Une carence en vitamine D3 entraîne des dysfonctionnements de l'immunité avec une fatigue et une dépression sévères dans une variété de maladies

ANNA DOROTHEA HÖCK

Bureau de médecine interne, Cologne, Allemagne

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Résumé

Des données immunitaires récentes sur la carence en vitamine D3 aident à mieux comprendre les maladies chroniques fatigantes, telles que les maladies auto-immunes, le cancer et le syndrome de fatigue chronique (SFC). La voie de la vitamine D3 est activée par le stress et nécessite des réserves suffisantes de précurseur 25- hydroxyvitamine D3 pour le bon fonctionnement des cellules et du système immunitaire. En cas de carence en vitamine D3, la sécrétion du peptide antimicrobien cathélicidine est réduite, ce qui entraîne une altération de l'auto/xénophagie. En conséquence, la phagocytose, la cytotoxicité, le traitement de l'antigène et la présentation de l'antigène deviennent dérégulés. De plus, une carence en vitamine D3 affecte l'activation des lymphocytes T et B, ainsi que la quantité, la maturation et la fonction des cellules T tueuses naturelles régulatrices et de leurs homologues dans l'intestin, c'est-à-dire le récepteur des cellules T, groupe de différenciation {{ 11}}lymphocytes intraépithéliaux positifs. Par conséquent, l'immunité innée et adaptative devient dérégulée, les effets microbiens y contribuant davantage. Des infections persistantes, une inflammation chronique et de la fatigue s'ensuivent. La substitution de la vitamine D3 dans de telles conditions peut aider à prévenir ou à améliorer ces conditions chroniques, même chez les patients atteints de cancer. Les carences en vitamine D3 et en calcium sont présentes dans diverses maladies, notamment les troubles immunitaires (1-6) et les états de fatigue chronique (7-15). Certains rapports de traitement positifs à la vitamine D (11, 12, 15, 16) indiquent un lien possible entre une carence en vitamine D3 et la fatigue chronique, l'épuisement et la dépression. Cet article examine la réactivité immunitaire en relation avec les niveaux de vitamine D3 et la dérégulation énergétique en cas de carence en vitamine D3.

Mots-clés : Vitamine D3, Fatigue, Dépression

Un apport suffisant en vitamine D3 est important pour le bon fonctionnement des cellules humaines et la réponse au stress

Après activation de la lumière dans la peau et traitement enzymatique ultérieur, le métabolite actif 1,25-dihydroxy vitamine D3 [1,25(OH)2D3] du précurseur de la vitamine D3-, également appelé calcitriol, est synthétisé à partir de la pro-hormone immédiate 25- hydroxycholécalciférol (25OHD3) par l'enzyme cytochrome p450-hydroxylase27B1 (CYP27B1). La réaction est médiée dans les reins par la parathormone et dépend du calcium (17). Cette voie endocrinienne sert à la régulation stricte des niveaux de calcium sérique (5, 6, 17). Cependant, la plupart des cellules convertissent également 25OHD3 en 1,25(OH)2D3 actif, qui sert de facteur de transcription para- ou autocrine se liant à de nombreux loci de gènes (17-22). De plus, la 1,25(OH)2D3, de manière épigénétique, influence directement les signaux cellulaires et les fonctions cellulaires (21, 23-25). 1,25(OH)2D3 est un régulateur cellulaire important et influence le développement, la différenciation, la prolifération et le contrôle du cycle cellulaire (20, 21). Différents types de stress cellulaire provoquent l'activation de la voie de la vitamine D et la génération de 1,25(OH)2D3 nécessite un apport suffisant du précurseur 25OHD3 afin d'établir une réponse protectrice efficace (17, 22). En particulier, les fonctions immunitaires dépendent fortement de 1,25(OH)2D3. Le fonctionnement adéquat des cellules immunitaires dépend de la voie de la vitamine D3 initiée par l'expression du récepteur de la vitamine D (VDR) et de l'enzyme d'activation de la vitamine D CYP27B1 (1, 5, 17, 26-29). De plus, 1,25(OH)2D3 assure la médiation de l'induction de canaux chlorure et ion calcium voltage-dépendants, régulant la sécrétion de produits cellulaires, par exemple des transmetteurs et des granules immunitaires (23). L'interaction complexe des effets induits par la vitamine D3- menant à l'efficacité immunitaire et à des réactions immunitaires équilibrées est résumée dans les figures 1-3.

Les barrières épithéliales physiques et fonctionnelles sont renforcées par 1,25(OH)2D3

Au premier stade de défense des barrières cutanées et muqueuses, la 1,25(OH)2D3 régule l'expression génique des principales protéines responsables de l'étanchéité des jonctions serrées épithéliales, les claudines, stabilisant ainsi les barrières cutanées et muqueuses (28, 30-32) . La 1,25(OH)2D3 améliore la différenciation de la kératine (33-34), module la signalisation de la protéine kinase activée par les mitogènes dans les kératinocytes en exerçant des effets anti-inflammatoires et protecteurs (35) et régule à la baisse la métalloprotéinase matricielle{{16} } (36). De plus, la 1,25(OH)2D3 protège contre les effets des rayonnements (37) et contre la mort cellulaire programmée dans les kératinocytes stressés (38). La 1,25(OH)2D3 réduit la réactivité des lymphocytes T activés par l'interleukine-2(IL-2), diminuant ainsi les réactions inflammatoires locales induites par le stress (39).

