Exploration de la relation causale entre la dépression liée à l'adénocarcinome du poumon du point de vue de « toute la stagnation du Qi et la dépression liée au poumon » et la prédiction de l'intervention en médecine traditionnelle chinoise

Abstrait:Objectif Explorer la relation causale génétique entreadénocarcinome du poumon(LUAD) ettrouble dépressif majeur (TDM)grâce à l'analyse de randomisation mendélienne (MR), basée sur la théorie de "toute stagnation du qi et dépression liée aux poumons", et prédire les médicaments traditionnels chinois potentiels pour l'intervention dans la dépression liée à l'adénocarcinome du poumon (LAD). Méthodes Les ensembles de données d'études d'association pangénomique (GWAS) pour LUAD et MDD ont été obtenus à partir de la base de données IEU OpenGWAS. L'analyse IRM et l'évaluation de la robustesse ont été principalement réalisées à l'aide du package TwoSampleMR du logiciel R. Les gènes instrumentaux variables proches (IVNG) ont été prédits à l'aide de la base de données Ensembl. L'analyse d'enrichissement fonctionnel a été réalisée sur la base des IVNG, et les bases de données CTD et ITCM ont été utilisées pour prédire les composants chimiques pertinents et les interventions potentielles de médecine traditionnelle chinoise (MTC). La plateforme cloud de cas médicaux classiques et modernes (V2.3.9) a été utilisée pour l'analyse statistique de la MTC, en se concentrant sur les principes thérapeutiques et les prescriptions. pléiotropie, confirmant la fiabilité des résultats. L'analyse d'enrichissement a révélé une association significative avec la voie de signalisation synaptique cholinergique. L'analyse de regroupement a classé les 30 MTC les plus fréquentes en cinq groupes principaux. Les quatre qi (propriétés de température) de toutes les interventions potentielles de MTC étaient principalement chaudes, suivies par les saveurs neutres et froides, suivies par les saveurs amères et piquantes. la rate, l'estomac, les reins et le cœur. Les principaux effets thérapeutiques se sont concentrés sur l'élimination de la chaleur et la détoxification, le refroidissement du sang et l'arrêt des saignements, la détoxification et l'élimination de la chaleur et de l'humidité. Les prescriptions classiques correspondant aux 15 MTC les plus fréquentes comprenaient Mahuang (Ephedrae Herba), Zhizi (Gardeniae Fructus), Yiyiren (Coicis Semen), Pugongying (Taraxaci Herba) et.Roucongrong (Cistanches Herba), avec des prescriptions classiques similaires étant des formules à base de Mahuang, la poudre de Huaihua (槐花散), la décoction de Huanglian Jiedu (黄连解毒汤), la décoction de Weijing (苇茎汤), la boisson Wuwei Xiaodu (5味消毒饮), la décoction de Jichuan (济 川煎), la décoction de Huagan (化肝煎) et la décoction Sangxing (桑杏汤). Conclusion Sur la base de la théorie « toute stagnation du qi et dépression liée aux poumons », un faible effet causal génétique positif entre LUAD et MDD a été trouvé. LUAD peut favoriser le développement du TDM en influençant la transmission de la signalisation neuronale et les mécanismes de régulation, notamment via la voie cholinergique. De plus, combinant la théorie médicale du « statut cible » et les résultats prévus de la MTC, cette étude a exploré les traitements potentiels de la MTC pour le LAD, dans le but de fournir des références pour le traitement par la MTC des patients LAD afin d'améliorer les résultats thérapeutiques globaux et la santé mentale des patients LUAD.

Mots clés : dépression liée à l'adénocarcinome du poumon; Randomisation mendélienne ; prédiction de la médecine traditionnelle chinoise ; statut cible ; Formules à base de Mahuang ; Poudre de Huaihua ; Décoction de Huanglian Jiedu ; Décoction Weijing ; Boisson Wuwei Xiaodu ; Décoction de Jichuan ; Décoction Huagan; Décoction Sangxing ; éphédra Herba ; Gardéniae Fructus ; sperme de Coicis ; Taraxaci Herba;Cistanches Herba

 

 

 

Formule de cistanche à base de plantes de haut niveau pour traiter la dépression liée à l'adénocarcinome pulmonaire

