cytokines, en mettant l'accent sur les cytokines pro-inflammatoires.

Inflammation et fatigue liée au cancer

La possibilité que des processus inflammatoires puissent être impliqués dans l'étiologie de la fatigue liée au cancer s'appuie sur la recherche fondamentale sur la signalisation neurale-immune. Cet ensemble de travaux a démontré que les cytokines inflammatoires périphériques peuvent signaler au système nerveux central de générer des symptômes de fatigue et d'autres changements de comportement via des altérations des processus neuronaux23, 24 (Encadré 2). Dans le contexte du cancer, les chercheurs ont proposé que les tumeurs et les traitements utilisés pour les éradiquer peuvent activer le réseau de cytokines pro-inflammatoires, entraînant des symptômes de fatigue via la signalisation des cytokines dans le système nerveux central25-27. Dans la période de prétraitement, la tumeur elle-même peut être une source de cytokines pro-inflammatoires28, 29 tandis que pendant le traitement, des cytokines peuvent être produites en réponse à des lésions tissulaires causées par la radiothérapie ou la chimiothérapie28, 30. La réponse inflammatoire peut persister bien après la fin du traitement alors que l'hôte essaie de faire face à une pathogenèse persistante et à des altérations de l'homéostasie. Il convient de noter que des facteurs autres que le cancer et son traitement peuvent influencer l'activité inflammatoire, y compris les risques psychologiques, comportementaux et biologiques

les facteurs. Ici, nous considérons des études humaines qui ont examiné les liens entre l'inflammation et la fatigue chez les patients avant, pendant et après le traitement du cancer. Ces études ont examiné une gamme de marqueurs inflammatoires, y compris les concentrations circulantes des cytokines pro-inflammatoires IL-1, TNF- et IL-6 et les marqueurs de leur activité, y compris l'IL-1 antagoniste des récepteurs (IL-1RA), le récepteur soluble du TNF (sTNFR), le récepteur soluble de l'IL-6 (sIL-6R) et la protéine C réactive (CRP). Les altérations d'autres systèmes biologiques qui ont été liées à la fatigue liée au cancer seront également abordées.

Inflammation et fatigue avant le traitement du cancer

Une poignée d'études ont examiné les associations entre l'inflammation et la fatigue avant le traitement. Chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë ou de syndrome myélodysplasique nouvellement diagnostiqués, les niveaux de plusieurs marqueurs inflammatoires étaient corrélés aux symptômes de fatigue31. Des résultats similaires sont apparus dans des études menées auprès de patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire évaluées avant la chirurgie, qui ont trouvé une association positive entre les concentrations plasmatiques d'IL-6 et la fatigue32, 33. D'autre part, une étude récente sur des patientes atteintes d'un cancer du sein évaluées avant à la chirurgie n'ont pas trouvé de taux élevés de CRP chez les personnes classées comme « fatiguées »34. Il est possible que de petites tumeurs mammaires localisées ne produisent pas d'élévations des concentrations systémiques de cytokines suffisantes pour induire des symptômes de fatigue. Une autre étude récente menée auprès de patientes atteintes d'un cancer du sein évaluées avant la chimiothérapie a révélé que la fatigue était associée à des élévations de la CRP35 ; cependant, la majorité des patients de cette étude ont été évalués après la chirurgie, qui est connue pour provoquer une réponse inflammatoire.

Inflammation et fatigue pendant le traitement du cancer

La radiothérapie et la chimiothérapie sont deux des types de traitement du cancer les plus courants, et les deux sont associées à des augmentations de la fatigue36 et à des élévations de certains marqueurs inflammatoires37, 38. Ainsi, les chercheurs ont émis l'hypothèse que l'activation des cytokines pro-inflammatoires peut contribuer à la fatigue pendant traitement. Les premiers rapports menés auprès de patients sous traitement étaient contradictoires, peut-être en raison des contraintes des méthodes d'étude (y compris l'utilisation de mesures non standard pour détecter les niveaux de cytokines) et se concentraient sur les associations transversales entre les niveaux de cytokines et la fatigue39–42. Cependant, des rapports plus récents utilisant des analyses de modèles mixtes pour modéliser les changements au fil du temps ont donné des résultats plus positifs. Dans une étude portant sur des patients subissant une radiothérapie pour un cancer du sein ou de la prostate à un stade précoce, nous avons constaté que l'augmentation des taux sériques de marqueurs inflammatoires CRP et d'antagonistes des récepteurs IL-1 était associée à une augmentation de la fatigue43. De même, chez les patientes atteintes d'un cancer du sein subissant une chimiothérapie, les modifications de l'IL-6 étaient associées à des modifications de la fatigue au cours du traitement44. Wang et ses collègues ont examiné de manière approfondie les symptômes de la maladie et les marqueurs inflammatoires chez les patients subissant une radiothérapie et une chimiothérapie combinées pour un cancer colorectal, œsophagien et pulmonaire non à petites cellules localement avancé45, 46. Ces chercheurs ont documenté des augmentations aiguës des marqueurs d'inflammation qui étaient corrélées avec des augmentations de la fatigue et d'autres symptômes de maladie importants. Des effets similaires ont été observés dans une étude portant sur des personnes subissant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (qui comprend une chimiothérapie à haute dose) pour une leucémie myéloïde aiguë et un syndrome myélodysplasique47.

Inflammation et fatigue post-traitement chez les survivants du cancer

Bien que la fatigue diminue généralement dans l'année qui suit le traitement du cancer, environ 20 à 30 % des survivants du cancer signalent une fatigue persistante qui peut durer 5 à 10 ans après le traitement et au-delà8. Notre groupe a documenté des altérations constantes du réseau de cytokines pro-inflammatoires chez les survivantes du cancer du sein présentant une fatigue post-traitement persistante, notamment des élévations des marqueurs circulants de l'inflammation48, 49 et une production élevée de cytokines intracellulaires par les monocytes après stimulation par le LPS49, 50. Nous avons plus récemment ont montré une association entre la fatigue et l'élévation des taux plasmatiques du récepteur soluble du TNF de type II (sTNF RII), un marqueur en aval de l'activité du TNF, chez les survivantes du cancer du sein dans le mois suivant le traitement ; cette association était particulièrement forte chez les femmes traitées par chimiothérapie51.

Ces résultats ont été reproduits dans de plus grands échantillons de survivantes du cancer du sein. Par exemple, Alexandre et al. ont trouvé des élévations significatives de la CRP chez les survivantes du cancer du sein qui répondaient à des critères rigoureux de fatigue liée au cancer (n=60) par rapport aux témoins non fatigués (n=104)52. Les taux moyens de CRP étaient de 3,91 mg/dL chez les survivants fatigués (contre 2,74 dans le groupe non fatigué), indiquant une inflammation de bas grade. Dans un échantillon de 633 survivantes du cancer du sein, une CRP plus élevée était associée à une probabilité accrue d'être classée comme fatiguée, en tenant compte de l'âge, de la race, du statut ménopausique, de l'utilisation d'antidépresseurs/anxiolytiques, des comorbidités médicales et de l'IMC53. Dans un échantillon de 299 survivantes du cancer du sein, Orre et al. ont trouvé une association positive entre la CRP et la fatigue qui est restée significative après contrôle de l'âge, de l'IMC, des symptômes dépressifs, des troubles du sommeil, de l'utilisation de médicaments et de l'auto-évaluation de la santé54. Ce groupe a également documenté une association positive entre les

les marqueurs et la fatigue chez les survivants à long terme du cancer des testicules55. Dans l'une des rares études longitudinales à examiner les associations entre l'inflammation et la fatigue après la fin du traitement, Schrepf et al. ont constaté que la diminution de l'IL-6 était corrélée à la diminution de la fatigue chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire au cours de l'année suivant la fin du traitement56.