Figure 1.La réplétion en vitamine D3 assure une élimination microbienne efficace, mais associée à une protection anti-inflammatoire et une immunorégulation rapides.

Influence de 1,25(OH)2D3 sur les Peptides Antimicrobiens (AMiPs)

Les AMiP sont produites après une provocation microbienne par les cellules épithéliales, par les cellules tueuses naturelles (NK), les lymphocytes δ-T, ainsi que par les lymphocytes B (28, 29, 40, 41) servant d'importantes barrières biochimiques. Les AMiP déstabilisent les membranes bactériennes par des effets cationiques et électrostatiques (28, 29, 40). De plus, ils sont multifonctionnels et se lient à certains récepteurs de signalisation cellulaire et à l'ADN (42-45). Ils interagissent avec les cellules immunitaires, endothéliales et épithéliales (42, 46, 47), améliorant la phagocytose, l'auto/xénophagie, la cytotoxicité cellulaire, la chimioattraction des cellules immunitaires, l'induction des lymphocytes T mémoire, l'angiogenèse et la cicatrisation des plaies (28, 29, {{ 18}}, 46, 47). Les AMiP possèdent également des effets immunorégulateurs en supprimant les cytokines pro-inflammatoires, en régulant à la baisse l'expression du récepteur de type péage (TLR) et en neutralisant les endotoxines (27, 28, 42, 46, 47). Chez l'homme, la 1,25(OH)2D3 améliore significativement l'expression de deux peptides antimicrobiens, appelés cathélicidine et défensine-4B (27-29, 40, 49, 50). Il est important de noter que les AMiP agissent en synergie avec 1,25(OH)2D3, améliorant les fonctions immunitaires innées, ainsi que la régulation négative de l'inflammation et la régulation immunitaire adaptative. Dans une contre-mesure, les toxines bactériennes réduisent l'expression de la cathélicidine (51). Fait intéressant, contrairement aux humains, les souris dépourvues d'exposition au soleil régulent l'expression de la cathélicidine indépendamment de la 1,25(OH)2D3 (52). L'immunoglobuline A sécrétoire (sIgA), une autre barrière biochimique de la peau et des muqueuses, est soutenue par 1,25(OH)2D3 plutôt indirectement en induisant l'expression du récepteur cristallisable du fragment d'immunoglobuline A (IgA Fc) sur les phagocytes conduisant à une meilleure liaison des sIgA ( 53-55). De plus, 1,25(OH)2D3 induit le récepteur de chimiokine à motif CC -10 (CCR10) dans les lymphocytes B humains, ce qui entraîne une différenciation accrue des lymphocytes B en cellules sécrétrices d'IgA, avec un potentiel de localisation dans l'intestin ( 56, 57).

Auto/xénophagie en tant que rhéostat cellulaire important et sa relation avec la 1,25(OH)2D3 et la cathélicidine

L'autophagie, une infection également appelée immuno- ou xénophagie, est essentielle au fonctionnement cellulaire et immunitaire (58-62). Le matériel endommagé (par exemple, cellule ou tissu) est dégradé dans un processus en plusieurs étapes, ses produits étant utilisés pour l'adaptation fonctionnelle, le recyclage des éléments constitutifs et la production d'énergie (58, 60). L'autophagie fonctionne comme un rhéostat, reliant les conditions internes et externes aux voies de régulation cellulaire (60, 63). Des étapes autophagiques distinctes (initiation/induction avec nucléation ; élongation et fermeture de la double membrane autophagosomale ; maturation et fusion avec le lysosome), génèrent l'auto(phago)lysosome, qui dégrade ou extrude le matériel ingéré avec une plus grande efficacité que le phagolysosome ( 52, 58, 60, 62, 64). Trois systèmes de signalisation cellulaire initient l'auto/xénophagie. Tout d'abord, l'inhibition de la cible mammifère du complexe rapamycine (mTOR)- AuTophaGy-related-1 (ATG1) ; deuxièmement, le complexe beclin1/phosphoinositol-3 kinase C3 de classe III/protéine associée au tri des protéines vacuolaires (PI3KC3)/VPS34) (58, 65) ; et troisièmement, les protéines liées à AuTophaGy ATG5- ATG12-ATG16L1 et ATG7-ATG3-ATG8/microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3 (LC3) /complexe protéique associé au récepteur de l'acide gamma-aminobutyrique (GABARAP) (59). Ces systèmes de signalisation répondent au stress en activant les TLR, ou les récepteurs de type domaine d'oligomérisation de liaison aux nucléotides (NOD), le facteur nucléaire-ĸB (NF-kB) et les cytokines pro-inflammatoires, telles que l'interféron-gamma (IFN-) et les tumeurs. facteur de nécrose alpha (TNF-), ainsi qu'en élevant le calcium intra- ou subcellulaire avec activation ultérieure de la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate (AMPK) (59, 63, 66, 67).