WhatsApp nous pour plus de détails

 

 

L'adénocarcinome du poumon (LUAD) est le sous-type de cancer du poumon le plus répandu dans le monde. Bien qu'il existe des différences régionales significatives, l'incidence du LUAD est la plus élevée chez les hommes et les femmes en Asie de l'Est [1]. Le fardeau psychologique associé aux tumeurs malignes, en particulier la survenue d'un trouble dépressif majeur (TDM) chez les patients, pose des défis importants pour la santé individuelle. Cela affecte non seulement leur qualité de vie, mais a également un impact négatif sur l'efficacité du traitement de la maladie [2]. Par conséquent, l’identification et le traitement rapides du TDM sont d’une grande importance pour améliorer le pronostic global des patients atteints de tumeurs malignes.

La médecine traditionnelle chinoise (MTC) a une théorie selon laquelle « toutes les formes de stagnation et d'oppression du qi appartiennent aux poumons », ce qui conduit à l'hypothèse que l'apparition du TDM chez les patients LUAD peut être associée à un dysfonctionnement des fonctions de dispersion et de descente des poumons. Des études ont confirmé une relation bidirectionnelle entre les tumeurs malignes et le TDM. Par exemple, il existe une corrélation génétique entre le TDM et un risque accru de cancer du poumon [3], et l'incidence du TDM est plus élevée chez les patients atteints d'un cancer du poumon que chez les populations non cancéreuses [4]. Cependant, la question de savoir si LUAD, en tant que sous-type de cancer du poumon, a une base génétique pour l'apparition du TDM n'a pas été entièrement élucidée.

Cette étude est la première à utiliser l’analyse de randomisation mendélienne (MR) à deux échantillons pour explorer la relation causale génétique entre LUAD et MDD. En identifiant les gènes variables instrumentaux à proximité (IVNG) et en effectuant des analyses d'enrichissement, l'étude vise à élucider les mécanismes pathogènes potentiels sous-jacents à l'association entre LUAD et MDD. De plus, sur la base des IVNG et des bases de données publiques, l'étude prédit des composés potentiels et des herbes médicinales chinoises pour intervenir dans la dépression liée au LUAD (LAD). En combinant ces prédictions avec la médecine « ciblée sur l'État » [5], l'étude explore les approches de MTC pour traiter le LAD, dans le but d'obtenir un traitement ciblé précis sous la direction des théories fondamentales de la MTC et de la différenciation et du traitement des syndromes. Cela fournit des idées et des méthodes innovantes pour les interventions basées sur la MTC pour le LAD, favorisant l'héritage, l'innovation et la modernisation de la MTC.

1 Matériels et méthodes

1.1 Conception de l'étude

Tout d’abord, une analyse IRM sur deux échantillons a été utilisée pour évaluer l’effet causal génétique entre LUAD et MDD. Des IVNG ont ensuite été obtenues et une analyse d'enrichissement à l'aide de l'ontologie génique (GO) et de l'Encyclopédie des gènes et des génomes de Kyoto (KEGG) a été réalisée pour révéler les mécanismes pathogènes potentiels du LAD. De plus, les composés et les herbes médicinales chinoises associés au LAD ont été prédits sur la base des IVNG. Enfin, la plateforme cloud de dossiers médicaux anciens et modernes (V2.3.9) (https://www.yiankb.com/) a été utilisée pour l'analyse statistique, l'analyse de regroupement et l'identification de prescriptions classiques similaires pour les herbes médicinales chinoises prévues. Cela a fourni de nouvelles idées et méthodes pour les interventions basées sur la MTC dans LAD. Le flux de travail de recherche est illustré à la figure 1.

 

1.2 Analyse IRM

1.2.1 Acquisition d’ensembles de données d’études d’association pangénomique (GWAS)

Les ensembles de données GWAS pour LUAD et MDD ont été obtenus à l'aide du package TwoSampleMR de la base de données IEU OpenGWAS (//gwas.mrcieu.ac.uk/). L'ensemble de données LUAD GWAS (ieu-a-965) et l'ensemble de données MDD (ebi-a-GCST90038650) ont été utilisés pour extraire les variables instrumentales liées à LUAD et leurs informations sur les effets dans l'ensemble de données ebi-a-GCST90038650 pour l'inférence causale dans l'analyse MR.