Plusieurs études récentes ont sondé les fondements moléculaires de la fatigue liée au cancer en effectuant des analyses d'expression à l'échelle du génome sur les leucocytes de survivantes du cancer du sein souffrant de fatigue persistante par rapport aux survivantes non fatiguées. Une étude menée par notre groupe s'est concentrée sur la transcription des gènes liés à l'inflammation, en particulier ceux qui répondent à la voie de contrôle de la transcription pro-inflammatoire NF-κB57. Les résultats ont montré que les survivantes du cancer du sein souffrant de fatigue persistante présentaient une expression accrue de gènes codant pour des cytokines pro-inflammatoires et d'autres médiateurs de l'activation immunologique. En outre, des analyses bioinformatiques basées sur les promoteurs ont indiqué une activité accrue des facteurs de transcription pro-inflammatoires NF-κB/Rel dans les leucocytes de survivantes fatiguées du cancer du sein, ce qui pourrait structurer les différences observées dans l'expression des gènes liés à l'inflammation. En revanche, une étude exploratoire de Landmark-Hoyvik et al. ont constaté que les survivantes fatiguées du cancer du sein montraient une expression altérée des gènes impliqués dans les voies plasmatiques ou des cellules B58. Le profilage de l'expression génique a également été utilisé pour identifier les transcriptions géniques associées à la fatigue chez les patients atteints d'un cancer de la prostate, avec des preuves préliminaires d'une expression élevée des gènes liés à l'inflammation chez les patients fatigués59, 60.

Immunité cellulaire, réactivation virale latente et fatigue

Les traitements contre le cancer peuvent provoquer des altérations prononcées et prolongées du système immunitaire cellulaire61, 62, qui peuvent sous-tendre des altérations de l'activité inflammatoire et des symptômes de fatigue associés. Notre groupe a documenté des altérations des populations de lymphocytes T et des cellules dendritiques myéloïdes chez les survivantes du cancer du sein présentant une fatigue persistante qui sont corrélées avec des processus inflammatoires49, 63. D'autres groupes ont montré des changements plus globaux dans le système immunitaire cellulaire en relation avec la fatigue, y compris des élévations du nombre de leucocytes. chez les survivantes du cancer du sein fatiguées52, 58, bien que ces effets n'aient pas été systématiquement reproduits64. L'une des rares études longitudinales dans ce domaine a révélé qu'un nombre élevé de leucocytes dans la période post-traitement prédisait une fatigue persistante sur un suivi de 2 à 3 ans chez les survivantes du cancer du sein65.

Une autre explication potentielle des processus inflammatoires élevés et de la fatigue chez les patientes cancéreuses est la réactivation des herpèsvirus latents66, 67. Une étude récente menée auprès de patientes atteintes d'un cancer du sein avant le traitement a révélé que des titres élevés d'anticorps contre le cytomégalovirus (CMV) étaient associés à une plus grande probabilité d'être fatigué , ainsi que des niveaux plus élevés de CRP68. Les traitements anticancéreux tels que la chimiothérapie favorisent la réactivation virale et l'augmentation associée des marqueurs inflammatoires69, ce qui peut avoir des implications à long terme sur la régulation et la récupération immunitaires ainsi que sur la fatigue et d'autres symptômes comportementaux.

Altérations neuroendocriniennes et fatigue liée au cancer

Dysrégulation et fatigue de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS)

Des altérations de l'axe HPA ont été proposées comme mécanisme sous-jacent à la fatigue liée au cancer, soit directement, soit par le biais d'effets sur les processus inflammatoires. L'axe HPA est un régulateur important de la production de cytokines et a de puissants effets anti-inflammatoires70. Ces effets peuvent se produire via des altérations de la production de glucocorticoïdes (y compris des profils circadiens dérégulés) et/ou une diminution de la sensibilité du récepteur des glucocorticoïdes (RG) à la ligature hormonale71. Des preuves préliminaires suggèrent des altérations dans les deux voies chez les patients souffrant de fatigue liée au cancer. En termes de production de cortisol, les survivantes du cancer du sein présentant une fatigue persistante présentent des altérations de la pente diurne du cortisol, avec des niveaux élevés de cortisol le soir par rapport aux témoins non fatigués72. Les survivantes fatiguées du cancer du sein présentent également des réponses émoussées du cortisol au stress psychologique73 qui sont corrélées à des élévations de la production de cytokines stimulées et peuvent sous-tendre une activité inflammatoire élevée50. Cependant, les études n'ont pas montré d'altérations de la production quotidienne totale de cortisol ou de cortisol sans urine de 24- heures chez les survivantes du cancer du sein souffrant de fatigue post-traitement52, 72. Chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, des niveaux plus élevés de cortisol le soir et une variabilité réduite du cortisol sont associée à la fatigue avant le début du traitement74, et la normalisation des profils de cortisol l'année suivante est associée à une réduction de la fatigue56. En termes de sensibilité aux récepteurs des glucocorticoïdes, le profilage transcriptionnel à l'échelle du génome des leucocytes de survivantes fatiguées du cancer du sein a montré une régulation négative marquée des gènes avec des éléments de réponse pour le récepteur des glucocorticoïdes, suggérant un état de résistance fonctionnelle aux GR57. Une sensibilité réduite aux GR peut contribuer à la régulation positive tonique de NF-κB observée chez les survivants fatigués, ce qui est cohérent avec les études liant la désensibilisation aux GR à une activité accrue de NF-κB dans les populations non cancéreuses75, 76.

Dérèglement du système nerveux autonome et fatigue

Des rapports préliminaires suggèrent que des altérations du système nerveux autonome pourraient également être pertinentes pour la fatigue liée au cancer. Dans une étude portant sur des survivantes du cancer du sein, la fatigue était associée à des niveaux élevés de noradrénaline (indiquant une activité sympathique accrue) et à une variabilité de la fréquence cardiaque plus faible (indiquant une activité parasympathique réduite), à ​​la fois au repos et en réponse à un défi psychologique77. Nous avons récemment reproduit l'association entre la fatigue liée au cancer et une VRC au repos plus faible dans un échantillon de survivantes du cancer du sein préménopausées, qui présentent un risque particulier de fatigue élevée78. Comme l'axe HPA, le système nerveux autonome régule les processus immunitaires et inflammatoires79, qui peuvent avoir des effets sur la fatigue liée au cancer. En général, l'activité du système nerveux sympathique est associée à une activité inflammatoire accrue, tandis que l'activité du système nerveux parasympathique est associée à une activité inflammatoire réduite. Cependant, l'inflammation n'a pas médié l'association entre une faible HRV et la fatigue dans notre échantillon de survivantes du cancer du sein préménopausées78, ce qui suggère que d'autres voies pourraient également être pertinentes.

