La souche du cancer rencontre l'immunité : du mécanisme à la thérapie (partie 2)

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Dans plusieurs types de cancers, les voies des macrophages et de la microglie et/ou les facteurs impliqués danspro-tumeurpolarisation comprennent les voies STAT3, facteur nucléaire (NF)-kB et PI3Ky (Kaneda et al., 2016 ; Qian et Pollard, 2010). Parmi ceux-ci, le facteur de transcription STAT3 joue un rôle prépondérant. Le macrophage STAT3 est activé par l'IL-6, L-10 et/ou la cargaison d'exosomes dérivés du SCC, ce qui entraîne une régulation à la hausse des gènespromotion-tumeurprogrammation et inhibition de gènes codant pour des cytokines anti-tumorales (Malyshev et Malyshev, 2015). De plus, l'inhibition de STAT3 abolit la polarisation des macrophages pro-tumoraux induite par le SCC dans le GBM (Gabru-siewicz et al., 2018 ; Wu et al., 2010 ; Yao et al, 2016), le cancer de la vessie (Kobatake et al, 2020) et cancer du sein (Weng et al., 2019). La voie NF-kB est essentielle pour la polarisation des macrophages pro-tumoraux induite par le SCC dans le cancer de l'ovaire (Deng et al.2015). En résumé, l'étude de la polarisation des macrophages induite par le SCC a identifié des voies macrophages proéminentes et thérapeutiquement exploitables dans des cancers spécifiques (tableau 1).

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Les TAM favorisent la souche des cellules cancéreuses et la niche du SCC Reflétant les actions du SCC, les TAM peuvent soutenir la souche du SCC et la niche du SCC (Figure 3). La niche est particulièrement importante dans le maintien de l'auto-renouvellement du SCC, du potentiel de repeuplement et de l'initiation tumorale. Ce microenvironnement de soutien est composé de cellules cancéreuses, de cellules immunitaires, de cellules souches mésenchymateuses (CSM), de fibroblastes, de cellules endothéliales et de composants de la matrice extracellulaire (ECM) (Figure 3 ; Plaks et al, 2015). Les facteurs paracrines dérivés de ces divers types de cellules stromales jouent un rôle de premier plan dans la promotion de la souche du SCC dans la niche. Plus précisément, dans les cancers du sein et du côlon, les MSC contribuent à la formation de niche de CSC en sécrétant la prostaglandine E2 (PGE2), IL -6, IL -8 et CXCL1 (Liet al.2012). Les fibroblastes peuvent induire une niche métastatique pour les CSC du cancer du sein via la sécrétion de POSTN (Malanchi et al, 2011). Les TAM produisent des facteurs permettant aux cellules cancéreuses "différenciées" d'acquérir des caractéristiques de type CSC et de maintenir la souche du CSC dans le cancer du sein (Lu et al, 2014),carcinome épidermoïde de la bouche(Li et al., 2019), le carcinome à cellules rénales (Yang et al., 2016), le carcinome hépatocellulaire (CHC) (Wang et al., 2016) et le cancer du pancréas (Mitchem et al., 2013). De même, l'épuisement des TAM via l'inhibition du récepteur du facteur 1 stimulant les colonies (CSF1R) et du récepteur 2 des chimiokines à motif CC (CCR2) diminue les propriétés d'initiation tumorale des CSC dans les modèles murins (Mitchem et al, 2013). de la niche CSC dépend de son phénotype pro-tumoral, et la reprogrammation vers un phénotype anti-tumoral (utilisant l'amphotéricine Bor vitamine B3) atténue la souche et la tumorigénicité des cellules cancéreuses in vitro et in vivo et sensibilise ces tumeurs à la chimiothérapie (Sarkar et al, 2014 ,2020). Ces résultats mettent en évidence le potentiel thérapeutique de perturber la niche CSC via la reprogrammation des TAM vers un phénotype anti-tumoral.