Il est important de noter que dans les autophagolysosomes, les peptides du soi et du non-soi sont joints aux molécules présentatrices d'antigène (58, 62), un processus qui contribue considérablement au contrôle immunitaire, à l'activité anti-inflammatoire, à la mémoire immunitaire (59, 62, 68-70 ), et l'induction de lymphocytes T auto-tolérants (58, 65). Les cellules épithéliales thymiques et les thymocytes utilisent une auto/xénophagie efficace pour la sélection positive et négative des cellules T et B (71). Il a été rapporté que l'autophagie dérégulée entraîne une maladie auto-immune (62, 64) et un cancer (63, 72). La 1,25(OH)2D3 améliore l'auto/xénophagie à plusieurs niveaux, tels que l'expression du récepteur NOD2, le recrutement d'ATG16L au site d'entrée bactérienne (73) ou l'activation de PI3KC3, favorisant ainsi l'initiation, la nucléation et l'allongement de la membrane autophagosomale ( 64). Cependant, ce qui est plus efficace dans l'auto/xénophagie, c'est la coopération de la 1,25(OH)2D3 et de la cathélicidine (26, 49, 52, 64, 66, 67, 74, 75). Les deux agents améliorent l'expression du gène beclin-1 (66, 75, 76) et favorisent la maturation de l'autophagosome, ainsi que la fusion lysosomale (26, 64, 74). Ils augmentent également l'acidité et l'activité des protéases dans les autophagolysosomes (66, 74). Fait intéressant, l'autophagie dérangée compromet l'expression de la cathélicidine, révélant un couplage bidirectionnel entre la cathélicidine et l'auto-xénophagie (64). L'auto/xénophagie dépend en outre de mécanismes de contrôle négatifs (77). Les régulateurs de contrôle négatifs comprennent des membres de la machinerie de l'autophagie elle-même, tels que le complexe ATG16L1 et ATG5-ATG12, entraînant une production réduite d'IL-1, d'IL-18 et d'IFN- de type I (58, 62 , 77). La 1,25(OH)2D3 contribue au contrôle négatif en inhibant les signaux pro-inflammatoires tels que NF-kB, TNF- , IFN- , et en favorisant l'inhibiteur de la kinase cycline-dépendante P19INK4D (64).

Figure 2.Les effets immunitaires coopératifs directs et indirects les plus importants, et en partie bidirectionnels, de la voie de la vitamine D3. 25-OHD3 25- hydroxyvitamine D3 ; 1,25(OH)2D3 1 ,25-dihydroxyvitamine D3 ; récepteur de vitamine D VDR ; Cellule dendritique myéloïde mDC, cellules T NK Cellules T tueuses naturelles.

Figure 3.L'épuisement en vitamine D3- entraîne un défaut immunitaire inné substantiel, alors que l'intolérance immunitaire adaptative attendue est vraisemblablement modifiée par des mécanismes de subversion immunitaire microbienne, caractérisés par une tolérance immunitaire marquée, malgré une inflammation chronique latente. Une hiérarchie d'autres étapes de dérégulation immunitaire s'ensuivra, aboutissant au problème de la carence chronique en calcium avec exacerbation de l'immunorégulation.

L'endo- et la phagocytose sont renforcées par la 1,25(OH)2D3 et la cathélicidine

La 1,25(OH)2D3 améliore l'endocytose en augmentant l'expression génique des récepteurs d'absorption d'antigène, y compris le récepteur du mannose et le récepteur FC II (CD32) (74, 78). La phagocytose est favorisée par l'amélioration médiée par 1,25(OH)2D3- de la maturation des macrophages, la production lysosomale de phosphatases acides et de superoxyde d'hydrogène (H2O2) et l'amélioration de la xénophagie (1, 5, 28, 50, 79). Bien que favorisant l'endocytose et la phagocytose, la 1,25(OH)2D3 réduit la présentation de l'antigène, l'activation des lymphocytes T et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (80, 81). La coopération de la 1,25(OH)2D3, de la cathélicidine et de l'auto-xénophagie optimise la neutralisation de la production pro-inflammatoire de TNF et d'oxyde nitrique induite par l'endotoxine (42, 52, 75, 82).

