Chapitre 2 : Le rôle des inflammasomes dans la glomérulonéphrite

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7. Implication de l'inflammasome dans les maladies rénales auto-immunes

Un résumé des principales publications liées àinflammasomeles investigations sur la glomérulonéphrite sont présentées dans le tableau 1.

LDG, granulocytes de faible densité ; NETs, ​​pièges extracellulaires à neutrophiles ; dsDNA, anti-ADN double brin; LED, lupus érythémateux disséminé ; LN, néphrite lupique ; NFkB, facteur nucléaire kappa B ; TNF-c, facteur de nécrose tumorale ; siARN, petit ARN interférant ; INF, interféron ; HMGB1, protéine de boîte 1 du groupe à haute mobilité ; LPS, Lipopolysaccharide ; ATP, adénosine triphosphate ; CASP1, caspase-1 ; ANCA, Autoanticorps Cytoplasmique Anti-Neutrophile ; NE, élastase des neutrophiles ; PR3, protéinase 3; MPO, myéloperoxydase; NCGN, glomérulonéphrite en croissant nécrosante ; Phox, NADPH oxydase; PR3, protéinase 3; IgAN, néphropathie à IgA ; ARNm, ARN messager; shRNA, ARN en épingle à cheveux court; Il-1ra, antagoniste des récepteurs de l'interleukine-1 ; anti-GBM, membrane basale anti-glomérulaire ; PMN, polymorphonucléaire ; ICAM-1, molécule d'adhésion intercellulaire-1 ; IL-1RI, récepteur IL1 de type 1.

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7.1. Néphrite lupique

Le LED est une maladie chronique qui affecte fréquemmentun rein. La néphrite lupique (LN) est la plus fréquentemaladie rénale, impliquant environ 50 % des patients atteints de LED. Cettemaladie auto-immuneaffecte principalement les femmes en âge de procréer. Chez les hommes, le trouble pourrait être plus agressif. Les patients ont généralement LN à un âge précoce, et il se présente généralement dans les premiers stades de la maladie. Les patients atteints de cette insuffisance rénale ont un taux de mortalité accru. Au total, 10-30 % des patients atteints de LN évoluent vers une insuffisance rénale nécessitant une thérapie de remplacement du rein.

Les irrégularités de l'immunité innée et adaptative contribuent à la pathogenèse du LED. LN se produit lorsque la transcription des gènes associés aux neutrophiles augmente. L'augmentation de l'IFN précède l'activation des neutrophiles. L'augmentation de l'IFN provoque la différenciation des lymphocytes B en plasmablastes et produitinflammationde tissus spécifiques par le biais des neutrophiles et des cellules myéloïdes actives. Lorsque ces neutrophiles meurent, des pièges à neutrophiles extracellulaires (NET) apparaissent. Les NET sont des fibres maillées de chromatine associées à des granules dérivés de peptides antimicrobiens et d'enzymes qui jouent un rôle de défense important [74]. Ces mailles aident à maintenir la production d'auto-anticorps spécifiques à l'antigène.

La formation de complexes immuns qui se déposent dans le glomérule dérive de la production d'anticorps dirigés contre des antigènes nucléaires et cellulaires. Les complexes immuns peuvent activer le complément et causer des lésions rénales, en particulier par la voie alternative. Les cellules plasmatiques interstitielles générées par les lymphocytes B et T s'agrègent dans le tubulointerstitium rénal générant également la production d'auto-anticorps [73].

Une augmentation des composants de l'inflammasome a été observée dans les biopsies de patients atteints de LN comme PICARD (ASC), caspase -1 et IL -18, indiquant leur contribution à la maladie 75]. De plus, l'augmentation de la transcription de l'IL-18 dans les compartiments tubulo-interstitiel et glomérulaire est corrélée à la sévérité de la LN et à l'apparition de la protéinurie.