L'importance des TAM dans la biologie du SCC est renforcée par une liste croissante de facteurs dérivés du TAM impliqués dans le maintien de la souche du SCC. Le tableau 2 résume ces facteurs et leurs prétendus mécanismes dans différents modèles de cancer. L'EMT est un processus important qui permet aux cellules cancéreuses d'acquérir des caractéristiques semblables à celles du SCC et de maintenir la souillure du SCC (Biddle et Mackenzie, 2012). Dans les cellules cancéreuses du sein, l'EMT est associée à la régulation à la hausse de CD90 et d'EphA4, qui interviennent dans les interactions physiques entre les CSC et les TAM (Lu et al, 2014). En conséquence, les TAM peuvent encore accélérer l'EMT des cellules cancéreuses du sein, induisant ainsi une boucle de rétroaction positive pour renforcer le caractère souche du SCC via la sécrétion d'un panel de cytokines soutenant le SCC, telles que IL-6, IL-8 et IL-1 (Guo et al.,2019a ; Let al.,2014 ; Valeta-Magara et al.,2019). De même, l'accumulation de preuves montre que les TAM dans le GBM (Hide et al, 2018), le CHC (Fan et al, 2014 ; Wan et al, 2014), le cancer du pancréas (Nomura et al, 2018 ; Saint al., 2015 ; Zhang et al. ., 2019a) et le cancer de l'ovaire (Raghavan et al., 2019) peuvent favoriser l'EMT des cellules cancéreuses et/ou sécréter une variété de cytokines soutenant le SCC (y compris IL-1, IL-6 et TGF -), favorisant ainsi la souche du SCC, la progression tumorale et la résistance au traitement. En plus des cytokines, les TAM peuvent produire spécifiquement des facteurs uniques pour soutenir la souillure du SCC. Par exemple, CCL5, la pléiotrophine (PTN), le facteur de croissance épidermique globulaire-Val (MFG-E8) et CCL8 sont préférentiellement exprimés et sécrétés par les TAM dans le cancer de la prostate (Huang et al, 2020), le lymphome (Wei et al, 2019b ), le cancer colorectal (CRC) (Jinushi et al, 2011) et le GBM (Zhang et al, 2020), respectivement, où ils favorisent la souche du SCC et la progression tumorale. Enfin, en plus des facteurs solubles, les TAM peuvent favoriser la souillure du SCC via des interactions directes. Plus précisément, dans le cancer du sein, le foie et les cellules endothéliales sinusoïdales de type C des ganglions lymphatiques, la lectine est une protéine transmembranaire hautement exprimée sur les TAM qui interagit avec le récepteur A3 membre hydrophile de la sous-famille 3 sur les cellules cancéreuses pour améliorer la souche (Liu et al., 2019) . Les facteurs dérivés de TAM et les interactions physiques des cellules cancéreuses TAM activent plusieurs voies dans les cellules cancéreuses qui sont essentielles au maintien de la souche. Ces voies clés du SCC comprennent STAT3, SHH et NOTCH (Han et al, 2015 ; Hirata et al., 2014 ; Zhang et al., 2019b), ainsi que PI3K/AKT, WNT/-caténine et NANOG (Morgan et al. al, 2018 ; Wang et al, 2010b, 2019a ; Wei et al, 2013 ; Zhang et al, 2019c). Les preuves disponibles appuient l'opinion selon laquelle les facteurs dérivés du TAM activent ces voies pour améliorer ou maintenir la souillure du SCC (tableau 2). Parmi eux, STAT3 semble le plus important en raison de sa puissante régulation à la hausse des gènes liés à la souche et de l'activation des voies favorisant la souche, telles que NF-kB (Galoczova et al.2018). En conséquence, l'inhibition de STAT3 / NF-kB abolit la souche favorisée par TAM dans le cancer du sein (Lu et al., 2014; Val-eta-Magara et al, 2019; Yang et al, 2013), HCC (Li et al, 2017; Wan et al, 2014), le cancer de la prostate (Huang et al, 2020), le cancer du pancréas (Mitchem et al, 2013 ; Nomura et al., 2018) et le CRC (Jinushi et al, 2011). Les voies WNT/-caténine et SHH peuvent également favoriser la souche du SCC dans certains contextes. L'activation aberrante de la signalisation WNT, courante dans de nombreux types de tumeurs, définit souvent l'état du SCC et le maintien de la biologie du SCC (de Sousa E Melo et Vermeulen, 2016). La culture cellulaire et les systèmes de modèles murins démontrent que les TAM activent la voie WNT/-caténine dans les CSC et que l'inhibition de cette voie altère la régulation à la hausse induite par la TAM de la souche des CSC dans le CHC (Chen et al., 2019b), le cancer de la prostate (Huang et al., 2020) et le lymphome (Wei et al, 2019b). De même, la voie SHH a été impliquée dans la régulation de la souche du SCC soit directement, soit par interaction avec d'autres voies liées à la souche, telles que TGF- (Takebe et al., 2015). En ce qui concerne la souillure du SCC soutenue par TAM, le CRC repose sur la voie SHH (Jinushi et al, 2011), le cancer du pancréas sur la voie TGF- 1/SMAD2/3/NANOG (Zhang et al, 2019a), le HCC sur la voie NOTCH (Wang et al.2016), le cancer du sein sur le sarcome v-src (Schmidt-Ruppin A-2) la voie homologue de l'oncogène viral (aviaire) (SRC) (Lu et al,2014) et le gliome sur la voie de la kinase régulée extracellulaire 1/2 (ERK1/2) (Zhang et al.2020). Collectivement, ces résultats mettent en évidence STAT3/NF-kB et WNT/-caténine comme des voies clés responsables de la souillure du SCC induite par le TAM. Cependant, la diversité des voies dans de nombreux cancers souligne la nécessité de développer des stratégies spécifiques au contexte pour les cibler.

Diaphonie CSC-MDSC

L'impact des CSC sur la biologie des MDSC

Les MDSC sont une population hétérogène de cellules myéloïdes qui comprennent des sous-groupes granulocytaires ou polymorphonucléaires (PMN-MDSC) et monocytaires (M-MDSC) (Gabrilovich et Nagaraj 2009). Les PMN-MDSC représentent plus de 80 % de toutes les MDSC et les M-MDSC. peuvent se différencier en TAM (Gabrilovich, 2017; Kumar et al., 2016). Les MDSC sont générées dans la moelle osseuse et recrutées dans les tumeurs parchimiokines dérivées de tumeurs, comme CCL2 et CCL5. Semblables aux TAM, les MDSC jouent un rôle important dans la régulation de l'angiogenèse tumorale, de la croissance, des métastases et de la suppression immunitaire (Gabrilovich, 2017 ; Kumar et al 2016). De plus en plus de preuves ont également révélé des interactions symbiotiques entre les CSC et les MDSC dans le TME, où les CSC contribuent à l'infiltration, à l'expansion et à l'activation des MDSC via la sécrétion de facteurs solubles et d'exosomes dans différents types de cancer (Figure 4; Tableau 3). Dans le SCCHN, par rapport aux cellules CD44, les CSC CD44 * sécrètent des niveaux plus élevés d'IL-8, de facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) et de TGF- et induisent des populations plus importantes de MDSC lorsqu'elles sont co-cultivées avec Cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) (Chika-matsu et al., 2011). Dans le GBM, les GSC favorisent non seulement la différenciation des PBMC en M-MDSC via la sécrétion d'exosomes (Do-menis et al., 2017), mais activent également les MDSC pour supprimer les réponses immunitaires via la sécrétion du facteur inhibiteur de la migration des macrophages (MIF) (Otvos et al, 2016). Dans le mélanome, l'expression de miR-92 dans le CD133 plus les CSC est réduite par rapport aux cellules CD133-, ce qui régule à la hausse l'expression du TGF- via la voie x5 intégrine/SMAD2, entraînant davantage de PMN-MDSC dans le TME (Shidal et al, 2019). Les MDSC promeuvent la souche du SCC