Résumé des mécanismes biologiques

Dans l'ensemble, les résultats d'études menées auprès de patients atteints de cancer et de survivants appuient l'hypothèse selon laquelle les processus inflammatoires contribuent à la fatigue pendant et surtout après le traitement. L'association entre l'inflammation et la fatigue a été documentée principalement chez les survivantes du cancer du sein, bien que des effets similaires aient été observés chez les survivantes du cancer des ovaires et des testicules. Il est important de noter que la plupart des études dans ce domaine ont contrôlé les facteurs de confusion biocomportementaux potentiels, notamment l'âge et l'IMC, ce qui indique que les liens entre l'inflammation et la fatigue ne sont pas déterminés par ces facteurs. Les résultats ne sont pas entièrement uniformes et des associations n'ont pas été trouvées dans tous les groupes de patients80, pour tous les aspects de la fatigue55, 81 ou pour tous les marqueurs inflammatoires51, 54. L'incohérence entre les études peut être due à des différences dans la définition et l'évaluation des maladies liées au cancer. la fatigue, les caractéristiques liées à la maladie et au traitement, et le type (et la qualité) des évaluations immunologiques. Différents composants du réseau de cytokines pro-inflammatoires peuvent être associés à différents aspects de la fatigue, chez différents groupes de patients, à différents stades de la trajectoire du cancer. Ainsi, il est important d'évaluer les composants clés du réseau de cytokines, ainsi que les dimensions clés de la fatigue, en utilisant des techniques de mesure valides et fiables. Il convient de noter que l'une des conclusions les plus cohérentes de cette littérature est le lien entre la CRP et la fatigue post-traitement, peut-être parce que la CRP est régulièrement dosée dans de nombreux laboratoires cliniques (et peut donc être mesurée de manière plus fiable que d'autres marqueurs d'inflammation) et parce que la les effets du traitement ont disparu à ce moment.

Des études ont également documenté des associations entre la fatigue liée au cancer et des altérations du système immunitaire et neuroendocrinien, y compris des changements dans les sous-ensembles de leucocytes, la réactivation des herpèsvirus latents, un rythme de cortisol dérégulé, une sensibilité réduite des récepteurs des glucocorticoïdes et des altérations du système nerveux autonome. Ces systèmes sont étroitement liés à l'inflammation et peuvent influencer la fatigue en initiant ou en maintenant une activité inflammatoire élevée. De plus, des changements dans ces systèmes peuvent avoir des effets directs sur la fatigue. À ce stade, il n'est pas clair si ces altérations jouent un rôle causal dans le développement et la persistance de la fatigue liée au cancer, car l'activité dans ces systèmes a généralement été mesurée en même temps que la fatigue. De plus, étant donné que la plupart des études se sont concentrées sur les survivants après le traitement, il n'est pas clair si les altérations associées à la fatigue ont été provoquées par le traitement du cancer (par exemple, les effets de la chimiothérapie sur le système immunitaire cellulaire) ou peuvent avoir été présentes avant le diagnostic et le traitement du cancer. . Par exemple, une étude prospective récente menée auprès de militaires déployés dans une zone de guerre a révélé que les niveaux de sensibilité aux GR avant le déploiement prédisaient le développement de la fatigue après le déploiement82. De même, il est possible que des altérations précancéreuses de la sensibilité aux GR et d'autres systèmes biologiques puissent servir de facteur de risque de fatigue liée au cancer, comparable aux facteurs de risque discutés ci-dessous. Des études longitudinales prospectives sont nécessaires pour déterminer le rôle des altérations neuroendocriniennes et immunitaires dans l'apparition et la persistance de la fatigue et les mécanismes par lesquels cela se produit.

FACTEURS DE RISQUE DE FATIGUE LIÉE AU CANCER

Comme indiqué précédemment, la fatigue augmente généralement pendant le traitement du cancer et s'améliore dans l'année suivant la fin du traitement. Cependant, il existe une variabilité considérable dans l'expérience de la fatigue avant, pendant et après le traitement19, 83, ce qui suggère que certaines personnes peuvent être particulièrement exposées à ce symptôme invalidant. Il convient de noter qu'il existe également une variabilité de la réponse inflammatoire au traitement, qui est corrélée à la variabilité de la fatigue (p. ex., 43). Au cours des dernières années, des études longitudinales ont commencé à examiner les facteurs de risque de la fatigue liée au cancer, et en particulier la fatigue qui persiste pendant des mois ou des années après le traitement du cancer. Les études dans ce domaine se sont concentrées principalement sur les prédicteurs démographiques, médicaux, comportementaux et psychosociaux, mais les facteurs de risque génétiques suscitent un intérêt croissant. L'identification de ces facteurs est importante pour faire progresser notre compréhension de ce symptôme et pour améliorer l'identification et le traitement des patients vulnérables. Dans cette section, nous passons en revue cette littérature croissante et suggérons des voies par lesquelles ces facteurs peuvent influencer la fatigue.

Facteurs de risque génétiques

Compte tenu des preuves croissantes que l'inflammation joue un rôle clé dans l'apparition et la persistance de la fatigue liée au cancer, les chercheurs ont commencé à examiner les facteurs génétiques qui influencent l'activité des cytokines pro-inflammatoires en tant que facteurs de risque potentiels de fatigue dans le contexte du cancer. La plupart de ces études ont utilisé une approche de gène candidat, se concentrant sur les polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) dans les gènes liés à l'inflammation, notamment IL1B, IL6 et TNF. Il existe des preuves préliminaires que les variations de ces gènes sont associées à la fatigue liée au cancer pendant et après le traitement. Dans des études longitudinales portant sur des patients subissant une radiothérapie, les polymorphismes du TNFA et de l'IL6 étaient associés à une fatigue élevée avant, pendant et pendant quatre mois après la fin du traitement84, 85. Les polymorphismes du TNFA et de l'IL6 étaient également associés à une augmentation de la fatigue dans une petite étude longitudinale des patients atteints d'un cancer de la prostate qui suivent une thérapie de privation androgénique86.

Des études transversales menées auprès de populations cancéreuses ont donné des résultats similaires. Dans deux grandes études menées auprès de patients atteints d'un cancer du poumon, les polymorphismes de l'IL8 étaient associés à une fatigue accrue avant le début du traitement87, tandis que les polymorphismes de l'IL1B et de l'IL1RN étaient associés à la fatigue post-traitement88. Dans des études menées auprès de survivantes du cancer du sein, les polymorphismes de TNFA, IL6, IL1B ont été associés à une fatigue élevée89, 90, bien que ces résultats n'aient pas été systématiquement reproduits91. Il convient de noter que les polymorphismes des gènes liés à l'inflammation ont été liés à la fatigue chez d'autres populations de patients92, 93 et ​​chez les soignants atteints de cancer85, ce qui suggère que les gènes favorisant l'inflammation peuvent servir de facteur de risque général pour la symptomatologie de la fatigue. Dans l'ensemble, la recherche dans ce domaine soutient l'hypothèse selon laquelle les processus inflammatoires sont importants pour la fatigue liée au cancer et suggère que certaines variantes génétiques de cytokines peuvent augmenter le risque de ce symptôme. Cependant, la majorité de ces travaux ont été menés sur des échantillons relativement petits et doivent être répétés. De plus, l'analyse pangénomique pourrait aider à identifier d'autres facteurs de risque génétiques de fatigue, liés à l'inflammation ou à d'autres systèmes21.