7.1.1.Modèle in vitro

L'activation de l'inflammasome dans les cellules de l'immunité innée pourrait déclencher ou amplifier une réponse auto-immune. Après exposition à un stimulus inflammatoire tel que le LPS, les monocytes frais isolés augmentent l'activation de l'inflammasome caractérisé par l'augmentation de la caspase-1, IL-1 et IL-18. Un inhibiteur de caspase-1 ajouté aux cultures in vitro réduit la production d'IL-18.

Comme mentionné précédemment, le mécanisme NETosis contribue à la mort des neutrophiles chez les patients atteints de LES. Les preuves fournies par des groupes de chercheurs suggèrent que les patients atteints de LES sont caractérisés par un déséquilibre entre le développement et la clairance des TNE, ce qui produit des lésions tissulaires. Plus précisément, les granulocytes pro-inflammatoires de faible densité présents dans la circulation sanguine des patients atteints de LED permettent une capacité beaucoup plus grande à produire des TNE [79].

Kahlenbertg et ses collaborateurs [80] ont d'abord démontré que les NET sont, en partie, des activateurs de l'inflammasome via l'externalisation de LL-37. Les NET externalisent divers peptides antimicrobiens. Plus précisément, la cathélicidine LL-37 est un peptide synthétisé par les neutrophiles, les monocytes et les macrophages, entre autres, avec une activité contre plusieurs agents pathogènes. L'externalisation de LL-37 dans les TNE a été identifiée dans les neutrophiles de patients atteints de LES [79]. Dans cette étude [80], les auteurs ont purifié et isolé des macrophages humains et murins. Les résultats ont montré que LL-37 activait l'inflammasome NLRP3 dans les macrophages et que les patients atteints de LES étaient plus susceptibles d'activer l'inflammasome en réponse à LL-37 et aux NET par rapport aux macrophages des patients témoins. Cette stimulation perpétue l'augmentation de l'IL-1 et de l'IL-18, qui, à leur tour, favoriseront la NETosis entraînant des poussées de maladie ou des lésions organiques, principalement les reins, la peau et le cerveau. De plus, leurs données suggèrent que l'inflammasome NLRP3 est requis pour l'activation de la caspase-1 par LL-37.

7.1.2.Modèle animal

Il convient de mentionner que dans diverses études murines, NLRP3 a été associé à LN. Kahlenberg et al. [81], ont étudié le rôle de la caspase-1 dans l'induction du lupus murin. Des modèles de souris de type sauvage ont été exposés à des auto-anticorps liés au lupus développés par le pristane et à une réponse active à l'INF de type I. Suite à l'exposition au pristane, les souris caspase-1 -/- n'ont pas eu de niveaux accrus d'IL-1 ou d'IL -18, suggérant que la caspase-1 jouait un rôle dans la transcription de ces cytokines. De plus, les caspase-1-/-souris ont montré moins de développement d'auto-anticorps et de complexes immuns liés à la glomérulonéphrite, contrairement aux souris de type sauvage. Il a également été démontré que P2X7, un récepteur de canal ionique extracellulaire dépendant de l'ATP, joue un rôle dans l'activation de NLRP3 et le développement de LN. L'utilisation d'un antagoniste sélectif de P2X7 chez des souris bleu brillant Gin MLR/Ipr a produit une régulation à la baisse du complexe NLRP3/ASC/Capase-1 et donc une suppression de l'IL-. Cela a réduit la sévérité de la LN, la protéinurie et les niveaux d'azote uréique sanguin chez la souris. De même, l'inhibition de P2X7 / NLRP3 diminue le rapport Th17: Treg, diminuant les anticorps anti-ADN double brin (anti-dsDNA). Des souris NZM2328 ayant reçu une injection intraveineuse de particules d'interféron-c exprimant un adénovirus ont confirmé ces résultats [82]. Une expression accrue de P2X7 a également été observée dans le tissu rénal de patients atteints de LES [83]. Il a également été démontré qu'un anticorps monocle neutralisant contre la protéine box 1 à haute mobilité, une protéine nucléaire d'ubiquitine qui se lie à l'ADN, diminue l'IL-, l'IL-6, l'IL-17 et l'IL{{42} } niveaux et caspase-1 dans les reins de souris BXSB. De plus, ce modèle a également atténué la protéinurie, la glomérulonéphrite, les dépôts de complexes immuns rénaux et l'anti-dsDNA circulant.