Une fois que les MDSC se sont infiltrées dans le TME, elles peuvent réciproquement favoriser la souillure du SCC via des mécanismes distincts dans un certain nombre de types de cancer (Figure 4 ; Tableau 3). Dans le cancer de l'ovaire, les MDSC induisent l'expression de miR-101 et de GM-CSF dans les cellules cancéreuses, ce qui augmente la souche via une régulation à la hausse de la protéine de liaison C-terminale du gène corépresseur -2 (CtBP2) (Quiet al, 2013) et activation de la voie STAT3 (Li et al., 2020), respectivement. Dans le myélome multiple, les PMN-MDSC déclenchent l'expression de l'ARN piARN interagissant avec piwi -823 dans les cellules cancéreuses, ce qui favorise la souche via l'activation de l'ADN méthyltransférase 3B (DNMT3B) pour faciliter la méthylation de l'ADN (Ai et al., 2019 ). Bien que ces données mettent en évidence le rôle essentiel des MDSC dans la promotion de la souche des cellules cancéreuses, les identités des facteurs dérivés des MDSC dans ces types de cancer sont encore en train d'émerger. Il convient de noter que STAT3 semble à nouveau être l'une des principales voies responsables de la souche. Dans les cancers du sein et du pancréas, les MDSC sécrètent de l'IL-6(dans les deux types de cancer) et de l'oxyde nitrique (dans le cancer du sein) pour activer les voies STAT3 et NOTCH afin de favoriser la souche (Panini et al, 2014 ; Peng et al, 2016) . Dans le cancer du sein, STAT3 activé favorise l'activation de NOTCH, qui à son tour facilite l'activation persistante de STAT3, créant ainsi une boucle de rétroaction pour renforcer la souche (Peng et al., 2016). En plus de la souche, la NOS2 dérivée de M-MDSC peut également favoriser l'EMT via l'activation de la voie STAT3, qui entraîne la dissémination et la métastase des cellules cancéreuses (Ouzounova et al, 2017). Dans le CRC, les PMN-MDSC peuvent sécréter du S100A9 exosomal pour favoriser le cancer. la souche cellulaire via l'activation des voies STAT3 et NF-kB, qui est encore amplifiée dans des conditions hypoxiques (Wang et al., 2019b),

établissant NF-kB dans la souche induite par MDSC. En effet, les MDSC sont la principale source de PGE, dans plusieurs types de cancer (p. la souche des cellules cancéreuses en activant NF-B via les voies du récepteur 4 des prostanoïdes de type E (EP4)-Pl3K et de la EP4-protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) (Wang et al, 2015). Ainsi, un certain nombre de facteurs et de voies sous-tendent les interactions MDSC-CSC, et STAT3 et NF-kB sont à nouveau très importants.

Diaphonie des cellules CSC-T

Impact des CSC sur la biologie des cellules T

Des analyses informatiques ont également révélé des corrélations entre la souche des cellules cancéreuses etCellules T CD8tdans un large éventail de types de cancer (Miranda et al., 2019). Dans le SCCHN, le GBM et le mélanome, une forte souche est corrélée à une faible expression d'antigènes associés au cancer et de molécules immunostimulatrices (par exemple, CD86, CD40, complexe majeur d'histocompatibilité [MHC] Il, transporteur associé au traitement antigénique, antigène leucocytaire d'histocompatibilité [HLA]-A2, antigène de mélanome reconnu par les lymphocytes T 1, mélanome inhibiteur de l'apoptose, carcinome épidermoïde de l'œsophage de New York 1 et mélanome- antigène-A associé) et expression élevée d'inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (par exemple, PD-L1 ; Chikamatsu et al., 2011 ; Schatton et al., 2010 ; Wei et al., 2010). Conformément à ces corrélats, les CSC régulent la composition et la fonction des lymphocytes T via plusieurs mécanismes validés expérimentalement (Figure 4; Tableau 4). Premièrement, dans le GBM, les GSC produisent du TGF-, du CCL2 et de la galectine -3, qui suppriment l'activation et la prolifération des lymphocytes T CD8 plus et CD4 plus (Wei et al, 2010). Deuxièmement, l'exosome GSC ténascine-C (TNC) engage les intégrines x5 1 et a5 6 sur les cellules T pour réguler négativement la signalisation AKT/mTOR et inhiber l'activation et la prolifération des cellules T (Domenis et al, 2017 ; Mizaei et al, 2018). Enfin, dans le cancer de la prostate, les CSC sécrètent des TNC pour inhiber l'activation et la prolifération des cellules T CD8 plus et CD4 plus via une interaction avec l'intégrine x5 1 sur les cellules T (Ja-chetti et al., 2015).