L'ensemble de données ieu-a-965 comprend 3 442 cas LUAD et 14 894 témoins sains, totalisant 18 336 individus. L'ensemble de données ebi-a-GCST90038650 est constitué de données récapitulatives GWAS provenant de populations européennes, publiées par Dönertaş et al. [6] dansVieillissement naturelen 2021.

1.2.2 Sélection des variables instrumentales

Les études IRM doivent satisfaire trois hypothèses fondamentales :

Les variables instrumentales (IV) doivent être associées de manière significative au facteur d'exposition.

Les IV ne doivent être associées à aucun facteur de confusion.

Les IV doivent influencer le résultat uniquement via le facteur d'exposition.

Dans cette étude, les informations sur le polymorphisme mononucléotidique (SNP) ont été extraites du catalogue GWAS (//gwas.mrcieu.ac.uk/) et les SNP associés à des facteurs de confusion potentiels (par exemple, schizophrénie, trouble bipolaire, épisodes maniaques, trouble de stress post-traumatique, maladie mentale, médicaments pour le TDM, âge d'apparition du TDM, hyperthyroïdie, insomnie, etc.) ont été exclus. Les étapes suivantes ont été effectuées à l'aide du package TwoSampleMR :

Sélection de SNP étroitement liés aux variables instrumentales: Un seuil de sélection deP<1,0 × 10⁻⁵ a été appliqué. CePLe seuil de valeur est couramment utilisé dans les études GWAS pour garantir que les SNP sélectionnés ont une signification statistique suffisante avec le trait, réduisant ainsi le taux de faux positifs et garantissant la fiabilité des IV [7].

Supprimer le déséquilibre de liaison: Les paramètres ont été définis commer²= 0.001 etko= 10 000. Ces seuils garantissent l'indépendance des SNP sélectionnés au sein du génome, évitant une corrélation excessive entre les IV en raison d'un fort déséquilibre de liaison, améliorant ainsi la validité des IV (8).

À l'exclusion des SNP avec une fréquence d'allèles mineurs (MAF) < 0,01: Lemaf_thresholdLe paramètre a été appliqué pour exclure les SNP rares, garantissant que les SNP sélectionnés ont une meilleure puissance statistique et une meilleure représentativité biologique, conformément aux normes de sélection pour les variantes courantes (9).

À l'exclusion des SNP palindromiques: Cette étape évite les biais d'analyse causés par les séquences palindromiques, améliorant encore la précision des résultats [10].

1.2.3 Analyse statistique

Cette étude a principalement utilisé la méthode de pondération de la variance inverse (IVW) pour évaluer les effets causals génétiques, tandis que les méthodes MR-Egger, Mode simple, Médiane pondérée et Mode pondéré ont été utilisées pour évaluer la robustesse des résultats IVW. La relation causale potentielle entre LUAD et MDD a été présentée à l'aide d'odds ratios (OR) et d'intervalles de confiance (IC) à 95 %.

Des tests d'hétérogénéité ont été réalisés à l'aide des méthodes MR-Egger et IVW pour évaluer l'hétérogénéité entre les IV. Si une forte hétérogénéité était détectée (Q_pval< 0,05), un modèle à effets aléatoires a été utilisé pour obtenir des estimations d'effets plus robustes. La pléiotropie horizontale des SNP et la stabilité des résultats IVW ont été évaluées à l'aide du test d'interception MR-Egger et de la méthode Leave-One-Out, respectivement. UNP< 0,05 était considéré comme statistiquement significatif. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide de R version 4.4.2.

1.3 Analyse d'enrichissement fonctionnel basée sur les IVNG

Les informations sur l'emplacement et la séquence chromosomique des SNP ont été interrogées dans la base de données Ensembl (//www.ensembl.org/) à l'aide des identifiants SNP. L'outil BioMart a ensuite été utilisé pour identifier tous les gènes variables instrumentaux à proximité (IVNG) à moins de ± 200 kb de ces SNP. L'analyse d'enrichissement fonctionnel des IVNG a été réalisée à l'aide duclusterProfilerpackage [11], avec les résultats d’enrichissement visualisés à l’aide duggplot2emballer. Les diagrammes de voies clés ont été obtenus à partir de la base de données KEGG (https://www.kegg.jp/).