Une autre voie inflammatoire qui affecte le LN est le NF-kB. NF-KB est un facteur de transcription qui participe à l'immunité innée et adaptative [85]. Dans des études humaines, une corrélation a été décrite entre l'activation de NF-kB et l'altération de la fonction histologique et rénale [86]. Zhao et al. [87] ont étudié si l'inhibition des deux voies diminuait la progression de la LN chez les souris MRL/LPR sujettes au lupus. Cet intérêt a été déclenché par le rôle physiopathologique rénal joué par NF-kB. L'inhibition de NF-kB et de NLRP3 par Bay11-7082 a empêché leur formation et leur activation, respectivement, entraînant une amélioration des lésions rénales établies dans le LN. De plus, Bayl1-7082 a diminué les dépôts de complexes immuns rénaux et les taux sériques d'anti-dsDNA.

AIM2 a également été impliqué dans la pathogenèse du LES. Cependant, son inhibition s'est avérée être à double tranchant par rapport à la physiopathologie de la LN. Zhang et ses collègues ont analysé la corrélation entre la gravité de la LN et l'AIM2 chez les patients atteints de LES et les souris atteintes de lupus. L'expression d'AIM2 était élevée dans les PBMC des patients atteints de LED. De plus, AIM2 était en corrélation avec l'activation des macrophages et était augmenté dans les macrophages induits par l'ADN apoptotique dérivé des lymphocytes. L'inhibition de l'AIM2 par l'ARNsi a diminué l'infiltration des macrophages dans le tissu rénal et a produit une amélioration de la néphrite [88]Cependant, d'autres chercheurs ont découvert que l'inhibition de l'AIM2 générait une susceptibilité au développement du LES. p202 régule négativement AIM2 dans certaines souches de souris, augmentant l'INF et la prédisposition au LED.

7.1.3. Modèle humain

Le rôle de l'inflammasome dans les maladies auto-immunes a été largement décrit. Des études avec différents SNP liés à l'inflammasome chez des patients atteints de LED ont été rapportées dans la littérature. Pontillo et al.[90] ont analysé 14 SNP dans 7 gènes d'inflammasome, tels que NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2, CARD8, CASP1 et IL1B. L'étude a montré, pour la première fois, une association entre SNP et SLE dans une population du sud du Brésil. Le SNP NLRP1 rs2670660, en particulier lorsqu'il est combiné avec la variante NLRP1 rs12150220, confère un risque accru de LED et de développement de néphrite, d'arthrite et d'éruption cutanée. D'autres SNP également décrits dans les maladies auto-immunes, telles que la maladie cœliaque [91] et le diabète [21], n'étaient pas associés à la maladie du LES dans leur population [90]. Ils n'ont également trouvé aucune association avec SLE en ce qui concerne les polymorphismes AIM2 ou IL1B [90]. De plus, les résultats de da Cruz et al. ont trouvé un gain de fonction dans la variante NLRP3 rs10754558 chez les patients atteints de LN.

7.2.ANCA Glomérulonéphrite

Les ANCA associés à une vascularite (VAA) sont une maladie auto-immune potentiellement mortelle caractérisée par une glomérulonéphrite médiée par des anticorps et une vascularite nécrosante. L'AAV affecte les petits et moyens vaisseaux, en particulier les organes tels que les reins et les poumons. Les glomérulonéphrites pauci-immunes et nécrosantes sont fréquemment associées chez les patients, les vascularites étant plus fréquentes chez les hommes de plus de 50 ans. La vascularite à ANCA est généralement associée à la positivité du sérotype ANCA-myéloperoxydase (MPO), ANCA-protéinase 3 (PR3) ou ANCA-négatif. Cette pathologie est classée en différentes variantes cliniques comme la polyangéite microscopique, la granulomatose avec polyangéite (Wegener), la granulomatose à éosinophiles avec polyangéite (Churg-Strauss), ou la vascularite limitée au tissu rénal [93]. L'immunité innée et adaptative participe au développement de l'AAV, bien que les mécanismes exacts restent à élucider.