Facteurs de risque psychologiques et biocomportementaux

Fatigue avant le traitement

Dans toutes les études, le prédicteur le plus fort et le plus constant de la fatigue post-traitement est la fatigue pré-traitement. Les patients qui signalent des niveaux plus élevés de fatigue avant la radiothérapie et/ou la chimiothérapie signalent également une fatigue élevée immédiatement après la fin du traitement94, au cours de l'année suivante35, 95, 96 et jusqu'à 2,5 ans plus tard97. Dans les études comparant plusieurs prédicteurs, la fatigue avant le traitement est apparue comme l'un des plus forts, sinon le plus fort prédicteur de la fatigue dans la période post-traitement35, 95. Ensemble, ces résultats suggèrent que tout dérèglement biologique, psychologique ou comportemental contribue à la fatigue liée au cancer peut être présente avant le début du traitement.

La dépression

La dépression est particulièrement intéressante en tant que facteur de risque de fatigue liée au cancer, car la fatigue et la dépression sont fortement corrélées dans les populations atteintes de cancer98. L'association entre ces deux construits est complexe ; la fatigue est un symptôme de la dépression, mais peut également précipiter une humeur dépressive en raison de l'interférence avec les activités sociales, professionnelles et de loisirs. Plutôt que d'essayer de démêler la causalité, il peut être plus instructif d'examiner si les troubles de l'humeur prédisent l'apparition et la persistance de la fatigue et peuvent donc être utilisés pour identifier les patients vulnérables. En effet, plusieurs études longitudinales ont prouvé que la dépression et l'anxiété pré-traitement prédisent la fatigue liée au cancer avant, pendant et après le traitement65, 83, 94, 95, 97, 99. Il convient de noter que la majorité de ces études ne contrôlaient pas la fatigue pré-traitement, et donc la contribution indépendante de la dépression au-delà de la fatigue préexistante n'est pas entièrement claire. Des antécédents de trouble dépressif majeur (et un traitement des problèmes mentaux avant le diagnostic de cancer) ont également prédit la fatigue post-traitement dans plusieurs rapports65, 100, avec des effets observés jusqu'à 42 mois après la fin du traitement101. Ainsi, les patients ayant des antécédents de maladie mentale et ceux présentant une détresse élevée au stade aigu du diagnostic du cancer et du début du traitement semblent être à risque de fatigue persistante après le traitement.

Trouble du sommeil

Comme l'humeur dépressive, les troubles du sommeil sont étroitement corrélés à la fatigue dans les populations cancéreuses, et les chercheurs ont émis l'hypothèse que les problèmes de sommeil peuvent contribuer aux symptômes diurnes de fatigue102. En effet, des études menées auprès de patientes atteintes d'un cancer du sein et de la prostate subissant une radiothérapie ont montré que les troubles du sommeil avant le traitement sont associés à des niveaux plus élevés de fatigue avant, pendant et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement83, 99. Chez les patientes atteintes d'un cancer gynécologique débutant chimiothérapie, des niveaux plus élevés de troubles du sommeil (évalués objectivement par actigraphie) ont prédit des pics ultérieurs de fatigue plus précoces103. Il convient de noter que la fatigue a prédit des élévations ultérieures de l'humeur dépressive dans cette étude, suggérant un effet en cascade parmi ces symptômes aux premiers stades du traitement du cancer. Ensemble, ces rapports suggèrent que les troubles du sommeil peuvent être un facteur de risque de fatigue liée au cancer, bien que des recherches supplémentaires dans la période post-traitement soient nécessaires. Des études sur des survivants du cancer ont montré que la fatigue peut persister même lorsque les patients déclarent dormir suffisamment, ce qui indique que d'autres facteurs contribuent au maintien de la fatigue au fil du temps.

Activité physique, déconditionnement physique et indice de masse corporelle

L'inactivité physique est corrélée à la fatigue liée au cancer; les patients qui sont plus fatigués signalent généralement des niveaux d'activité physique plus faibles104, 105. Le manque d'activité physique peut entraîner un déconditionnement physique, ce qui rend les tâches quotidiennes plus difficiles et contribue potentiellement au développement et à la persistance de la fatigue. En effet, les survivants du cancer souffrant de fatigue post-traitement présentent une diminution de leur capacité cardiorespiratoire106. Cependant, peu d'études ont examiné l'association temporelle entre l'activité, le déconditionnement et la fatigue, ce qui rend difficile la détermination de la causalité. Des études longitudinales montrent que des niveaux d'activité physique plus faibles après la fin du traitement prédisent une fatigue persistante chez les survivantes du cancer du sein19, 107, bien qu'une fatigue élevée pendant le traitement puisse avoir précédé (et précipité) une activité physique plus faible dans ces rapports. Dans les deux cas, de faibles niveaux d'activité physique et les diminutions associées de la capacité cardiorespiratoire peuvent jouer un rôle important dans le développement et/ou la persistance de la fatigue liée au cancer. Un indice de masse corporelle (IMC) élevé a également été associé à la fatigue, et une étude longitudinale sur des femmes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce a révélé que l'IMC était l'un des principaux prédicteurs de la fatigue à 619 et 42 mois après le traitement101. L'indice de masse corporelle a également prédit la fatigue persistante dans une étude longitudinale des survivantes du cancer du sein après le traitement, au-delà des autres facteurs de risque65.

Faire face et évaluer

Les réponses psychologiques au diagnostic et au traitement du cancer peuvent également influer sur les symptômes de fatigue. En particulier, la tendance à « catastrophiser » ou à s'engager dans des déclarations de soi et des pensées négatives concernant la fatigue (par exemple, je commence à penser à tous les

les mauvaises choses possibles qui pourraient mal tourner en association avec la fatigue ; Je me dis que je ne pense plus pouvoir supporter la fatigue) était associée à des niveaux de fatigue plus élevés pendant108 et jusqu'à 42 mois après le traitement100, 101 lors de recherches sur des patientes atteintes d'un cancer du sein. En effet, le catastrophisme était l'un des meilleurs prédicteurs d'élévations persistantes de la fatigue dans ces rapports. De même, les patients qui s'attendent à ressentir de la fatigue sont plus susceptibles de déclarer une fatigue élevée après une chirurgie du cancer109. Ainsi, les attentes négatives des patients et les stratégies d'adaptation au début de la trajectoire du cancer semblent les exposer à un risque accru de fatigue post-traitement.

Autres facteurs de risque psychosociaux

De nouvelles preuves ont identifié d'autres facteurs de risque psychologiques pour la fatigue liée au cancer. L'exposition au stress de l'enfance, y compris les expériences d'abus et de négligence, est associée à une fatigue élevée dans les études transversales des survivantes du cancer du sein110, 111. Ces résultats sont cohérents avec les recherches menées dans des populations non cancéreuses montrant que le stress précoce est associé à une augmentation risque de fatigue112–114. La solitude est également associée à une fatigue élevée chez les survivants du cancer (et les personnes âgées) et prédit une augmentation de la fatigue au fil du temps115.

