Effets chimiopréventifs et hépatoprotecteurs de la génistéine via l'inhibition du stress oxydatif et la voie de signalisation Versican/PDGF/PKC dans le carcinome hépatocellulaire induit expérimentalement chez le rat par le thioacétamide
Mar 16, 2022
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ABSTRAIT
Objectif: La génistéine est une isoflavone reconnue présente dans le soja avec des activités antioxydantes, anti-inflammatoires, antiangiogéniques et antitumorales. Cette étude visait à tester la capacité degénistéinedans la modulation de l'axe versican/platelet-derived growth factor (PDGF) dans le CHC.
Méthodes: Le CHC a été induit expérimentalement chez des rats Sprague-Dawley mâles puis traités avec 25 ou 75 mg/kg de génistéine. Les activités antioxydantes de la génistéine ont été évaluées en mesurant l'expression génique de Nrf2 et les taux hépatiques de malondialdéhyde (MDA), de superoxyde dismutase (SOD) et de glutathion réduit. L'expression de la versicane, du PDGF, de la protéine kinase C (PKC) et de la protéine ERK-1 a été évaluée par Western blot et immunocoloration.
Résultats: Le HCC a induit une élévation du stress oxydatif, des niveaux d'expression des protéines PDGF, versicane, PKC et ERK. La génistéine a considérablement réduit une augmentation du stress oxydatif induite par le HCC. De plus, la génistéine a réduit de manière dose-dépendante l'élévation induite par le HCC des niveaux d'expression des protéines PDGF, versicane, PKC et ERK. De plus, la génistéine a aidé à conserver une structure hépatocytaire normale et à réduire le dépôt de tissu fibreux, en particulier à fortes doses.
conclusion: La génistéine a exercé une action antitumorale etantioxydanteffets et suppriment donc le développement de HCC via l'inhibition de l'axe bidirectionnel PDGF / versican, supprimant à la fois ERK1 et PKC en tant que régulateurs en aval. Par conséquent, la génistéine est un nouveau candidat thérapeutique potentiel pour améliorer les résultats des patients atteints de CHC.
Mots clés: ERK ; génistéine; carcinome hépatocellulaire; Nrf2 ; facteur de croissance dérivé des plaquettes; protéine kinase C; versicain
Introduction
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la principale cause de décès chez les patients atteints de cirrhose. Le CHC est la cinquième maladie hépatique la plus répandue et se caractérise par un mauvais pronostic, étant la deuxième cause la plus fréquente de mortalité liée au cancer [1]. Le CHC peut résulter d'une exposition à de nombreux facteurs, notamment l'infection chronique par le virus de l'hépatite C ou de l'hépatite B, la consommation élevée d'alcool et le diabète [2]. Le CHC est une maladie inflammatoire, avec plus de 90 % des patients atteints de CHC développant des lésions hépatiques chroniques [3,4]. Le pronostic du CHC est sombre en raison du taux élevé de métastases et de récidive de la maladie [5]. Les voies moléculaires qui sous-tendent l'invasion du HCC restent insaisissables, ce qui entrave la découverte de nouvelles thérapies. Plusieurs patients succombent au CHC faute de traitements efficaces. Par conséquent, il est crucial de trouver des stratégies de traitement plus efficaces pour améliorer les résultats du CHC.
Il a déjà été rapporté que le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), en tant que membre de la famille des facteurs de croissance pro-inflammatoires, joue un rôle important dans la régulation de la synthèse du versican. De plus, PDGF régule à la hausse l'expression de l'ARNm versicain. Les niveaux d'expression du PDGF sont fortement corrélés au grade et à l'invasion du CHC, indiquant le rôle important du PDGF dans l'apparition, la progression, l'invasion et les métastases du CHC [6]. De plus, les niveaux d'expression de la protéine kinase C(PKC) sont fortement corrélés avec les niveaux d'expression de PDGF ; par conséquent, les inhibiteurs de la PKC peuvent être utilisés comme nouveaux médicaments anticancéreux [7]. De plus, la voie de signalisation ERK/PDGF contribue à la carcinogenèse du CHC et est considérée comme un candidat approprié pour la détection des patients à haut risque comme cible du traitement de la douleur cancéreuse [8-10].
Génistéineest un produit à base d'isoflavones de soja qui sert d'inhibiteur de l'angiogenèse et de phytoestrogène. Il présente un large éventail de propriétés importantes, y comprisanti-inflammatoire, antioxydant, antiprolifératifs et antiangiogéniques, qui confèrent tous un potentiel chimiopréventif à la génistéine [11]. De plus, il a été rapporté que la génistéine interfère avec les récepteurs des œstrogènes chez les animaux et les humains, produisant des effets similaires à ceux des œstrogènes [12], ainsi qu'en agissant sur les récepteurs androgènes [13]. Il a également été déterminé que la génistéine présente une activité antivirale contre l'infection à rotavirus [14].