Les neutrophiles jouent un rôle fondamental dans la pathogenèse des AAV en infligeant des lésions tissulaires après dégranulation induite par les anticorps ANCA. Outre les anticorps, les lymphocytes T sont également impliqués dans la pathogenèse de la maladie. Les neutrophiles sécrètent des cytokines qui recrutent davantage de neutrophiles et d'autres cellules inflammatoires. L'infiltration de lymphocytes T fait également partie des granulomes. Le bénéfice des thérapies anti-cellules T démontre l'implication de cette cellule dans l'AAV. Les phénotypes Th1 et Th17 sont impliqués dans la phase aiguë. Une augmentation de C5a et, par conséquent, une participation de la voie alternative du complément a été rapportée.

7.2.1.Modèle in vitro

Les composants de l'inflammasome tels que les cytokines sont des médiateurs importants dans l'AAV. Il-1 et Il-18 ont tous deux été liés à la pathogenèse de l'AAV, ainsi l'implication de l'inflammasome dans la cascade inflammatoire de cette maladie est attendue.

l-18 joue un rôle dans la chimioattraction des neutrophiles indépendamment de l'amorçage du TNFa [95], contrairement à ce qui a été rapporté dans d'autres études. Hewins et al. ont indiqué qu'en présence d'un anticorps anti-TNF, la production de superoxyde induite par l'ANCA n'était pas diminuée. Ceci expliquerait la persistance des lésions tissulaires en présence d'un traitement anti-TNF. De plus, Hewins et ses collègues ont démontré l'expression rénale de l'Il-18 chez les patients atteints de vascularite ANCA.

7.2.2.Modèle animal

Plusieurs études établissent des ANCA nécrosant le croissant GN (NCGN) dans des modèles animaux [97]. La dipeptidyl peptidase (DPPI) est une protéase à cystéine responsable de l'activation des sérine protéases des neutrophiles (NPS) telles que la cathepsine G (CG), l'élastase des neutrophiles (NE) et PR3. Ces enzymes, responsables de la modulation de l'inflammation, ont été associées à la physiopathologie des vascularites à ANCA. Dans un modèle expérimental de NCGN induit par des anticorps anti-MPO, un rôle protecteur de la DPPI dans les maladies rénales a été démontré avec une diminution locale des cytokines inflammatoires, en particulier l'IL-1 [98]. En fait, l'élévation et le traitement de Il-1 par PR3 et NE ont été liés [99]. Le groupe de Scheiber et al.[98]a démontré que la PR3 active ou la PR3/NE active provoque une augmentation des cytokines et des anticorps anti-MPO, générant des NCGN. Ils ont produit des souris NE-/PR3-protégées du NCGN. Cela a démontré le rôle de NSP dans la néphropathie ANCA. De plus, ils ont remarqué que le traitement par l'anakinra, un antagoniste des récepteurs de l'IL-1, régule à la baisse la cascade inflammatoire et protège contre le NCGN.