1,25(OH)2D3 induit des cellules dendritiques myéloïdes immuno-tolérantes et des cellules T régulatrices

L'immunité innée et adaptative est liée aux cellules dendritiques (CD) qui orchestrent les réponses immunitaires adaptatives et la régulation anti-inflammatoire (56, 83, 84). Les sous-types de DC les plus connus sont les cellules dendritiques myéloïdes (mDC) et plasmacytoïdes (pDC) (56, 83, 85). Les mDC sont des cellules présentatrices d'antigène (86) ​​et portent des récepteurs de surface de liaison à l'antigène du groupe majeur d'histocompatibilité (MHC) (83, 86, 87), ainsi que des récepteurs de type MHCI, tels que en tant que groupe de glycoprotéines du membre de la famille des protéines de différenciation -1 (CD1d) (83). Les mDC activées sécrètent de l'IL-12 (87, 88) et induisent des populations de lymphocytes T distinctes telles que les cellules Th1- pour les cellules intracellulaires et Th17-pour les agents pathogènes extracellulaires, et Th{{24 }}populations avec des cellules T régulatrices (Treg) pour les pathogènes incomplètement détruits (86, 87). Sans activation, les mDC sont fortement dépendantes de la 1,25(OH)2D3, qui induit une tolérance immunitaire importante (27, 56, 83, 84, 87, 89, 90). Les mDCS immatures, non encore stimulées, et leurs cellules précurseurs expriment de nombreux VDR, contrairement aux mDC stimulées. Par conséquent, des mDC plus différenciées, avec moins d'expression de VDR, préservent leur potentiel défensif requis (56, 84, 88). Cependant, même sous stimulation antigénique, les mDC sont plus tolérantes en présence de 1,25(OH)2D3 (56, 84, 88, 89). La tolérance immunitaire induite par la 1,25(OH)2D3- est provoquée par la régulation à la baisse de molécules pro-inflammatoires dans les mDC, telles que CD40, CD80, CD86, MHCII, CD54, IL{{ 61}}/IL-23p40, et le ligand de chimiokine à motif CC 17 (CCL17) (56, 84, 88). De plus, les molécules immuno-inhibitrices sont régulées à la hausse, notamment le transcrit de type immunoglobuline-3 (ILT3) et le ligand de mort programmée-1 (PDL-1) (56, 84). En conséquence, les mDC sécrètent moins d'IL-12, mais plus d'IL-10 et de facteur de croissance transformant (TGF) (26, 56, 91), favorisant ainsi le passage des Th17 et Th9 aux CD4 régulateurs plus CD25. plus Tregs (3, 92, 93).

Les Tregs expriment des récepteurs inhibiteurs accrus, notamment FOXP3 et l'antigène lymphocytaire cytotoxique-4 (CTLA-4) (27, 84, 94, 95). L'induction de tolérance mutuelle observée entre les DC et les Treg est intéressante (56, 96). Cependant, l'induction d'une polarité Th2- significative par 1,25(OH)2D3 a été récemment contestée (97). La tolérance des lymphocytes T induite par la 1,25(OH)2D3- est également médiée par une action directe sur les lymphocytes T activés (26, 56, 98, 99). La 1,25(OH)2D3 réduit l'activité proliférative des cellules Th1 en réduisant l'expression de cytokines pro-inflammatoires telles que IL-2, IFN- et TNF- (56, 98-100). 1,25(OH)2D3 améliore également la sécrétion par les lymphocytes T de l'IL-4 et de l'IL-13 (90) en induisant le stress et la protéine inhibitrice de la traduction cytidine cytidine-adénosine-adénosine-motif de boîte thymidine (CCAAT )/protéine homologue de la protéine de liaison à l'enhancer (EBP) (CHOP) (101, 102), et induit d'importants facteurs de transcription Th2, tels que le transducteur de signal et l'activateur de la transcription-6, la protéine de liaison à GATA et le CD 200 , une molécule de type immunoglobuline sur CD4 plus les lymphocytes T, qui inhibe la différenciation Th17 (103). La tolérance protectrice de la muqueuse est également induite par la 1,25(OH)2D3 en améliorant le guidage muqueux des cellules dendritiques immunorégulatrices (1, 28, 104-106). L'induction induite par le stress et la 1,25(OH)2D3- de la protéine régulatrice de la vitamine D (VDUP1) supprime en outre les lymphocytes pro-inflammatoires dans la lamina propria (107). Contrairement aux mDC, les pDC sont spécialisées dans le contrôle du virus via la sécrétion d'IFN (56, 84, 89). Ils induisent également des Tregs, mais semblent être indépendants de 1,25(OH)2D3 (56). Les pDC induisent des Tregs et une tolérance immunitaire adaptative de plusieurs manières : i) par régulation à la hausse du ligand co-stimulateur inductible (ICOSL) avec ou sans sécrétion d'indoleamine 2,3- dioxygénase (IDO) (84, 108), ii ) par l'expression régulée à la hausse de l'IL-27, de l'IL-10 et de l'inhibition médiée par le TGF- 1- de la polarisation Th17 (84, 85), iii) par la sécrétion du polypeptide intestinal vasoactif (VIP ) dans des conditions telles que l'inflammation chronique et/ou l'auto-immunité (109), et iv) par la lymphopoïétine stromale thymique (TSLP) par les pDC ou les cellules épithéliales (84, 110). Les Tregs sont également induits par l'acide rétinoïque (84, 111).