Les cellules T-reg sont un sous-ensemble immunosuppresseur deCD4 plus lymphocytes Tcaractérisé par l'expression de la boîte à fourche P3 (FoxP3) et par la promotion tumorale via l'inhibition des lymphocytes T effecteurs (Togashi et al, 2019). Les CSC attirent et activent les cellules T-reg via divers facteurs solubles (Figure 4; Tableau 4), y compris, plus particulièrement, TGF-, qui contrôle le recrutement et l'expansion des cellules T-reg. Par exemple, les CSC peuvent produire des niveaux élevés de TGF- dans le SCCHN (Chikamatsu et al., 2011), le GBM (Wei et al., 2010) et le mélanome (Shidal et al, 2019), qui à son tour favorise les cellules T-reg recrutement et expansion via l'activation de l'intégrine a5/mères contre la voie de l'homologue décapentaplégique 2 (SMAD2), induisant ainsi l'apoptose des lymphocytes T et inhibant la prolifération et l'activation des lymphocytes T. De plus, il a été démontré que plusieurs membres de la famille des chimiokines CC, tels que CCL1 (Xu et al, 2017a), CCL2 (Wei et al, 2010) et CCL5 (You et al., 2018), sont fortement produits par les CSC dans types distincts de cancer, où ils peuvent stimuler l'infiltration de cellules T-reg dans le TME. Ensemble, le TGF sécrété par le SCC et des chimiokines spécifiques jouent un rôle clé dans le recrutement et l'expansion des cellules T-reg dans le TME. Les lymphocytes T régulent la souche du SCC

De nouvelles preuves démontrent que différents sous-ensembles de lymphocytes T peuvent réguler le caractère souche du SCC (figure 4 ; tableau 4). Dans le GBM, un milieu conditionné par les cellules T inhibe l'auto-renouvellement de la GSC via la sécrétion de TNF- et d'interféron (IFN)-r (Mirzaeiet al, 2018). Dans le NSCLC, les cellules CD8 plus T sont les principales sources d'IFN-Y, où une faible des niveaux élevés d'IFN- favorisent la souche du SCC via l'activation de la voie PI3K/AKT/NOTCH1 et des niveaux élevés d'IFN-y induisent l'apoptose des cellules cancéreuses via l'activation de la voie Janus kinase 1 (JAK1)/STAT1/caspase (Song et al., 2019 ). Dans le cancer du pancréas, les cellules Th2 infiltrantes produisent des cytokines -4 et IL -13 pour activer la voie JAK1/STAT6 dans les cellules cancéreuses, ce qui augmente à son tour la glycolyse induite par MYC (Dey et al, 2020), un processus anabolique qui prend en charge la souillure du SCC (Chen et al, 2020b; Sancho et al., 2015). En plus de la sécrétion de facteurs solubles, les lymphocytes T peuvent réguler la souche du SCC via un mécanisme de contact direct de cellule à cellule dans le cancer du sein où des interactions non lytiques apparentées entre les lymphocytes T CD8 plus et les cellules cancéreuses peuvent favoriser la souche des cellules cancéreuses (Stein et al., 2019).

En plus des cellules T effectrices, les cellules T-reg et les cellules Th17 peuvent également réguler la souche. Par exemple, dans la LAM, les cellules T-reg sécrètent de l'IL-10 pour favoriser la souche des cellules souches leucémiques via l'activation de la voie PI3K/AKT/OCT4/NANOG (Xu et al., 2017b). L'effet favorisant la souche des cellules T-reg est également observé dans le cancer du sein, où des facteurs solubles dans les cellules reg inconnues régulent à la hausse les voies liées à la souche : SOX2 ; NANOG ; et OCT4 (Xu et al, 2017a). Dans le CHC, les cellules T-reg sécrètent du TGF- pour soutenir la souillure du SCC en favorisant l'EMT (Shi et al, 2018a; Xu et al, 2009), alors que, dans le CRC, T-reg- le TGF- dérivé de cellules entraîne la dédifférenciation des cellules cancéreuses (Nakano et al, 2019), suggérant des actions spécifiques au contexte du TGF- dans les CSC. Ces observations sont cohérentes avec les fonctions hautement contextuelles connues du TGF- dans le cancer (Massagué, 2008). Bien que Th17 soit un sous-ensemble de cellules T auxiliaires qui interviennent dans les réponses immunitaires anti-tumorales (Guery et Hugues, 2015), l'IL -17 des cellules Th17 ou des cellules CD4 plus T favorise également la souche du SCC par l'activation de NF-kB et les voies p38 MAPK dans les cancers de l'ovaire et du pancréas (Kiang et al., 2015; Zhang et al, 2018) et la voie STAT3 dans le cancer gastrique (Jiang et al., 2017). De plus, IL-17 peut être régulé positivement dans les cellules T-reg dans des conditions hypoxiques, ce qui favorise à son tour la souillure du SCC dans le CRC (Yang et al., 2011). Ainsi, différents sous-ensembles de lymphocytes T contribuent au maintien des CSC via une variété de mécanismes impliquant des facteurs solubles et un contact de cellule à cellule.