Une autre voie différente qui induit la production d'Il-1 et provoque la NCGN est liée à la NADPH oxydase phagocytaire (Phox). Phox est un hétérodimère de protéine hémique de pg91phox et p22phox responsable de la génération de ROS produisant des lésions tissulaires [100]. Cependant, certaines études expliquent que les ROS sont également impliquées dans le renversement de l'inflammation [101]. Une autre étude du groupe allemand de Schreiber et al. [100] ont découvert le rôle de Phoxin dans la limitation de l'inflammasome en régulant à la baisse ses composants tels que la caspase-1 et donc l'IL-1 . Ces auteurs ont créé un modèle anti-MPO médié par des anticorps. Les souris transplantées avec une moelle osseuse déficiente en gp91phox ou déficiente en p47phox ont montré une plus grande implication histologique avec plus d'inflammation et de nécrose, par rapport aux souris avec une moelle osseuse de type sauvage. De plus, ils ont également généré des souris de greffe de moelle osseuse déficientes en pg91phox/caspase-1-. Dans ce cas, les souris présentant une double déficience ont amélioré le NCGN par rapport aux souris présentant uniquement une déficience en pg91phox. Ces résultats émettent l'hypothèse que Phox limite l'activité de la caspase-1 et donc le rôle de l'inflammasome.

7.2.3.Modèle humain

Des taux sériques élevés de la cascade des composants de l'inflammasome ont également été trouvés chez des patients atteints de vascularite à ANCA. Des taux d'IL-18 ont été observés chez des patients atteints de vascularite à ANCA, quelles que soient les valeurs de MPO ou de PR3. Il a été généralement admis que les lésions interstitielles rénales devaient être associées à des lésions glomérulaires, mais il existe des rapports de cas de patients atteints de vascularite à ANCA avec uniquement une lésion interstitielle [103, 104]. Tashiro et al. n'ont démontré aucune corrélation entre les lésions glomérulaires et les lésions interstitielles dans les biopsies de patients atteints de vascularite à ANCA. Ils ont entrevu la corrélation des niveaux d'IL-1 avec la gravité des dommages tubulo-interstitiels. De plus, les macrophages infiltrants ont montré une coloration positive pour NLRP3 au niveau du tubulointerstitium sans détecter cette positivité dans le glomérule. Au contraire, Hewins et al. [95] qui ont trouvé une IL -18 régulée à la hausse dans les biopsies rénales, ont rapporté que la positivité dans le glomérule a été trouvée dans les podocytes tandis que dans le tubulointerstitium IL -18- positif a été observé dans les macrophages infiltrants, les myofibroblastes et l'épithélium tubulaire cellules.

L'activation des récepteurs de type NOD chez les patients au stade actif de la vascularite à ANCA provient de Wang et al. [106]. Les densités optiques moyennes de NOD2, NLRP3 et NLRC5, à la fois dans le glomérule et dans le tubulo-interstitium, étaient significativement plus élevées chez les patients atteints de vascularite à ANCA que chez les témoins sains, chez les patients présentant une maladie à changement minime et chez les patients atteints de LN de type IV. Les NLR étaient principalement exprimés dans les podocytes et dans les monocytes et macrophages infiltrants mais à peine exprimés dans les glomérules, des résultats similaires à ceux de Tashiro et al. L'expression de NOD2 et NLRC5 était corrélée à l'implication clinicopathologique, contrairement à NLRP3 [106]. Contrairement à ces chercheurs, Tashiro et ses collègues ont corrélé NLRP3 avec la gravité des lésions rénales.

7.3. Néphropathie à IgA

La néphropathie à IgA (IgAN) est la principale cause d'insuffisance rénale due à la glomérulonéphrite dans le monde. Des composants de l'immunité innée sont également impliqués dans cette néphropathie. Le dépôt d'agrégats d'IgA ou de complexes immuns d'IgA et l'activation subséquente des lymphocytes T provoquant une inflammation sont considérés comme la principale cause de la maladie. La sous-classe d'IgA déposée dans le glomérule est l'IgA1, qui joue un rôle central dans la physiopathologie de la maladie. La prolifération des cellules mésangiales est la découverte histologique typique de l'IgAN. Les cellules mésangiales subissent une prolifération sous l'action de l'IL-1, entre autres cytokines. La contribution des cytokines impliquées dans la cascade de l'inflammasome suggère un rôle pour ce composant inflammatoire dans l'IgAN.

La voie alternative du complément et les voies de la lectine sont également impliquées dans le développement de la maladie puisque C3, C4, C4d, la properdine, C5b-C9 et la lectine liant le mannose sont généralement détectées par biopsie rénale.