Résumé et mécanismes

Un nombre croissant d'études longitudinales ont identifié des facteurs de risque de fatigue pendant et après le traitement du cancer. Ceux-ci comprennent les facteurs de risque génétiques (SNP dans les gènes liés à l'inflammation), les facteurs psychosociaux (fatigue avant le traitement, dépression et troubles du sommeil, processus d'adaptation et d'évaluation dysfonctionnels, solitude, stress au début de la vie) et les facteurs biocomportementaux (inactivité physique, corps L'indice de masse). Bon nombre de ces facteurs sont associés à des processus inflammatoires, notamment la dépression, les troubles du sommeil, l'inactivité physique, l'indice de masse corporelle, le stress précoce et la solitude. Les personnes présentant ces facteurs de risque peuvent déjà avoir une activité inflammatoire élevée au moment du diagnostic, ce qui augmente le risque de fatigue avant le traitement. De plus, ces facteurs peuvent augmenter la réponse inflammatoire au diagnostic et au traitement. En effet, dans des études expérimentales menées avec des échantillons non cancéreux, les personnes ayant des antécédents de dépression et de stress précoce montrent une réponse inflammatoire exagérée au défi psychosocial116, 117. Les mécanismes par lesquels ces facteurs de risque et d'autres influencent la fatigue sont un sujet important pour l'avenir. rechercher. Il peut également être utile de faire la distinction entre les facteurs qui augmentent le risque de fatigue pendant le traitement (facteurs précipitants) et ceux qui entraînent sa persistance dans la période post-traitement (facteurs perpétuants)96. À ce jour, les études se sont principalement concentrées sur la période pendant et immédiatement après le traitement, ou sur les années suivant la fin du traitement. Des études longitudinales qui suivent les patients depuis le prétraitement jusqu'à la période de survie mettront en lumière les facteurs les plus importants pour la fatigue aiguë et plus persistante. Cela aidera à identifier les cibles d'intervention appropriées à différents stades de la trajectoire du cancer.

TRAITEMENTS POUR LA FATIGUE LIÉE AU CANCER

Une gamme variée d'approches thérapeutiques a été utilisée pour traiter la fatigue liée au cancer pendant et après le traitement du cancer. En effet, une revue récente de la littérature a indiqué que plus de 170 études d'intervention qui incluaient la fatigue comme résultat principal ou secondaire ont été menées chez des patients atteints de cancer20. Celles-ci comprennent l'activité physique, les interventions psychosociales, psychocorporelles et pharmacologiques. Peut-être parce que l'étiologie de la fatigue liée au cancer est multifactorielle et encore mal comprise, il n'existe actuellement aucun «étalon-or» pour le traitement de ce symptôme. Pourtant, un certain nombre de ces approches se sont révélées bénéfiques pour réduire la fatigue liée au cancer, comme indiqué ci-dessous.

Exercer

Il existe un nombre important et croissant d'essais contrôlés randomisés sur l'exercice en tant que traitement de la fatigue liée au cancer. Une méta-analyse récente de cette littérature a identifié 56 essais contrôlés randomisés qui ont étudié les effets de l'exercice sur la fatigue liée au cancer118. Les résultats de cette méta-analyse ont indiqué que l'exercice était plus efficace que le contrôle pour réduire la fatigue, avec une taille d'effet moyenne de −0.27. Ces résultats sont similaires à d'autres méta-analyses récentes d'interventions d'exercice pour la fatigue liée au cancer qui ont donné des tailles d'effet dans la gamme de -{{10}}.30 à -0.38119–123, suggérant un effet modéré . Des effets bénéfiques de l'exercice sur la fatigue ont été observés dans des essais menés avec des patients pendant et après le traitement, indiquant que l'exercice peut être utile à différents stades de la trajectoire de la maladie. Pendant le traitement, l'exercice peut amortir les augmentations de la fatigue liées au traitement, tandis que l'exercice peut réduire la fatigue chez les patients après la fin du traitement121. Quelles formes d'exercice sont particulièrement bénéfiques pour la fatigue? Les résultats des méta-analyses indiquent que les régimes d'exercices aérobies sont associés à des réductions significatives de la fatigue liée au cancer118, 121. Des effets plus mitigés sont observés pour les exercices de résistance118, 122, 124. Un certain nombre de régimes d'exercices aérobies différents ont montré des effets bénéfiques sur la fatigue , allant des programmes à domicile125 aux programmes supervisés en laboratoire126. Les lignes directrices de l'American College of Sports Medicine (ACSM) recommandent que les patients atteints de cancer et les survivants s'engagent dans au moins 150 minutes d'activité aérobique d'intensité modérée chaque semaine, conformément aux recommandations pour la population générale127. Les essais d'exercice menés auprès de patients atteints de cancer commencent souvent par des niveaux d'activité physique plus modestes dont la dose et l'intensité augmentent avec le temps125. Les lignes directrices de l'ACSM recommandent en outre que l'exercice soit adapté à chaque survivant du cancer pour tenir compte de la tolérance à l'exercice et du diagnostic spécifique et que les patients soient étroitement surveillés pour faire progresser l'intensité de l'exercice en toute sécurité et éviter les blessures. Une limite importante de la littérature sur l'exercice pour la fatigue liée au cancer est le manque d'études qui ont spécifiquement ciblé les patients fatigués. Ces essais n'ont généralement pas recruté de patients qui approuvent la fatigue, mais ont plutôt pris tous les patients qui répondent à d'autres critères d'éligibilité. Ainsi, il n'est pas clair si ces interventions seront réalisables ou efficaces pour les patients souffrant de fatigue plus sévère. En effet, la fatigue peut être un obstacle important à la participation à des interventions d'exercice, en particulier chez les survivants du cancer128. Pour ces patients, d'autres stratégies peuvent être plus appropriées.

Interventions psychosociales

Il existe une abondante littérature sur les interventions psychosociales pour les patients atteints de cancer et les survivants129, et bon nombre de ces essais ont inclus des mesures de la fatigue. Les méta-analyses d'essais d'intervention psychosociale qui incluaient la fatigue comme critère de jugement principal ou secondaire ont montré des réductions de la fatigue par rapport au contrôle, avec des tailles d'effet allant de −0.10 à −0,30, suggérant une petite à effet modéré130–132. Les tailles d'effet plus modestes observées dans ces essais par rapport aux interventions d'activité physique peuvent être dues au fait que la plupart étaient axées sur la réduction du stress et l'amélioration de la qualité de vie générale et n'incluaient pas la fatigue comme objectif ou résultat principal. Ici, nous passons en revue les essais contrôlés randomisés d'interventions psychosociales qui se concentraient plus explicitement sur la fatigue liée au cancer, y compris ceux qui recrutaient des patients fatigués.

Plusieurs interventions ont ciblé la fatigue chez les patients subissant un traitement contre le cancer. Dans une étude, des patientes atteintes d'un cancer du sein commençant une chimiothérapie ont reçu une 3-session d'éducation individualisée sur la fatigue et un programme de soutien dispensés en clinique et par téléphone133. L'intervention a atténué l'augmentation aiguë de la fatigue observée chez les participants du groupe témoin sous traitement, bien que cet effet n'ait pas persisté. Un autre essai mené auprès d'un échantillon mixte de patients cancéreux subissant une chimiothérapie a révélé qu'une intervention individualisée de 3- session axée sur les pensées et le comportement liés à la fatigue entraînait une plus grande réduction de la fatigue un mois après la fin du traitement que les soins habituels134. Une approche cognitivo-comportementale associée à l'hypnose a également montré des effets bénéfiques sur la fatigue chez les patientes atteintes d'un cancer du sein subissant une radiothérapie ; plus précisément, l'intervention a atténué l'augmentation de la fatigue observée chez les témoins135.