Potentiel thérapeutique de l'interceptionSCC-ImmunitaireDiaphonie cellulaire

Cibler la diaphonie CSC-TAM

Des efforts précliniques et cliniques majeurs ont cherché à cibler les caractéristiques biologiques distinctes et les voies de signalisation cruciales des CSC et des TAM, comme examiné précédemment (Agliano et al., 2017 ; Pathria et al., 2019 ; Zhao et al., 2018). Comme résumé dans la figure 5, les essais cliniques qui peuvent cibler la biologie du SCC comprennent les inhibiteurs des voies SHH, NOTCH, WNT/-caténine, STAT3 et NANOG (Agliano et al., 2017 ; Zhao et al., 2018) et anti-CD44 anticorps (Menke-van der Houven van Oordt et al., 2016). À ce jour, l'inhibiteur SHH, le vismodegib, a été approuvé pour le carcinome basocellulaire métastatique ou localement avancé (Sekulic et al., 2012), et des essais cliniques sont en cours pour des agents ciblant le recrutement des macrophages (CR2, CXCR4, integrin subunit alpha 4 [ITGA4 ] et inhibiteurs ITGA5), polarisation (récepteur de type péage 4 [TLR4], activateurs TLR7, TLR9 et CD40 et inhibiteur PI3Ky) et survie (inhibiteurs CSF1R ; Gregoire et al., 2020 ; Pathria et al., 2019). Cependant, malgré l'attrait des agents ciblant le SCC, des réponses spectaculaires n'ont pas été observées, peut-être en raison d'un manque de cibles vraiment spécifiques du SCC (Agliano et al., 2017 ; Turdo et al., 2019) ainsi que de la grande plasticité des CSC, qui permet la perte et la réacquisition de la souche

dans différentes conditions de TME (Agliano et al., 2017 ; Müller et al, 2020 ; Plakset al., 2015). résistance conférée par la signalisation Pl3K activée dans les cellules de gliome (Quail et al, 2016).

Il est tentant de supposer que cibler plus délibérément les co-dépendances entrelacées des CSC et des TAM et leur plasticité dans des contextes spécifiques pourrait donner des réponses plus robustes. Par exemple, IL-6/STAT3 et Pl3K sont essentiels pour la régulation à la fois de la tige du SCC et de la polarisation pro-tumorale des macrophages dans de nombreux types de tumeurs ; l'inhibition de ces voies a montré une activité antitumorale (Agliano et al., 2017 ; Kobatake et al., 2020 ; Pathria et al, 2019 ; Weng et al, 2019). De plus, la sélection de patients présentant des signatures CSC et TAM élevées pourrait améliorer les réponses aux agents ciblant ces voies (Agliano et al, 2017 ; Pathria et al, 2019). De tels essais pourraient bénéficier davantage d'une évaluation pharmacodynamique visant à déterminer si ces agents peuvent moduler ces voies et leur biologie tumorale associée (Figure 5). Enfin, compte tenu de la plasticité de ce système, ces études pharmacodynamiques devraient être complétées par des analyses omiques intégrées des réponses adaptatives à ces interventions thérapeutiques, qui peuvent éclairer davantage les essais combinés d'agents synergiques.

Une stratégie attrayante pour perturber la diaphonie CSC-TAM peut inclure le blocage de la voie de la protéine régulatrice du signal CD 47- alpha (SIRPa). CD47 est une protéine transmembranaire exprimée sur les CSC et les cellules cancéreuses qui fonctionne comme un signal « ne me mangez pas » (Cioffi et al.2015) ; l'interaction de CD47 avec SIRPa sur les macrophages entraîne l'inhibition de la phagocytose par les TAM (Matozaki et al, 2009). La thérapie anti-CD47 augmente la phagocytose du SCC in vitro et diminue la charge tumorale in vivo (Chan et al, 2009 ; Cioffi et al., 2015 ; Majeti et al., 2009), qui est encore augmentée lorsque cette thérapie est associée à la chimiothérapie (Cioffi et al, 2015). Plusieurs essais cliniques testant des anticorps monoclonaux anti-CD47 (Hu5F9-G4, SFR231, CC-90002 et IBlI188) et des inhibiteurs à petites molécules (TTI-621 et ALX148) sont en cours (Figure 5 ; Grégoire et al., 2020 ; Pathria et al, 2019). Une autre possibilité de perturber les centres de diaphonie CSC-TAM sur le ciblage des facteurs solubles qui soutiennent réciproquement chaque type de cellule. Par exemple, il a été démontré que l'inhibition du POSTN spécifique au SCC et de sa voie associée (Zhou et al, 2015) ou du CCL5 dérivé de TAM (Huang et al, 2020) interrompt la diaphonie CSC-TAM, supprime la croissance tumorale et prolonge la survie dans des modèles murins de GBM et de cancer de la prostate.

Sur une note plus conventionnelle, les chimiothérapies de référence se sont révélées peu prometteuses pour les métastases avancées en raison de la toxicité sévère et du développement rapide de la résistance. Comme les CSC et les TAM jouent un rôle essentiel dans le développement de la résistance aux médicaments (Agliano et al., 2017 ; De Palma et Lewis, 2013), la perturbation de la diaphonie CSC-TAM pourrait améliorer sa réponse à la chimiothérapie. Dans ce sens, les CSC des tumeurs chimiorésistantes sécrètent des cytokines pour créer un microenvironnement pro-tumorigène en orientant les macrophages vers un phénotype tablier-tumeur (Yama-shiniest al., 2014). En effet, l'épuisement des TAM réduit le CSCstem-ness inhibe les métastases et améliore la réactivité chimiothérapeutique dans le cancer du pancréas (Mitchem et al, 2013). Mécaniquement, les TAM favorisent la souche et la chimiorésistance des CSC via la libération de MFG-E8, ce qui peut déclencher l'activation des voies STAT3 et SHH dans les CSC du CRC (Jinushi et al, 2011). Ainsi, de plus en plus de preuves indiquent le potentiel de ciblage des circuits CSC-TAM pour de nouveaux traitements contre le cancer ainsi que pour l'amélioration de l'efficacité de la chimiothérapie.