7.3.1.Modèle animal

Les chercheurs ont démontré l'expression de l'IL-1 dans le tissu rénal affecté par l'IgAN [110,111]. Chen et al., utilisant un modèle animal d'IgAN avec des souris ddY, ont constaté une diminution de la prolifération mésangiale chez les souris traitées avec un antagoniste des récepteurs IL-1 (IL-1ra). Ces résultats suggèrent que l'IL-1 est inscrit dans le développement de l'IgAN, mettant en évidence un rôle potentiel de la cascade de l'inflammasome dans l'IgAN.

7.3.2.Modèle humain/in vitro

Le rôle de NLRP3 dans lgAN reste à découvrir. L'équipe canadienne de Chun et al. a été le premier à évaluer in vivo et in vitro l'expression de NLRP3 dans le rein de patients atteints d'IgAN et la progression de la maladie. Ils ont découvert que NLRP3 était exprimé principalement dans les tubules sans coloration dans le glomérule normal. Cependant, chez les patients atteints d'IgAN, l'expression de NLRP3 a été détectée dans le glomérule, bien qu'elle ait été plus élevée dans les tubules. Tant dans les biopsies rénales humaines que dans les cellules humaines à faible passage, ils ont établi une diminution de NLRP3 lors de lésions tubulaires. De même, les résultats de l'immunocoloration et l'expression de l'ARNm de NLRP3 ont corroboré la présence de NLRP3 et sa perte ultérieure après une lésion rénale. Ces découvertes suggèrent que NLRP3 pourrait être un biomarqueur de l'intégrité tubulaire. De plus, NLRP3 joue son rôle dans les premiers stades de la maladie rénale en étant impliqué dans la maladie rénale chronique. Cependant, en raison des limites de l'étude, les chercheurs n'ont pas été en mesure de rendre compte du rôle fonctionnel de l'inflammasome.

D'autres chercheurs ont pu entrevoir le rôle de NLRP3 dans la physiopathologie des complexes immuns IgAN. IgA ont provoqué l'activation de l'inflammasome NLRP3 dans les macrophages. Ceci, à son tour, a stimulé la production de ROS par les mitochondries. Ils ont réalisé un modèle de souris avec knock-out IgAN pour NLRP3. La génération de complexes immuns IgA a été inhibée par des souris knock-out. Un rétablissement de la fonction rénale a été décrit dans le knock-out de NLRP3 et dans l'administration ciblant le rein de shRNA de NLRP3. Enfin, les chercheurs précisent qu'ils ne peuvent pas exclure le rôle d'autres inflammasomes dans lgAN et que l'utilisation de shNLRP3 pourrait être un traitement pour améliorer ou prévenir la maladie.

7.4. Glomérulonéphrite à membrane basale anti-glomérulaire

La membrane basale anti-glomérulaire (anti-GBM) est une maladie auto-immune peu fréquente qui affecte les petits vaisseaux des reins et des poumons. Les patients développent des anticorps contre le domaine non collagène de la 3 chaîne du collagène de type IV présent dans la membrane basale de ces organes [115]. Bien que l'immunité humorale joue un rôle central, la participation de l'immunité cellulaire a également été rapportée. Ainsi, les sous-classes lgG1 et IgG3 ont été clairement liées à la sévérité de la maladie. Le dépôt d'anticorps dans les vaisseaux rénaux peut provoquer une inflammation en activant le complément et le récepteur Fc. D'autre part, l'augmentation des cellules CD4 plus T a été corrélée avec la sévérité de la maladie. Le CD4 plus périphérique progresse en présence de c3 (IV) NC1. De plus, dans les modèles animaux, le CD4 plus s'est avéré être un déclencheur du développement d'anticorps anti-GBM.