Cathelicidine et cellules NK dans l'immunité innée et adaptative

Les cellules NK sont activées par contact direct DC/NK et coopèrent avec CD8 plus les cellules T cytotoxiques (112, 113). D'autres signaux d'activation de manière bidirectionnelle peuvent être reçus et envoyés aux macrophages, aux leucocytes polymorphonucléaires, aux lymphocytes T et B, aux mastocytes et aux cellules épithéliales, ou en tant que signaux inhibiteurs des Tregs (112, 114, 115, 116). Les cellules NK sécrètent des peptides antimicrobiens tels que la -défensine et la cathélicidine (48, 115, 117) et induisent des effets anti-inflammatoires, immunorégulateurs (118) et de mémoire immunitaire (112, 113, 115). Leur maturation et leur fonction dépendent du milieu de signalisation environnemental (112-114, 118, 119). Cependant, une évaluation in vivo fiable des fonctions des cellules NK est limitée par une cinétique cellulaire complexe et des signaux variables du milieu environnant (114, 120, 121). Des cellules effectrices NK « épuisées » ont été décrites dans des processus infectieux chroniques (113). En raison de ces relations complexes, les effets rapportés de 1,25(OH)2D3 sur les cellules NK restent contradictoires. Certains rapports décrivent des effets inhibiteurs (122), avec une diminution de l'activation et de la cytotoxicité des cellules NK chez le rat (123-125), une réduction de la chimiotaxie des cellules NK contre les éosinophiles et une réduction de la sécrétion d'IL-8 induite par l'IL-15- ( 126). D'autres ont montré une inhibition de l'activation des cellules NK par 1,25(OH)2D3, mais aucune inhibition de la cytotoxicité, avec une inhibition inversée après activation immunitaire avec sécrétion d'IL-2 ou addition d'IL-2 exogène (127, 128) . À l'opposé, une cytotoxicité accrue des cellules NK a été observée après un traitement avec de la vitamine D3 active (calcitriol) chez des patients sous hémodialyse (129). La cytotoxicité accrue des NK envers les cellules cancéreuses résultait d'une augmentation de la cathélicidine induite par la 1,25(OH)2D3- (46, 48). Les effets positifs indirects sur la cytotoxicité des NK ont été médiés par l'augmentation induite par le 1,25(OH)2D3- de la synthèse du glutathion (130, 131) et par l'augmentation induite par le 1,25(OH)2D3-de la production extracellulaire taux de calcium avec une activité élevée de la protéine kinase C (PKC) et de la N alpha-benzyl-oxycarbonyl-L-lysine thiobenzyl ester (BLT) estérase (132). De plus, la différenciation et la maturation des cellules NK ont été augmentées par l'expression de VDUP1, un effet qui pourrait être encore renforcé par un afflux différentiel de calcium cellulaire (107, 133).

Le récepteur de la vitamine D et le 1,25(OH)2D3 sont les plus importants pour les lymphocytes T NK invariants

Les lymphocytes T NK expriment les récepteurs spécifiques au type de lymphocytes NK et T (134, 135). La plupart des cellules T NK appartiennent au sous-groupe des cellules T NK invariantes, également appelées cellules NK de classe I (110, 136- 139), qui ressemblent fonctionnellement aux Treg plutôt qu'aux cellules NK (134, 135). Ils sont considérés comme les plus essentiels à l'équilibre immunitaire global (134, 140, 141). Le terme « invariant » fait référence à leur récepteur spécial semi-invariant des lymphocytes T (TCR), avec une chaîne alpha invariante et une chaîne bêta restreinte (140). Contrairement aux lymphocytes T conventionnels, ils sécrètent constitutionnellement de l'IL-4 et de l'IFN-, et augmentent rapidement la sécrétion après une provocation immunitaire (134-136). L'IL-4 est important pour l'activation des cellules B immunitaires (142) et prévient la surstimulation immunitaire, l'inflammation chronique et l'auto-immunité (136). En revanche, l'IFN- est important pour la clairance virale, une activation immunitaire supplémentaire, la défense antimicrobienne (143, 144) et la maturation des phagosomes (52). Comme les cellules NK, les cellules T NK invariantes exercent à la fois une activité d'activation immunitaire et une activité immunorégulatrice, et relient les fonctions immunitaires innées et adaptatives par une interférence mutuelle et multidimensionnelle (145-148). Ils augmentent les réponses cytotoxiques CD8 plus lymphocytes T en induisant l'expression de CD70 sur les cellules dendritiques (147). Les lymphocytes T NK invariants se composent de plusieurs sous-groupes avec des différences fonctionnelles (145, 146). Leur nombre semble réduit dans certaines maladies auto-immunes (145, 146). Les lymphocytes T NK invariants sont étroitement connectés à la voie de la vitamine D (100, 136-139). Le développement et la fonction d'un précurseur de lymphocyte T NK invariant intra-thymique double positif dépendent exclusivement de l'expression intra-thymique du VDR et de l'induction dépendante du VDR du récepteur MHCI non classique CD1d (100, 136-139). Le CD1d est structurellement associé à la 2-microglobuline, similaire au récepteur MHCI (134, 140). Le récepteur CD1d présente des auto-antigènes, préférentiellement des lipides endogènes et des glycolipides (136, 138, 141). Les cellules T NK invariantes sont autoréactives, mais pas autodestructrices (134, 136-138).