CiblageCSC-MDSCDiaphonie

L'importance des MDSC dans la promotion de la croissance tumorale, des métastases, de l'angiogenèse, de la souche du SCC et de la suppression immunitaire a motivé les agents de test qui inhibent les MDSC (Fleming et al, 2018). Les stratégies d'inhibition des MDSC ciblent le recrutement (p. ex., inhibition de CCR5 et CXCR2), favorisent la déplétion (p. ex., inhibiteurs de la tyrosine-kinase et agents chimiothérapeutiques) et bloquent l'activité immunosuppressive (p. ex., inhibition de STAT3, phosphodiestérase-5 et classe I histone désacétylases ; Fleming et al., 2018). Cependant, le développement de thérapies ciblées sur les MDSC est entravé par l'hétérogénéité des MDSC et le manque de marqueurs cellulaires (Lu et al., 2019). Autrement dit, les MDSC sont des cellules myéloïdes immatures hétérogènes composées de PMN-MDSC et de M-MDSC, qui possèdent des fonctions biologiques distinctes. Les agents ciblés MDSC actuels peuvent cibler à la fois les sous-groupes MDSC et d'autres types de cellules dans le TME. De plus, le manque de marqueurs spécifiques pour les MDSC humaines et l'identification des MDSC murines équivalentes ont entravé la recherche translationnelle. Enfin, la densité MDSC et les états d'activation peuvent changer dynamiquement dans le TME.

Malgré ces défis, plusieurs stratégies ciblant la diaphonie CSC-MDSC méritent d'être envisagées. Une stratégie consisterait à cibler STAT3, qui est à la fois essentiel pour le maintien du SCC et l'infiltration/l'activation de la MDSC, et l'inhibition de STAT3 a démontré une puissante activité anti-tumorale associée à une altération de la souche du SCC et à l'infiltration/l'activation de la MDSC dans des modèles de souris cancéreuses (Fleming et al ,2018 ; Peng et al, 2016). Une deuxième stratégie consisterait à cibler les facteurs solubles favorisant la diaphonie CSC-MDSC. Par exemple, l'inhibition du MIF dérivé du SCC ou de l'IL -6 dérivé du MDSC prolonge la survie dans les modèles murins de GBM (Otvos et al, 2016) et de cancer du sein (Peng et al., 2016). Une troisième stratégie impliquerait la neutralisation de la symbiose CSC-MDSC stimulée par les exosomes. Plus précisément, l'inactivation de S100A9 dans les exosomes MDSC altère l'activation de STAT3 et inhibe la croissance tumorale dans des modèles murins de CRC (Wang et al, 2019b). Ensemble, ces diverses informations mécanistes indiquent une perturbation de la voie IL-6/STAT3 comme stratégie pour interférer avec la diaphonie CSC-MDSC et inhiber la croissance tumorale. CiblageCellule CSC-TDiaphonie