Modèle animal

Il a été démontré que les principales cytokines dérivées de la cascade de l'inflammasome, IL-1 et IL-18, ont un rôle physiopathologique chez les patients atteints d'une maladie anti-GBM. Dans un modèle murin d'anti-GBM, Il-1 -/-et IL1 récepteur de type 1 (IL-1R)-/-souris, le rôle des isoformes IL-1, IL{{ 12}} et IL-1 , dans la GN anti-GMB a été étudiée. Les souris IL-1ß ont montré moins de développement de formations en croissant et de recrutement de macrophages et de lymphocytes T, tandis que les souris IL-1R1 -/-semblaient jouer un rôle dans la réponse immunitaire puisqu'elles avait moins d'anticorps dans le sérum. De plus, d'autres modèles animaux ont démontré le rôle pro-inflammatoire de l'IL-18 dans l'inflammation rénale.

L'infiltration glomérulaire par les macrophages est probablement l'une des principales sources de production de cytokines IL-1. Plusieurs études ont analysé le rôle chimioattractant de cette cytokine et ont mis en place un traitement avec des antagonistes IL-1ra dans un modèle de rat avec anti-GBM. Tant le groupe de Lan et al. et Tang et al. ont démontré qu'en utilisant l'IL-1ra, il y avait une diminution de l'infiltration des macrophages glomérulaires et une amélioration de la protéinurie. Lan et al. ont également révélé un arrêt de la fonction rénale aggravant et empêché la progression histologique telle que la formation de croissants glomérulaires. Tang et al. ont obtenu une diminution de l'expression d'ICAM-1 après traitement avec IL-1ra, qui était également associée à une diminution de l'infiltration des cellules polymorphonucléaires (PMN) et des monocytes.

Cependant, suite aux découvertes de Timoshenko et al. [117] sur l'apport de l'IL-1 dans la néphrite en anti-GBM, d'autres auteurs ont conclu, à l'aide d'un modèle murin, que seules les cellules dendritiques résidant majoritairement dans le tubulointerstitium expriment la pro-IL-1 et donc ils activent NLRP3 et la caspase-1 sécrétant l'IL mature-1. Ils ont montré que l'axe de l'inflammasome ne contribue pas à l'inflammation glomérulaire puisque les cellules glomérulaires ne peuvent pas produire d'IL-1 lors d'une inflammation stérile.

8. Remarques finales

De manière détaillée, de nombreuses études ont démontré le rôle de l'inflammasome dans la glomérulonéphrite. Cependant, des informations supplémentaires sur les mécanismes physiopathologiques de recherche axés sur l'inflammasome et les maladies auto-immunes sont nécessaires.

D'autre part, la participation de l'inflammasome à l'immunité encourage le besoin de nouvelles armes thérapeutiques visant à sa modulation. Récemment, des antagonistes de l'IL-1ra ont déjà été approuvés pour traiter des maladies non rénales telles que la polyarthrite rhumatoïde, les CAPS, la fièvre méditerranéenne familiale et la maladie de Still. De plus, pour l'instant, il existe un développement pour le traitement des maladies auto-immunes chez les patients qui ne répondent pas ou qui, au fil du temps, sont réfractaires au traitement avec des antagonistes du TNF et/ou des antagonistes de la co-stimulation des lymphocytes T avec un antagoniste de l'IL-18. Étant donné que le blocage de l'IL-1 ou l'antagoniste de l'IL-18 a réussi dans des modèles non humains de maladies rénales modulant l'activation de l'inflammasome. Peut-être sommes-nous prêts à introduire ces cibles dans les cliniques néphrologiques. Cependant, le blocage d'une seule cytokine pourrait ne pas être suffisant pour réguler négativement l'activation de l'inflammasome, alors la polythérapie pourrait être envisagée. À notre connaissance, bien qu'il existe des essais cliniques développés sur les maladies auto-immunes et inflammatoires, il n'y a pas d'essais cliniques en cours concernant la glomérulonéphrite et les inflammasomes. Ainsi, des efforts supplémentaires dans l'exploration de la façon dont les traitements affectent l'activité de l'axe de l'inflammasome pourraient être une thérapie prometteuse.