Alors que la sélection agoniste des lymphocytes T NK invariants est achevée dans le thymus, la maturation complète est achevée à la périphérie où les lymphocytes T NK invariants habitent préférentiellement le foie et la rate (140, 141, 143, 145). Au cours de leurs étapes de différenciation spécifiques, les lymphocytes T NK invariants perdent le CD8, souvent également le co-récepteur CD4 (100). Ils commencent à exprimer les récepteurs de la lignée NK, tels que le récepteur de protéine membranaire intégrale activatrice de type II (NKG2D), membresde la famille Ly-49, et enfin le marqueur associé aux cellules tueuses naturelles (NK) NK1.1 (CD161) (138) et le récepteur CD44 mémoire des lymphocytes T (137). Au cours de ces étapes de maturation, des propriétés immunorégulatrices avec protection contre les agents pathogènes, le cancer et l'auto-immunité sont acquises (145, 146). Fait intéressant, non seulement 1,25(OH)2D3, mais aussi VDUP1 est nécessaire pour le développement invariant des lymphocytes T NK (133). Des études sur des souris avec un VDR assommé ont révélé une réduction du nombre de lymphocytes T NK invariants et une réduction de la sécrétion d'IFN et d'Il-4 après provocation antigénique (100, 136, 149, 150). La maturation cellulaire a été compromise, avec l'incapacité de réguler à la hausse les récepteurs CD44 plus et NK1.1 plus (100, 138, 149-151). Les souris de type sauvage déficientes en vitamine D3- avaient un nombre réduit de lymphocytes T NK invariants en raison d'une apoptose accrue dans le thymus, mais après une supplémentation en vitamine D3, elles avaient une fonction cellulaire presque normale (100, 106, 138, 150). Cependant, la substitution de 1,25(OH)2D3 n'a pas complètement restauré le nombre de lymphocytes T NK invariants, un effet même transféré à leur progéniture, peut-être en raison de changements épigénétiques induits par une carence en vitamine D3 (150). Les animaux déficients en VDR et en vitamine D étaient susceptibles de développer une maladie intestinale inflammatoire et une encéphalomyélite induite expérimentalement (32, 100, 106, 149).

Les cellules TCR CD8 intra-épithéliales sont des cellules de la muqueuse intestinale équivalentes aux cellules T NK invariantes et essentielles pour l'équilibre immunitaire local

Dans l'épithélium intestinal, une population de cellules ressemble fonctionnellement aux cellules T NK invariantes (32, 100, 106, 136). Ils se développent également à partir de la même cellule NK T-précurseur intra-thymique invariante. Comme les lymphocytes T NK invariants, ils dépendent de la sélection des agonistes intra-thymiques, sont auto-réactifs sans autodestruction et présentent des phénotypes de cellules régulatrices ou mémoires (32, 100). Contrairement aux lymphocytes T NK invariants, ils expriment une chaîne CD8 plus homodimérique spécifique à l'intestin en présence d'IL -15 (152) et sont identifiés comme TCR plus CD8 plus lymphocytes intraépithéliaux (100, 106, 136) . La muqueuse intestinale des animaux VDR-knock-out ne contient que la moitié du nombre de cellules CD8 plus, et les lymphocytes intraépithéliaux CD4/CD8 sont totalement absents, probablement en raison d'un échec de l'homing intestinal (3, 100, 106, 136).

Les lymphocytes B activés expriment le VDR et les interactions entre les lymphocytes B et les lymphocytes T NK invariants modulent les réponses immunitaires