Les interactions symbiotiques entre les CSC et les cellules T peuvent également offrir plusieurs stratégies thérapeutiques de précision. Premièrement, dans le cancer du sein, il a été démontré que le blocage des facteurs de soutien des cellules T-reg dérivés du SCC, tels que CCL1, inhibe de manière significative la croissance tumorale et l'infiltration des cellules T-reg (Xu et al, 2017a). Un effet anti-tumoral similaire a été observé dans un modèle murin de cancer du pancréas par inhibition des facteurs de soutien de la souche dérivés des cellules T, tels que l'IL -17 dérivé des cellules Th17, qui a considérablement altéré la croissance tumorale et le SCC souche (Xiang et al, 2015). La deuxième approche consiste à exploiter le potentiel des immunothérapies à base de lymphocytes T, en particulier l'inhibition du point de contrôle immunitaire (ICI). L'efficacité anti-tumorale des ICl est liée à l'expression de molécules de point de contrôle immunitaire, telles que PD-L1, dans le TME (Ravindran et al., 2019). Suite à l'activation des voies STAT3 et NOTCH3/mTOR (Lee et al, 2016 ; Mansour et al., 2020), les CSC expriment des niveaux de PD-L1 plus élevés que les non-CSC dans de nombreux types de cancer, y compris GBM, mélanome, SCCHN, CRC , le cancer du sein, le cancer gastrique et le cancer de l'ovaire, dans lesquels PD-L1 peut favoriser davantage la souche du SCC, induisant ainsi une boucle de rétroaction positive (Gao et al, 2019 ; Gupta et al., 2016 ; Ravindran et al., 2019 ; Wei et al., 2019a). De plus, les niveaux de PD-L1 peuvent être amplifiés à la suite d'interactions symbiotiques CSC-cellules immunitaires. Par exemple, les MDSC peuvent favoriser la souche et réguler positivement PD-L1 dans les CSC via l'activation de la voie PI3K/AKT/mTOR (Komura et al, 2020). Par conséquent, les CSC sécrètent des exosomes pour réguler positivement PD-L1 dans les macrophages via l'activation de la voie STAT3 (Gabrusie-wicket al, 2018). Ensemble, ces résultats indiquent l'utilité potentielle des IClagents, un concept soutenu par l'amélioration de l'activité anti-tumorale d'un vaccin CSC par la thérapie anti-PD1 dans un modèle murin de cancer de la vessie (Shi et al., 2018b). La troisième approche serait le développement de thérapies combinées ciblant la diaphonie CSC-cellules immunitaires et les points de contrôle immunitaires. Les unités de soins intensifs produisent des réponses remarquables chez certains patients atteints de cancer ; cependant, la majorité des patients n'ont pas de réponses. Des études mécanistes ont montré que l'efficacité des USI dépend fortement du TME (Murciano-Goroff et al., 2020). Les TAM, les MDSC et les cellules T-reg sont les cellules immunitaires les plus importantes du TME, où elles forment des interactions symbiotiques avec les CSC, interagissent les unes avec les autres et suppriment la fonction des cellules T (Figure 4). Mécaniquement, les TAM et les MDSC peuvent supprimer les réponses immunitaires antitumorales médiées par les lymphocytes T par une expression élevée de molécules de point de contrôle immunitaire (par exemple, PD-L1, PD-L2, CD80 et CD86), la production de cytokines immunosuppressives (par exemple, IL -10 et TGF- ), et le recrutement de cellules T-reg immunosuppressives dans le TME (Engblom et al., 2016 ; Kumar et al., 2016 ; Manto-vani et al, 2017). Ces études mettent en évidence la promesse de thérapies ciblées par TAM ou MDSC pour une meilleure efficacité de l'ICl. En effet, un nombre croissant de preuves démontrent que les thérapies ciblant les macrophages, telles que l'activation de la phagocytose des macrophages (Lian et al., 2019 ; Liu et al., 2018) ou la reprogrammation des TAM de pro- à anti-tumoral phénotype (Baer et al, 2016; Guerriero et al, 2017; Kaneda et al., 2016; Zhu et al., 2014), en synergie avec les ICl dans plusieurs modèles de souris cancéreuses. De même, les thérapies ciblées sur les MDSC, en inhibant l'infiltration des MDSC (Flores-Toro et al., 2020 ; Highfillet al., 2014 ; Liao et al., 2019 ; Zhao et al., 2020) ou en bloquant l'activation des MDSC (Davis et al., 2017 ; Liu et al, 2020 ; Lu et al., 2017), montrent une synergie robuste avec les USI dans les modèles de souris. Ces études précliniques ont donné lieu à des essais de thérapies combinées pour de nombreux types de cancer (Hou et al., 2020 ; Pathria et al., 2019).

Remarques finales et perspectives d'avenir

Le paradigme génétique a dominé notre approche de la thérapie du cancer, générant de nombreux agents ciblant les événements oncogènes pilotes dans les cellules cancéreuses. Ces dernières années, le succès du ciblage de l'immunité et de l'angiogenèse a accru l'intérêt pour les cibles opérant au sein de l'écosystème TME. Cette revue a spécifiquement catalogué les circuits moléculaires sous-jacents aux interactions réciproques entre les CSC et les cellules immunitaires, y compris les TAM, les MDSC et les cellules T, dans le maintien de la tumeur. Cette diaphonie bidirectionnelle se manifeste à plusieurs niveaux, y compris le recrutement et l'activation des cellules immunitaires dirigées par le SCC et le rôle de ces cellules immunitaires dans la promotion de la souche des cellules cancéreuses et l'établissement d'une niche de soutien du SCC. La caractérisation moléculaire de la symbiose CSC-cellules immunitaires a permis de découvrir des stratégies thérapeutiques potentielles, y compris le double ciblage des voies vitales activées à la fois dans les CSC et les cellules immunitaires (par exemple, STAT3 et PI3K, perturbant les molécules responsables des interactions physiques CSC-cellules immunitaires (par exemple, CD 47-SIRPa), et neutraliser les facteurs solubles qui soutiennent réciproquement les CSC et les cellules immunitaires (par exemple, IL-6). Collectivement, l'élucidation de ces symbiotiquesImmunisé contre le SCCles interactions cellulaires ont également révélé la centralité de ces nouveaux mécanismes moléculaires dans la conduite de la tumorigenèse, des métastases et de la résistance à la chimiothérapie. Ainsi, le ciblage de ce circuit moléculaire a le potentiel de perturber la co-dépendance des cellules immunitaires du SCC et d'améliorer l'efficacité des thérapies conventionnelles.