 

1.4 Prédiction et analyse statistique des herbes médicinales chinoises potentielles

Les IVNG ont été soumises à la base de données comparative toxicogénomique (CTD, https://ctdbase.org/) pour identifier les composés régulant ces gènes. Les composés ont été filtrés pour ceux associés aux humains (Homo sapiens) et soutenu par Supérieur ou égal à 2 IVNG ou Supérieur ou égal à 2 publications. Les herbes médicinales chinoises apparentées ont ensuite été récupérées à l'aide de la base de données ITCM (//itcm.biotcm.net/) [12].

Les herbes médicinales chinoises contenant les mêmes composés ont été regroupées [13-15]. Si une seule plante contenait plusieurs composés identifiés dans cette étude, elle pourrait apparaître dans plusieurs groupes. Les herbes regroupées ont été téléchargées sur la plateforme cloud de dossiers médicaux anciens et modernes (V2.3.9, https://www.yiankb.com/) pour le traitement de normalisation (par exemple, « Perilla » a été unifiée en « feuille de Perilla », « Artemisia » en « Liu Ji Nu », « Plantain plat » en « Herbe Plantago », etc.). Une analyse groupée, une analyse statistique des propriétés des plantes médicinales et du tropisme des méridiens, ainsi qu'une analyse de l'efficacité ont ensuite été réalisées. Les herbes à haute fréquence ont ensuite été analysées dans le module d'identification des prescriptions classiques afin d'identifier des formules classiques similaires.

Les composés avec les herbes médicinales chinoises potentielles correspondantes, leurs IVNG associées et les informations standardisées sur les herbes potentielles ont été téléchargés sur Cytoscape (V3.10.3) pour construire un réseau de cartographie « IVNG-composé-herbe ».

 

2 résultats

2.1 Résultats de l'analyse des effets causals entre LUAD et MDD

L'ensemble de données LUAD GWAS (ieu-a-965) contenait un total de 8 881 354 SNP, et 12 SNP ont été conservés comme variables instrumentales après sélection pour une analyse MR ultérieure. Les informations sur les variables instrumentales sont présentées dans le tableau 1.

Les résultats de la méthode IVW ont indiqué que la valeur était de 0,00205 (positive) et statistiquement significative (P< 0,05), suggérant un faible effet causal positif potentiel entre LUAD et la survenue d'un TDM. Cependant, d’autres méthodes d’analyse IRM n’ont pas montré de signification statistique (P> 0,05). Les résultats détaillés de l’analyse IRM sont fournis dans le tableau 2 et la figure 2.

 

Tableau 2 Analyse les résultats de la rndomisation mendélienne

Méthode	SNP		SE	P
M. Egger	12	0.00233	0.00195	0.26045
Médiane pondérée	12	0.00219	0.00190	0.42978
IVW	12	0.00205	0.00087	0.01899*
Mode simple	12	0.00171	0.00181	0.92606
Mode pondéré	12	0.00074	0.00103	0.58903

Note: P< 0,05 est considéré comme statistiquement significatif.

 

2.2 Résultats de l'analyse de robustesse de l'analyse MR

Les résultats des tests d'hétérogénéité n'ont montré aucune hétérogénéité significative entre les variables instrumentales en utilisant à la fois les méthodes MR Egger et IVW (P> 0,05), indiquant des effets cohérents des variables instrumentales sur la survenue du TDM. Cela confirme la fiabilité des résultats de l’analyse MR (Tableau 3).

Le terme d'interception MR Egger (P= 0.8761) n'a indiqué aucune pléiotropie horizontale significative, ce qui suggère que les effets des variables instrumentales sur l'apparition du TDM étaient principalement médiés par la voie causale directe de LUAD plutôt que par d'autres effets confondants (interception Egger=−0,00056, erreur type=0.00352,P = 0.8761).

Les résultats de la méthode « Leave-One-Out » ont montré qu’aucune des variables instrumentales n’entraînait de changement significatif dans l’effet causal global et que la direction de l’effet restait cohérente. Cela reflète la robustesse et la validité des variables instrumentales (Figure 3).