Les lymphocytes B activés, comme les lymphocytes T activés, expriment le VDR. Médiés par leur récepteur de cellules B spécifique de l'antigène, les lymphocytes B présentent également des antigènes et favorisent la phagocytose (153, 154). Enfin, les lymphocytes B activés sécrètent la cathélicidine et, par interaction avec la 1,25(OH)2D3 et la cathélicidine, ils contribuent à une défense et à un équilibre immunitaires optimaux (155, 156). La 1,25(OH)2D3 inhibe directement la prolifération des lymphocytes B en stabilisant l'inhibiteur de la kinase cycline-dépendante p27 (157). Il inhibe également la différenciation des lymphocytes B mémoire « post-switch » et des plasmocytes et réduit la production et la sécrétion d'immunoglobulines, par exemple par inhibition de la signalisation CD40 (56, 157, 158), en particulier des IgE (158). 1,25(OH)2D3 favorise l'apoptose des lymphocytes B, la sécrétion d'IL-10 et l'expression de CCR10 (56, 157). Il est important de noter que plusieurs types d'interactions entre les lymphocytes B et les lymphocytes T NK invariants ont été signalés. Premièrement, les lymphocytes T NK invariants soutiennent la production d'anticorps des lymphocytes B et la prolifération des lymphocytes B mémoire, même sans l'aide des lymphocytes T CD 4- (159). Deuxièmement, les cellules T NK invariantes réduisent la prolifération et favorisent l'apoptose des cellules B de la zone marginale (MZB) auto-réactives spléniques, exprimant CD1d et IL-18- et possédant un potentiel auto-immun inné (160-163). Troisièmement, les cellules T NK invariantes améliorent la prolifération des cellules B folliculaires immunorégulatrices (162), tandis qu'à l'inverse, les MZB et les DC activent les cellules T NK invariantes (164). De plus, une expression de surface élevée de CD1d sur des lymphocytes B immatures semble essentielle pour la prolifération et la différenciation des lymphocytes T NK invariants (165). Les patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LES) ont un défaut de transport sous-cellulaire spécifique aux lymphocytes B de CD1d entraînant une réduction des quantités de CD1d de surface. Ils ont également un nombre réduit de lymphocytes T NK invariants avec une diminution de la stimulation de l'IL-2 et une diminution de la sécrétion d'IFN et de TNF, tandis que la sécrétion d'IL-10 est augmentée (165). Ce défaut de transport n'a pas été trouvé dans d'autres cellules immunitaires. Un défaut intrinsèque invariant des lymphocytes T NK a été exclu dans ces expériences. Pour des raisons inconnues, l'expression de surface normale de CD1d sur d'autres types de cellules, tels que les thymocytes corticaux, la zone du manteau des ganglions lymphatiques et les MZB de la rate, et les monocytes au repos ne pouvaient pas compenser ce défaut intrinsèque des cellules B spécifique au SLE (165). Plus intéressant encore, les patients atteints de LES qui ont répondu au traitement par rituximab ont montré des caractéristiques CD1d restaurées dans les lymphocytes B CD1dhi immatures et une normalisation du nombre, de l'activation et de la fonction des lymphocytes T NK invariants (165).

Discussion

Comme montré ici, les niveaux de vitamine D3, le métabolisme et l'immunoréactivité physiologique sont intimement liés. Des niveaux et des activités insuffisants de D3 peuvent provoquer une dérégulation immunitaire, entraînant diverses maladies, et peuvent influencer négativement l'évolution de diverses maladies. Les premiers symptômes de faibles niveaux de 25OHD3 sont une fatigue intermittente et des infections récurrentes qui disparaissent de façon saisonnière ou après les vacances. Insidieusement, le syndrome de fatigue chronique peut se développer avec le temps, généralement favorisé par des conditions de vie stressantes et épuisantes, des infections, des blessures traumatiques ou toxiques. Signes distinctifs du syndrome de fatigue chronique/myalgique

l'encéphalopathie (SFC/EM) sont une fatigue sévère et invalidante, l'absence de fièvre malgré un malaise général ressemblant à une infection aiguë, et l'aggravation des incapacités fonctionnelles à l'effort, ainsi que de nombreux symptômes additionnels, notamment des douleurs généralisées, des troubles du sommeil, et inconfort gastro-intestinal. Les lésions organiques évidentes font défaut, tandis que les symptômes dépressifs réactifs prédominent. Le déplacement des symptômes vers la fibromyalgie (FMS) semble être la règle lorsque les patients vieillissent. Typiquement, le FMS est corrélé à des troubles squelettiques chroniques de faible activité inflammatoire et à des douleurs neuropathiques. Pourtant, beaucoup de gens n'acquièrent pas le CFS/ME ou le FMS. Ils souffrent de maladies bien définies qui sont censées être déclenchées par une carence ou une insuffisance en vitamine D3. Habituellement, une fatigue invalidante accompagne les maladies chroniques inflammatoires et auto-immunes, ainsi que le cancer, alors qu'une fatigue moins sévère est généralement signalée par les patients atteints de dégénérescence tissulaire chronique. Une fatigue chronique sévère a également été observée dans les maladies psychiatriques. Souvent, les patients considèrent la fatigue comme le plus invalidant parmi tous les autres symptômes de la maladie. Bien que des indices émergent qu'un faible taux de 25OHD3 puisse provoquer une fatigue chronique, une altération du mode de vie et du comportement l'expliquerait également, en particulier vis-à-vis des patients qui semblent dépressifs ou épuisés. De plus, la mesure de la fatigue chronique est très subjective.