Bien que nos connaissances sur la diaphonie CSC-cellules immunitaires mûrissent, de nombreuses questions devront être résolues afin de convertir efficacement et systématiquement les connaissances mécanistes en nouvelles interventions thérapeutiques. Tout d'abord, de nombreuses études portant sur la diaphonie CSC-cellules immunitaires se sont appuyées sur des modèles de co-culture de lignées cellulaires ou des cellules isolées de tissus tumoraux, ce qui met en évidence la nécessité d'études complémentaires utilisant des modèles in vivo, la validation génétique et des analyses dynamiques du TME utilisant le traçage de la lignée. et technologies d'imagerie par tomographie par émission de micropositons (microTEP)/tomodensitométrie (CT). De tels modèles in vivo pourraient être complétés par des cultures d'organoïdes, qui semblent récapituler plus fidèlement les caractéristiques de leurs tissus sources (Baker, 2018). C'est-à-dire que les organoïdes de cellules cancéreuses et les co-cultures de cellules immunitaires pourraient servir de systèmes modèles plus robustes et à plus haut débit pour étudier les interactions dynamiques et réciproques entre les CSC et les cellules immunitaires et pour tester des agents thérapeutiques ciblant la diaphonie CSC-cellules immunitaires. Deuxièmement, la plasticité et l'hétérogénéité remarquables des CSC (transition entre les états souches et non souches) et des cellules immunitaires (y compris les transitions au sein et entre les types de cellules, telles que la transition à travers le spectre phénotypique dans les TAM, la différenciation des MDSC en PMN- sous-groupes MDSC et M-MDSC, et différenciation des M-MDSC en TAM) mettent en évidence les défis liés à l'identification de la nature spécifique au contexte de circuits critiques distincts de cellules immunitaires du SCC à différents stades tumoraux et dans différents types de cancer, ainsi que des changements dans le SCC -interactions cellulaires immunitaires résultant d'interventions thérapeutiques. Ainsi, exploiter tout le potentiel de ciblage de la diaphonie CSC-cellules immunitaires nécessitera une utilisation intensive du siRNA-seq pour identifier de nouvelles sous-populations et définir les états physiologiques des CSC et des cellules immunitaires, ainsi que leur diaphonie dans des contextes tumoraux spécifiques et sous exposition à certains thérapies. Un tel audit unicellulaire doit être complété par des analyses fonctionnelles et génétiques utilisant des systèmes modèles in vivo pour identifier et valider les cibles et les mécanismes régissant la co-dépendance des cellules immunitaires CSC. Compte tenu du nombre de facteurs impliqués, des anticorps bispécifiques ciblant doublement des facteurs clés agissant de concert dans laCSC-cellule immunitairedoit être pris en compte. Troisièmement, dans de nombreux types de tumeurs, la voie IL-6/IL-6R/STAT3 semble être le moteur le plus important et le plus important de l'interaction entre le SCC et les cellules immunitaires, comme en témoigne la découverte que la pharmacologie l'inhibition de la voie IL-6R/STAT3 altère la progression tumorale et réduit la souche du SCC, les TAM et les MDSC dans les modèles murins de cancer de la vessie, de cancer du sein et de CHC (Kobatake et al., 2020 ; Peng et al. , 2016 ; Wan et al., 2014). Cependant, une enquête plus détaillée sur les actions de ces médicaments est nécessaire, car ils ciblent également d'autres cellules stromales dans le TME. C'est-à-dire que les actions anti-tumorales peuvent ne pas être liées à la diaphonie des cellules immunitaires CSC et/ou peuvent cibler des cellules stromales avec des actions opposées aux CSC, TAM et MDSC. À cet égard, des modèles de souris génétiquement modifiées seraient utiles pour disséquer les innombrables rôles de la voie IL-6/L-6R/STAT3 spécifiquement dans les CSC, les TAM, les MDSC et/ou les lymphocytes T par rapport à d'autres cellules au sein de l'écosystème TME. Enfin, en plus des TAM, des MDSC et des lymphocytes T, des analyses impartiales sur les ensembles de données TGGA ont démontré qu'une forte souche des cellules cancéreuses est associée à une réduction des cellules NK (Miranda et al, 2019), suggérant une éventuelle diaphonie CSC-NKcell. Les CSC sont généralement susceptibles d'être tués par les cellules NK activées ; cependant, un nombre croissant de preuves montre que les CSC peuvent être résistants aux cellules NK dans certains types de cancer, tels que le GBM, l'AML et le cancer du sein (Sultan et al, 2017). De nouvelles preuves démontrent que l'activité anti-CSC des cellules NK dépend largement du TME et que l'activation des cellules NK peut être supprimée par les TAM, les MDSC et les cellules T-reg (Bruno et al, 2019 ; Ghiringhel et al, 2006 ; Kmeta et al, 2017). En plus des cellules NK, des preuves très limitées démontrent que la souche des cellules cancéreuses est liée à la présence de cellules dendritiques (DCS), de cellules B (Hsuet al., 2018 ; Miranda et al., 2019) et de neutrophiles (Hira et al. ,2015 ; Hwang et al., 2019). Cependant, la nature de la diaphonie entre les CSC et ces quatre types de cellules immunitaires (cellules NK, cellules B, DC et neutrophiles) est largement inconnue. Par conséquent, d'autres études caractérisant cette diaphonie, ainsi que la relation de ces quatre types de cellules avec d'autres cellules immunitaires, y compris les TAM, les MDSC et les cellules T, ouvriront la voie au développement de nouvelles immunothérapies plus efficaces.

En résumé, nous avons présenté des preuves croissantes impliquant des interactions CSC-cellules immunitaires comme moteurs du développement tumoral impliquant de nombreuses caractéristiques du cancer et comme modulateurs de la réponse aux interventions thérapeutiques. Exploiter le potentiel thérapeutique de ces interactions nécessitera une validation rigoureuse des cibles et des mécanismes sous-jacents à cette relation symbiotique ainsi qu'une compréhension plus approfondie des contextes biologiques spécifiques dans lesquels elles jouent un rôle essentiel de limitation de la vitesse dans le maintien de la tumeur. La réussite de cet objectif profiterait grandement aux patients atteints de cancer.