Le tracé en entonnoir a révélé que les points de données étaient généralement symétriques, ce qui correspond à l'absence d'hétérogénéité significative et de pléiotropie horizontale, validant ainsi la rationalité de la sélection des variables instrumentales et la robustesse de l'estimation de l'effet causal (Figure 4).

 

 

Fig . 2 Estimations des effets causals de l'apparition de LUAD et MDD à l'aide de différentes méthodes MR

 

 

2.3 Résultats de l’analyse de l’enrichissement fonctionnel des IVNG

Sur la base des séquences chromosomiques et des locus des 12 SNP, 120 IVNG ont été identifiés à partir de la base de données Ensembl. L’analyse d’enrichissement fonctionnel de ces IVNG a révélé les résultats suivants :

GO Enrichissement fonctionnel: Les IVNG étaient principalement enrichies en processus biologiques tels que la réponse à la nicotine, la transmission synaptique cholinergique et le transport des neurotransmetteurs. Ils étaient également associés à des composants cellulaires tels que les complexes de récepteurs de signalisation de la membrane plasmique, le côté cytoplasmique de la membrane et la membrane postsynaptique. En termes de fonctions moléculaires, ils étaient enrichis en activités telles que l'activité de symporteur, l'activité de transporteur transmembranaire actif secondaire, l'activité de transporteur transmembranaire passif et l'activité de canal (Figure 5-A).

Enrichissement du parcours KEGG: Les voies enrichies étaient principalement liées aux voies de signalisation cholinergiques (Figure 5-A, B).

Les fonctions GO enrichies et les voies KEGG étaient principalement associées aux IVNG suivantes :
CHRNA3 (récepteur cholinergique nicotinique alpha 3), CHRNA5, CHRNB4, EEF1A2 (facteur d'élongation 1 alpha 2), KCNQ2 (sous-unité Q 2 des canaux potassiques voltage-dépendants), LIME1 (protéine membranaire 1 interagissant avec Lck), PIK3CG (sous-unité catalytique de phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase gamma), PTK6 (protéine tyrosine kinase 6), SLC12A7 (membre 7 de la famille 12 des porteurs de soluté), SLC6A18, SLC6A19, SLC6A3, SRMS (protéine membranaire interagissant avec la kinase Lck liée à Src) et TRAF3 (facteur 3 associé au récepteur TNF) (Figure 5-B).

 

2.4 Prédiction et analyse statistique des herbes médicinales chinoises potentielles

Les IVNG ont été soumises à la base de données CTD pour récupérer les composés associés, donnant 1 023 composés après déduplication, y compris des représentants tels que l'acide rétinoïque, la roténone, le resvératrol, l'acide ascorbique, la camptothécine et l'acide citrique. Un filtrage plus poussé a réduit la liste à 170 composés. À l’aide de la base de données ITCM, 41 de ces composés ont été cartographiés avec les herbes médicinales chinoises correspondantes.

Les herbes identifiées ont été regroupées et téléchargées sur la plateforme cloud de dossiers médicaux anciens et modernes à des fins de standardisation et de déduplication, ce qui a donné lieu à 580 herbes médicinales potentielles. Les herbes les plus fréquemment mentionnées comprenaientSha Yuan Zi(graine d'astragale),Shan Zha Ye(Feuille d'aubépine),Ju Ju(Chicorée),Feng Mi(Chéri),Guang Zao(Jujube),Zi Zi(Gardénia),Luo Xuan Zao(spiruline),Rou Cong Rong(Cistanche), Pu Gong Ying(Pissenlit),(Sarrasin),Ma Huang(Éphédra),Wu Mei(Fruit Mume), etYi Yi Ren(graine de Coix) (tableau 4).

L'analyse groupée des 30 principales herbes a abouti à cinq grandes catégories :

Da Huang(Rhubarbe),Shaji(Argousier).

Shan Zhu Yu(Cornus),Gou Gu Ye(Feuille de houx),Wu Zhu Yu(Evodia),Ma Huang(Éphédra),Mu Gua(Papaye).