Cependant, le diagnostic de dépression ou d'épuisement est également subjectif, en particulier lorsque le diagnostic différentiel de CFS/FMS ou FMS n'est pas pris en compte. En revanche, dans les maladies chroniques inflammatoires, auto-immunes ou malignes, les médecins apprécient sans aucun doute la fatigue comme étant induite par la maladie. Afin de dépasser le préjugé habituel contre la fatigue chronique, il faut considérer que l'inflammation peut non seulement induire de la fatigue, mais aussi une altération de la fonction mitochondriale, de l'auto/xénophagie, ou du couplage excitation-métabolisme dû à la baisse des réserves de calcium subcellulaires (22, 166, 167). Heureusement, un nombre croissant d'auteurs reconnaissent l'importance de la vitamine D dans l'immunorégulation (168-180). Des études épidémiologiques rapportent une corrélation entre un niveau insuffisant de 25OHD3 et plusieurs maladies immunitaires, telles que les infections pulmonaires chroniques (168-170), la sclérose en plaques (171-174), le LED (175, 180), le diabète et les maladies cardiovasculaires. maladies (22, 176) et cancer (7, 177-179). De plus, de faibles niveaux de 25OHD3 et une immunoréactivité élevée contre le virus d'Epstein-Barr ont été trouvés avant l'apparition de la sclérose en plaques (171), et une régulation à la hausse du VDR et du CYP27B1 a été trouvée dans les lésions actives (174). De faibles niveaux de 25OHD3 étaient également corrélés à la récurrence des lésions inflammatoires de la colonne vertébrale (172) et à une survie réduite dans le cancer de l'ovaire (179). Il a été constaté que les variations génétiques des enzymes de la voie de la vitamine D augmentaient le risque de sclérose en plaques (173) et de carcinome thyroïdien différencié (178). De faibles taux de 25OHD3 étaient également répandus chez les patients atteints de SFM et de SFC (2, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15). Contrairement à ces études épidémiologiques, les études interventionnelles sont encore rares et de petite taille. Après un an de traitement avec 2 000 UI (50 ug)/jour de cholécalciférol, les marqueurs inflammatoires et hémostatiques et l'activité de la maladie dans le LES se sont améliorés (180).

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Une dose de 800 UI (20 ug) de cholécalciférol/jour appliquée pendant 2,5-10 mois a amélioré la fatigue chez les patients atteints de myasthénie grave (10). Les résultats de la réadaptation se sont améliorés après une supplémentation en vitamine D chez les personnes atteintes de maladies multiples (16). 4,000 UI (100 μcg) de cholécalciférol/jour pendant un an ont réduit de manière significative les infections récurrentes des voies respiratoires (169). Il est important de noter qu'une étude pilote a montré une nette amélioration de la fonction oxydative des mitochondries après la normalisation des niveaux de 25OHD3 chez 12 patients gravement carencés en vitamine D3- souffrant de fatigue chronique et de myopathie (166). Cependant, de vastes études interventionnelles et des preuves claires de l'utilité du traitement à la vitamine D3 font toujours défaut. L'une des causes de la réticence évidente à entreprendre des études interventionnelles plus vastes peut être le débat en cours et l'incertitude générale concernant les doses et les effets secondaires possibles du traitement à la vitamine D3. Un diagnostic rapide d'une carence ou d'une insuffisance sous-jacente en vitamine D3 et un traitement adéquat, même au stade de la fatigue chronique inexpliquée, sont justifiés. La mesure des taux sanguins du précurseur 25OHD3 est simple et économique. En revanche, un taux élevé du métabolite actif 1,25(OH)2D3 n'indique pas une suffisance en vitamine D mais pourrait être un indice important d'une carence en calcium, vraisemblablement associée à une auto-immunité (2).

La suffisance est définie comme des niveaux de 25OHD3 supérieurs à 30-100 ng/ml (75-250 nmol/l). Des niveaux de 10-30 ng/ml (25-75 nmol/l) indiquent une insuffisance, ceux inférieurs à 10 ng/ml (25 nmol/l) une carence nette. La thérapie est tout aussi facile. Le cholécalciférol peut être appliqué par voie orale et une substitution quotidienne continue est recommandée. La dose thérapeutique varie de 4,000 à 10,000 UI (100-250 ug)/jour. Des doses plus élevées d'environ 10 000 UI/jour et une substitution simultanée de minéraux ou d'autres cofacteurs sont justifiées afin de surmonter une éventuelle résistance à la vitamine D3, comme dans le cas d'une carence en calcium. Contrairement aux médicaments habituellement recommandés pour les maladies chroniques inflammatoires, auto-immunes ou malignes, le cholécalciférol est très peu coûteux. Un traitement précoce de la fatigue chronique et des infections récurrentes pourrait prévenir le SFC/EM à part entière. L'élévation des niveaux de 25OHD3 aux premiers stades des maladies peut améliorer l'évolution et raccourcir le temps nécessaire au traitement d'induction, réduisant ainsi les coûts totaux du traitement. Les effets secondaires délétères, souvent mortels, des composés biologiques, cytostatiques ou immunosuppresseurs modernes peuvent être évités ou du moins réduits. L'incidence des rechutes et la résistance au traitement peuvent diminuer, ainsi que le fardeau de la maladie et les coûts de traitement. Cependant, l'utilité et la rentabilité du co-traitement à la vitamine D3 doivent être étudiées plus avant à partir d'études cliniques de grande puissance et soigneusement conçues.

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