Les interventions psychoéducatives menées dans la période post-traitement ont également démontré des effets bénéfiques sur la fatigue. L'essai Moving Beyond Cancer, un essai contrôlé randomisé multicentrique pour des patientes atteintes d'un cancer du sein qui avaient récemment terminé leur traitement, a révélé qu'une brève vidéo psychoéducative contenant des informations sur la fatigue (ainsi qu'une modélisation de l'activité physique) a conduit à des améliorations significatives de la fatigue par rapport à contrôle136. De même, une brève intervention psychoéducative en groupe pour les survivantes du cancer du sein qui incluait également une activité physique a entraîné des améliorations significatives de la fatigue137. À ce jour, seules deux études d'intervention psychosociale ont utilisé la fatigue comme critère d'entrée pour la participation à l'essai. Les deux ont été menées auprès de survivants du cancer qui ont signalé une fatigue modérée à sévère. Gieliessen et ses collègues ont randomisé 112 survivants du cancer fatigués pour recevoir une thérapie cognitivo-comportementale individuelle ou un contrôle sur liste d'attente138. La thérapie s'est concentrée sur les facteurs perpétuants de la fatigue persistante, y compris les cognitions dysfonctionnelles concernant la fatigue, la mauvaise adaptation, la peur de la récidive, la dérégulation des habitudes de sommeil et d'activité et le faible soutien social. Ils ont trouvé une diminution significative de la fatigue dans le groupe d'intervention par rapport aux témoins qui ont été maintenus sur un suivi à long terme (1 à 4 ans)139. Yun et al. a randomisé 273 survivants du cancer fatigués dans un programme sur le Web de 12- semaines, personnalisé et basé sur les directives sur la fatigue du National Comprehensive Cancer Network (NCCN)140. Ce programme a fourni des informations sur la fatigue liée au cancer ainsi que sur la conservation de l'énergie, l'activité physique, l'hygiène du sommeil, la gestion de la détresse, la nutrition et le contrôle de la douleur. Les résultats ont montré une diminution significative de la fatigue dans le groupe d'intervention par rapport aux témoins.

Dans l'ensemble, ces études suggèrent qu'éduquer les patients sur la fatigue liée au cancer et leur fournir des stratégies cognitives et comportementales pour gérer les symptômes de fatigue (y compris l'activité physique) peut avoir des effets bénéfiques sur la fatigue, pendant et après le traitement. Des preuves préliminaires indiquent également que des interventions plus intensives ciblant la fatigue post-traitement, à la fois en personne et sur le Web, peuvent être efficaces pour les survivants du cancer fatigués.

Interventions corps-esprit

Les approches corps-esprit suscitent un intérêt considérable chez les patients atteints de cancer, et un nombre croissant d'essais randomisés ont évalué l'efficacité des interventions corps-esprit pour améliorer la santé et le bien-être de cette population141–143. Nous nous concentrons ici sur les études qui ont utilisé la fatigue comme critère d'entrée pour la participation à l'étude, y compris les essais d'acupuncture, de méditation de pleine conscience, de yoga et de thérapie biofield. Trois essais d'acupuncture ont ciblé des survivants du cancer souffrant de fatigue post-chimiothérapie modérée à sévère. Le plus grand de ces essais a randomisé 302 patients pour 6 semaines d'acupuncture ou de soins habituels et a constaté une amélioration significative de la fatigue dans le groupe d'acupuncture144. Ces résultats sont cohérents avec une étude pilote antérieure menée par ce groupe qui a constaté les effets bénéfiques de l'acupuncture par rapport à l'acupression réelle ou fictive sur la fatigue post-chimiothérapie145. Cependant, dans un essai comparant l'acupuncture à l'acupuncture fictive pour les survivants du cancer souffrant de fatigue post-chimiothérapie, aucune différence entre les groupes n'a été observée146.

S'appuyant sur une littérature croissante sur les effets bénéfiques de la méditation de pleine conscience, Van der Lee et ses collègues ont assigné au hasard 100 survivants du cancer souffrant de fatigue intense à un programme d'une 9- semaine de thérapie cognitive basée sur la pleine conscience ou de contrôle des listes d'attente147. L'intervention a été conçue pour aider les patients à prendre conscience et à inhiber les réponses automatiques potentiellement inadaptées, y compris les sentiments, les pensées et les comportements, et s'est concentrée spécifiquement sur la fatigue liée au cancer. Les patients randomisés dans le groupe d'intervention ont montré des réductions significatives de la fatigue après le traitement qui ont été maintenues pendant un suivi de 6- mois. Notre groupe a mené une intervention de yoga basée sur Iyengar pour les survivantes du cancer du sein souffrant de fatigue persistante148. L'intervention d'une semaine 12- ciblait spécifiquement la fatigue et incluait des postures jugées efficaces pour améliorer ce symptôme, notamment des poses réparatrices, des inversions passives et des flexions arrière passives. Ce programme de yoga spécialisé a entraîné des améliorations significatives de la fatigue par rapport à la condition de contrôle de l'éducation à la santé et a également eu des effets bénéfiques sur l'activité inflammatoire149. Enfin, dans une étude évaluant l'efficacité de la thérapie par champ biologique pour la fatigue liée au cancer, Jain et ses collègues ont randomisé des survivantes du cancer du sein souffrant de fatigue dans un programme de 4-semaine de guérison par champ biologique, de simulation de guérison ou de contrôle de liste d'attente150. La guérison par champ biologique et la simulation de guérison ont toutes deux entraîné des réductions significatives de la fatigue par rapport au contrôle. La littérature sur les interventions corps-esprit pour la fatigue liée au cancer est encore assez limitée, mais les résultats préliminaires suggèrent que certaines approches peuvent être bénéfiques pour les survivants souffrant de fatigue persistante, notamment la pleine conscience, le yoga et l'acupuncture. Il convient de noter que plusieurs études qui comparaient les approches « réelles » aux approches « fictives » n'ont pas trouvé d'effets différentiels sur la fatigue (les deux étaient utiles)146, 150, soulignant l'importance d'inclure des conditions de contrôle actif dans ces essais. La même critique pourrait s'appliquer aux interventions psychosociales et aux interventions d'activité physique, qui n'incluent généralement pas de groupes témoins actifs. Il est également important de noter que les interventions montrant des effets positifs ont été spécifiquement conçues pour cibler la fatigue, et les approches non spécifiques peuvent être moins efficaces151.