Long Kui(Solanum nigrum),Ren Shen(Ginseng),Chuan Xiong(Ligusticum),Ju Ju(Chicorée),Jin Qiao Mai(Sarrasin doré),Feng Mi(Chéri),Wu Mei(Fruit de maman).

Yi Yi Ren(graine de Coix),Ji Shi Teng(Paederia),Sha Yuan Zi(graine d'astragale),Guang Zao(Jujube).

E Jiao(Gélatine de peau d'âne),Shi Hu(Dendrobium),Luo Xuan Zao(spiruline),Sang Piao Xiao(Caisse à œufs Mantis),Da Suan(Ail),Shan Zha Ye(Feuille d'aubépine),Qiao Mai(Sarrasin),Ning Meng(Citron),Zi Zi(Gardénia),Rou Cong Rong(Cistanche),Pu Gong Ying(Pissenlit),Da Ji(Chardon) (Figure 6).

Caractéristiques des herbes prédites

Quatre natures: Les herbes chaudes étaient les plus courantes (17,46 %), suivies des herbes neutres (15,80 %) et froides (13,81 %) (Figure 7-A).

Cinq saveurs: Le sucré était la saveur dominante (29,28 %), suivi de l'amer (26,19 %) et du piquant (20,88 %) (Figure 7-B).

Tropisme méridien: Les herbes agissent principalement sur le foie, suivi des poumons, de la rate, de l'estomac, des reins et du cœur (Figure 7-C).

Principales efficacités: L'efficacité principale était l'élimination de la chaleur et la détoxification (7,96 %), suivies du refroidissement du sang et de l'arrêt des saignements (3,43 %), de la désintoxication (3,31 %), de l'hémostase (2,43 %) et de l'élimination de la chaleur et de l'humidité (2,10 %) (Figure 7-D).

Identification des prescriptions classiques

Parmi les 15 meilleures herbes, des herbes clés telles queMa Huang(Éphédra),Zi Zi(Gardénia),Yi Yi Ren(graine de Coix),Pu Gong Ying(Pissenlit), etRou Cong Rong(Cistanche) ont été fréquemment identifiés. Prescriptions classiques similaires inclusesFormules à base de Ma Huang, Hua Hua San(Poudre de fleur de Sophora),Huang Lian Jie Du Tang(Décoction Coptis Détoxification),Wei Jing Tang(Décoction de Roseau),Wu Wei Xiao Du Yin(Boisson détoxifiante à cinq ingrédients),Ji Chuan Jian(Bénéfice Rivière Décoction),Hua Gan Jian(Décoction de transformation du foie), etSang Xing Tang(Décoction de Mûrier et d'Abricot) (Tableau 5).

À l’aide de Cytoscape (V3.10.3), un réseau de cartographie des « IVNG-composés-herbes » a été construit, impliquant 41 composants chimiques, 54 IVNG et 580 herbes médicinales (Figure 7-E).

 

 

Fig . 5 Résultats de l'analyse d'enrichissement et diagramme schématique de la voie de signalisation cholinergique

 

Tableau 4 : Top 30 des médecines traditionnelles chinoises d'intervention potentielles

Herbe chinoise	Fréquence	Fréquence %	Herbe chinoise	Fréquence	Fréquence %
Graine d'astragale	9	17.65%	Fruit de maman	9	17.65%
Feuille d'aubépine	9	17.65%	graine de coix	9	17.65%
Chicorée	9	17.65%	Éphédra	9	17.65%
Chéri	9	17.65%	Pissenlit	9	17.65%
Jujube	8	15.69%	Sarrasin	8	15.69%
Gardénia	8	15.69%	Ail	8	15.69%
Spiruline	8	15.69%	Chardon	8	15.69%
Cistanche	8	15.69%	Citron	8	15.69%
Gui du mûrier	8	15.69%	Dendrobium	8	15.69%
Gélatine de peau d'âne	8	15.69%	L'argousier	8	15.69%
Fleur de Sophora	8	15.69%	Solanum noir	8	15.69%
Ginseng	8	15.69%	Ligusticum	8	15.69%
Papaye	8	15.69%	Cornus	8	15.69%
Feuille de houx	8	15.69%	Évodia	8	15.69%

 

 

Fig. 6 Résultats de l'analyse groupée des médecines traditionnelles chinoises