Interventions pharmacologiques

Un certain nombre de traitements pharmacologiques ont été évalués pour le traitement de la fatigue liée au cancer. Une méta-analyse de cette littérature publiée en 2008 comprenait 27 essais contrôlés randomisés, y compris les facteurs de croissance hématopoïétiques (14 études), les stéroïdes progestatifs (4 études), le méthylphénidate (un psychostimulant ; 2 études ) et la paroxétine (un antidépresseur ; 2 études), entre autres152. Les essais sur le facteur de croissance hématopoïétique ont tous été menés auprès de patients anémiques, dont la majorité subissait une chimiothérapie. En général, le traitement avec des agents hématopoïétiques a entraîné une amélioration de la fatigue causée par l'anémie induite par la chimiothérapie (taille d'effet pour l'érythropoïétine {{10}} -0,30 ; taille d'effet pour la darbépoétine=-0,13). Le méthylphénidate a également entraîné une plus grande réduction de la fatigue que le placebo (taille de l'effet=-0,30), mais pas les stéroïdes progestatifs et la paroxétine. Un autre antidépresseur, la sertraline, n'a eu aucun effet bénéfique sur la fatigue chez les patients atteints d'un cancer avancé qui n'étaient ni fatigués ni déprimés153. Un essai récent sur la dexaméthasone chez des patients atteints d'un cancer à un stade avancé qui ont signalé des symptômes modérés à graves de fatigue liée au cancer a montré des améliorations significatives de la fatigue et de la qualité de vie154.

Une méta-analyse mise à jour a inclus 5 essais contrôlés randomisés sur les psychostimulants, dont la plupart ont été menés chez des patients atteints d'une maladie avancée et ont utilisé du méthylphénidate155. Dans l'ensemble, les résultats suggèrent que les psychostimulants sont plus efficaces que le placebo pour améliorer la fatigue (taille de l'effet=−0.28), bien qu'une seule des cinq études ait donné un effet de traitement statistiquement significatif156. Deux études récentes menées auprès d'échantillons plus importants de patients n'ont montré aucun avantage du méthylphénidate par rapport au placebo pour améliorer la fatigue157, 158, bien que dans les analyses de sous-groupes, le méthylphénidate ait semblé être efficace pour les patients souffrant de fatigue sévère et ceux atteints d'une maladie avancée158. On s'intéresse également à un stimulant non amphétamine, le modafinil, un agent d'éveil, comme traitement potentiel de la fatigue liée au cancer. Un grand essai multicentrique de patients subissant une chimiothérapie a trouvé des effets bénéfiques du modafinil chez les patients qui ont signalé une fatigue intense au départ, mais pas chez ceux qui ont une fatigue légère ou modérée159.

Sur la base de recherches suggérant une base inflammatoire de la fatigue liée au cancer, une poignée de petits essais de phase II ont utilisé des agents anti-cytokines pour traiter la fatigue chez les patients atteints d'un cancer avancé. Dans une étude menée par Monk et ses collègues, les patients subissant une chimiothérapie à forte dose qui ont reçu de l'étanercept (un récepteur leurre du TNF) ont signalé beaucoup moins de fatigue que ceux recevant une chimiothérapie seule160. Une petite étude non randomisée a également montré un certain bénéfice de l'infliximab (un anticorps anti-TNF) sur la fatigue dans le cadre des soins palliatifs161. Des effets bénéfiques des agents anti-TNF sur la fatigue ont également été observés chez des patients souffrant de maladies inflammatoires, dont le psoriasis162 et la dépression163. Bien qu'il existe des essais en cours sur d'autres anti-inflammatoires pour la fatigue liée au cancer, l'efficacité d'autres agents (par exemple, la minocycline) n'a pas été déterminée. Malgré l'intérêt des suppléments pour traiter la fatigue, très peu d'essais contrôlés ont examiné l'efficacité de ces agents chez les patients cancéreux. Un grand essai multisite a examiné l'effet de la L-carnitine chez les patients fatigués, dont la plupart suivaient un traitement164. Il n'y avait aucune preuve que 4 semaines de L-carnitine étaient plus efficaces que le placebo pour améliorer la fatigue ; au lieu de cela, la fatigue s'est améliorée dans les groupes de traitement et de contrôle. En revanche, un vaste essai multisite sur le ginseng américain pour les patients souffrant de fatigue liée au cancer a trouvé des effets bénéfiques, en particulier chez les patients subissant un traitement actif contre le cancer165.

Dans l'ensemble, cette littérature suggère que les agents hématopoïétiques peuvent être efficaces pour améliorer la fatigue secondaire à l'anémie induite par la chimiothérapie. Cependant, étant donné que la plupart des patients fatigués ne sont pas anémiques, il est peu probable que ces agents soient utiles pour la majorité des patients souffrant de fatigue liée au cancer, en particulier dans la période post-traitement. Parmi les autres agents testés à ce jour, le méthylphénidate semble être le plus prometteur, bien que les résultats soient assez mitigés et que deux essais récents n'aient pas trouvé d'effets bénéfiques sur la fatigue. Étant donné que ces études se sont principalement concentrées sur des patients atteints d'un cancer avancé, il existe peu de preuves de l'utilisation de psychostimulants dans la prise en charge de la fatigue chez les patients qui n'ont plus de maladie après un traitement actif. Il convient de noter que les antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ne semblent pas avoir d'effets bénéfiques sur la fatigue liée au cancer, ce qui confirme la distinction entre fatigue et dépression chez les patients cancéreux et suggère que la fatigue n'est pas uniquement un effet secondaire de la dépression. Le ginseng américain et la dexaméthasone pourraient être prometteurs pour le traitement de la fatigue liée au cancer, mais des recherches supplémentaires sur ces agents sont nécessaires.

Mécanismes des effets de l'intervention

La littérature examinée ci-dessus suggère qu'une variété d'approches d'intervention différentes peuvent être utiles pour la fatigue liée au cancer, y compris l'activité physique, la psychoéducation, les approches cognitivo-comportementales et esprit-corps. Ces interventions ont des cibles différentes et peuvent fonctionner à travers différents mécanismes, y compris des mécanismes cognitifs, comportementaux et biologiques. Par exemple, les approches cognitives du traitement de la fatigue liée au cancer ciblent spécifiquement les pensées inadaptées au sujet de la fatigue, y compris les pensées catastrophiques138. Étant donné que le catastrophisme prédit des symptômes de fatigue plus graves et persistants chez les patients atteints de cancer19, la réduction de l'utilisation de ce mécanisme d'adaptation peut être l'un des « ingrédients actifs » qui favorise la réduction de la fatigue. Des approches encore plus physiques peuvent fonctionner en changeant les pensées et les croyances sur la fatigue; par exemple, les patients se sentaient plus confiants quant à leur capacité à gérer la fatigue après avoir appris certaines postures de yoga148, ce qui pourrait entraîner une réduction des symptômes de fatigue.

Des mécanismes biologiques pour les effets de l'intervention sont également possibles, y compris des changements dans les processus inflammatoires. Les personnes qui sont plus actives physiquement présentent une activité inflammatoire plus faible166 ; ainsi, les interventions qui augmentent l'activité physique (et potentiellement réduisent l'IMC) peuvent influencer la fatigue en réduisant l'inflammation. Il convient de noter que ces interventions peuvent également améliorer la fatigue en améliorant la condition cardiorespiratoire. Les approches corps-esprit et psychosociales peuvent également fonctionner en réduisant l'activité inflammatoire. Nous avons montré qu'un programme de yoga ciblé pour les survivantes fatiguées du cancer du sein était non seulement efficace pour réduire la fatigue, mais entraînait également des réductions de la signalisation NF-kB, un régulateur clé de l'activité inflammatoire149. Des effets similaires sur la signalisation inflammatoire ont été observés dans un essai récent de méditation de pleine conscience pour les personnes âgées167. La gestion cognitivo-comportementale du stress chez les patientes atteintes d'un cancer du sein entraîne également une réduction de la signalisation pro-inflammatoire168, bien que les effets de la thérapie cognitivo-comportementale pour la fatigue liée au cancer sur l'inflammation n'aient pas été examinés.

CONCLUSION

La fatigue est l'un des effets secondaires courants et pénibles du traitement du cancer et peut persister pendant des mois ou des années après la fin du traitement. La fatigue liée au cancer peut être influencée par de multiples facteurs, notamment des facteurs démographiques, médicaux, cognitifs/émotionnels, comportementaux et biologiques. En particulier, des preuves croissantes suggèrent une base inflammatoire pour la fatigue liée au cancer, et des études ont documenté une association entre des processus inflammatoires élevés et la fatigue chez les patients avant, pendant et après le traitement. Les preuves reliant l'inflammation et la fatigue chez les survivantes du cancer sont particulièrement solides, avec des résultats cohérents issus de vastes études bien contrôlées sur les survivantes du cancer du sein. D'autres processus biologiques susceptibles d'influencer la fatigue comprennent des altérations des systèmes neuroendocrinien et immunitaire, qui sont étroitement liés à l'activité inflammatoire. Il existe une variabilité considérable dans l'expérience de la fatigue avant, pendant et après le traitement, ce qui indique que certains patients peuvent être particulièrement vulnérables à ce symptôme. Des études longitudinales ont commencé à mettre en lumière les facteurs de risque de fatigue liée au cancer, notamment la dépression, les troubles du sommeil, l'inactivité physique et les attentes et croyances dysfonctionnelles au sujet de la fatigue. De plus, des preuves préliminaires indiquent que des variations dans les gènes liés à l'inflammation peuvent augmenter le risque de fatigue, suggérant une contribution génétique. Il convient de noter que la variabilité de la fatigue n'est pas étroitement liée au traitement du cancer ; les patients qui reçoivent des types de traitement similaires peuvent éprouver des niveaux de fatigue très différents, en particulier dans la période post-traitement. Une variété d'approches d'intervention différentes ont été utilisées pour traiter la fatigue liée au cancer. L'activité physique est l'une des approches les plus prometteuses et des essais contrôlés randomisés ont documenté les effets bénéfiques de l'exercice pendant et après le traitement. Cependant, comme ces essais ne se sont pas spécifiquement concentrés sur les patients fatigués (c'est-à-dire que la présence de fatigue n'a pas été utilisée comme critère d'inclusion), la faisabilité et l'efficacité de l'activité physique chez les patients souffrant de fatigue modérée à sévère ne sont pas claires. D'autres interventions psychosociales et psychocorporelles ont ciblé des patients fatigués et ont montré des effets bénéfiques. Il s'agit notamment des approches cognitivo-comportementales, de la pleine conscience, du yoga et de l'acupuncture. Malgré l'intérêt pour les psychostimulants tels que le méthylphénidate, les preuves concernant ces agents sont assez mitigées et les directives récentes ne recommandent pas leur utilisation chez les survivants après le traitement169.

Après deux décennies de recherche sur la fatigue liée au cancer, nous comprenons bien les caractéristiques, la prévalence et l'évolution de ce symptôme et commençons à élucider les mécanismes, les facteurs de risque et les traitements efficaces. Nous apprécions également de plus en plus la complexité de ce symptôme, qui montre une importante variabilité interindividuelle dans sa sévérité et son expression. Pour faire progresser notre compréhension de la fatigue liée au cancer, et en particulier de la variabilité de son expérience et de son expression, la prochaine génération de recherche doit aborder quelques questions clés : qui est à risque de fatigue et pourquoi ? Quels sont les mécanismes qui sous-tendent la fatigue pendant et après le traitement ? Pour répondre à ces questions, des études longitudinales sont nécessaires pour suivre le patient avant, pendant et après le traitement et inclure une évaluation complète des facteurs de risque biocomportementaux. Conjuguée à des techniques statistiques appropriées (p. ex., modélisation à plusieurs niveaux, modélisation d'un mélange de croissance latente), cette approche longitudinale facilitera l'identification de trajectoires distinctes de fatigue et des facteurs de risque associés. Ces études devraient également inclure une évaluation approfondie des mécanismes sous-jacents, qui peut être utilisée pour orienter les efforts d'intervention ; ceci est particulièrement important si les facteurs de risque eux-mêmes ne se prêtent pas à une intervention (par exemple, les facteurs de risque génétiques). En outre, la détermination des facteurs qui influencent l'apparition de la fatigue par rapport à la persistance peut être utile pour déterminer quel type d'interventions peut être le plus utile pendant ou après le traitement. Les études devraient également examiner la cooccurrence de la fatigue et des symptômes associés pour élucider les interactions complexes entre eux, y compris la dépression et les troubles du sommeil. Enfin, la mesure dans laquelle la fatigue liée au cancer diffère de la fatigue normale liée à l'âge (et de la fatigue dans d'autres contextes) mérite une attention particulière. Le cancer et son traitement peuvent accélérer les changements liés à l'âge dans l'inflammation, la capacité aérobie et d'autres processus physiologiques, qui peuvent contribuer à la fatigue ; ainsi, le patient cancéreux fatigué peut sembler biologiquement « plus âgé » et potentiellement plus à risque de vieillir prématurément. Il peut également y avoir différents facteurs contribuant à la fatigue chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes, avec des implications pour le traitement.

L'identification des mécanismes sous-jacents devrait guider le développement d'interventions ciblées et individualisées pour la fatigue liée au cancer, similaires aux approches individualisées actuelles du traitement du cancer. Par exemple, les patients dont la fatigue semble être principalement motivée par des stratégies d'adaptation dysfonctionnelles (par exemple, catastrophisme) peuvent être plus sensibles aux approches de thérapie cognitivo-comportementale. En revanche, ceux dont la fatigue est principalement due à une activité inflammatoire peuvent être plus sensibles aux thérapies anti-inflammatoires (comportementales ou pharmacologiques). L'importance de cibler le traitement sur le mécanisme sous-jacent a été illustrée dans un essai récent évaluant l'effet de l'infliximab, un antagoniste du TNF, chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement163. Les résultats ont montré que l'infliximab n'était efficace que chez les patients présentant des marqueurs inflammatoires élevés au départ. De même, les approches anti-inflammatoires peuvent être plus efficaces pour les patients fatigués qui présentent des signes d'activité inflammatoire élevée. Il convient de noter que même les patients souffrant d'une fatigue plus biologique (s'il existe un tel groupe) peuvent avoir développé des cognitions et des comportements dysfonctionnels concernant leur fatigue qui se prêtent à une intervention cognitivo-comportementale. Comprendre la complexité de la fatigue liée au cancer et utiliser cette compréhension pour identifier les personnes vulnérables et développer des interventions ciblées et individualisées est essentiel pour réduire le fardeau de ce symptôme et améliorer la qualité de vie et le bien-être des patients et des survivants du cancer.

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