La génistéine serait moins nocive pour les cellules saines que les cellules HCC en induisant l'arrêt de G2/M et l'apoptose [15]. Cependant, à notre connaissance, il n'y a pas eu d'études antérieures portant sur l'effet de l'inhibition de la voie de signalisation versicane/PDGF/PKC par la génistéine dans le CHC. Par conséquent, le but de la présente étude était d'évaluer les effets chimiopréventifs et hépatoprotecteurs de la génistéine dans le CHC en étudiant son effet sur les voies de signalisation versican/PDGF/PKC et ERK. Pour l'induction du CHC chez le rat, le thioacétamide a été utilisé [3,4,16,17].
matériaux et méthodes
Expérimentation animale. Au total, 50 rats Sprague-Dawley mâles âgés de quatre semaines (poids, 180-200 g) ont été utilisés dans la présente étude. Les protocoles expérimentaux et toutes les procédures ont été approuvés par la faculté de pharmacie du comité d'éthique de la recherche de l'université de Mansoura (Mansoura, Égypte ; approbation n° 2020-181). Les rats ont été maintenus dans un cycle de 12 h de lumière / 12 h d'obscurité. Les rats ont été divisés au hasard en cinq groupes avec 10 animaux par groupe. Les animaux ont été gardés à raison de 5 rats par cage au début de l'étude. Les cinq groupes étaient les suivants : (i) groupe témoin, les rats ont reçu une injection intrapéritonéale (ip) de PBS, 10 mM, pH 7,4 ; (i) groupe témoin traité à la génistéine, les rats ont reçu 75 mg/kg de génistéine (Sigma-Aldrich ; Merck KGaA) quotidiennement pendant 16 semaines par gavage oral ; groupe (il)HCC, les rats ont reçu 200 mg/kg de thioacétamide (TAA ; Tocris Bioscience), injection ip deux fois par semaine pendant 16 semaines ;(iv)HCC traité avec de la génistéine, les rats ont reçu 25 mg/kg de génistéine par gavage oral tous les jours pendant 16 semaines ; et (v) HCC traité avec de la génistéine, les rats ont reçu quotidiennement 75 mg/kg de génistéine par gavage oral pendant 16 semaines. Dès le premier jour, les animaux des deux groupes HCC traités à la génistéine ont reçu une injection de 200 mg/kg de TAA ip, deux fois par semaine pendant 16 semaines, ainsi qu'un traitement quotidien à la génistéine par voie orale. Les concentrations de génistéine et le mode d'administration utilisés ont été choisis en fonction de ceux utilisés dans les études précédentes pour traiter le cancer chez le rat [18,19]. De plus, des études préliminaires ont été réalisées pour s'assurer de l'efficacité des doses sélectionnées dans le traitement du cancer.
Collecte d'échantillons.Des échantillons de sang (2 ml ont été prélevés sur le plexus rétro-orbitaire de chaque rat anesthésié avec du thiopental sodique (40 mg/kg, ip) par ponction du plexus rétro-orbitaire. Le sang des rats a été centrifugé à 3000 tr/min pendant 5 min et le sérum a ensuite été stocké à -80C avant l'analyse de la fonction hépatique. Des foies de rats entiers ont été fraîchement extraits, rincés avec une solution saline normale et disséqués en deux parties. Une partie a été fixée dans du tampon à 10 %. formaldéhyde pour l'investigation morphologique et histopathologique. Le second a été homogénéisé dans un 10- volume de tampon phosphate de sodium-potassium 0,01 M, pH 7,4, et stocké à -80 C pour analyse biochimique.
Analyse morphologique. Des échantillons de foie fixés au formol ont été coupés en sections de 5- μm et colorés avec des taches de trichrome de Masson et d'acide périodique de Schiff (PAS). Les sections ont été codées de manière anonyme et examinées de manière masquée à l'aide d'un système informatique assisté par caméra numérique (Nikon Corporation).
Immunohistochimie. Des analyses immunohistochimiques ont été effectuées à l'aide de sections de paraffine 5-um incubées avec des anticorps monoclonaux contre le versican, PDGF, PKC et ERK-1 (Abcam) en dilution 1:500 à 4C pendant la nuit. Les sections ont ensuite été traitées avec des anticorps secondaires (Abcam) conjugués à HRP. Ensuite, du DAB à 2 % dans du tampon Tris 50 mM, pH 7,6, a été ajouté comme chromogène. Les lames ont été contre-colorées avec de l'hématoxyline et examinées de manière masquée à l'aide d'un système informatique assisté par caméra numérique (Nikon Corporation) [20].
Évaluation des effets hépatoprotecteurs. L'activité sérique de l'alanine aminotransférase (ALT), de l'aspartate aminotransférase (AST, de la phosphatase alcaline, de la gamma-glutamyl transférase (GGT) et de l'albumine (BioDiagnostic Co.) a été quantifiée par spectrophotométrie pour évaluer les effets hépatoprotecteurs.
Activité antioxydante. Les niveaux de tissu hépatique de malondialdéhyde (MDA), de peroxyde d'hydrogène, de superoxyde dismutase (SOD) et de glutathion réduit (GSH) ont été quantifiés à l'aide de kits disponibles dans le commerce achetés auprès de BioDiagnostic Co.
Les niveaux de EL/SA.a-foetoprotéine (AFP) ont été analysés à l'aide de kits ELISA disponibles dans le commerce (Wuhan USCN Business Co, Ltd.).
Réaction quantitative en chaîne par polymérase en temps réel (RT-PCR). L'analyse PCR a été réalisée comme décrit précédemment par notre groupe [4]. La séquence de Nrf2 l'amorce avant 5'-GAGACGGCCATGACTGAT-3' et l'amorce inverse, 5'-GTGAGGGGATCGATGAGTAA-3'et pour GAPDH, l'amorce avant 5'-CCATCAACGACCCCTTCATT-3'et l'amorce inverse amorce 5'- CACGACATACTCAGCACCAGC-3'.
Western blot. Les niveaux d'expression protéique de PDGF, versican, PKC et ERK dans des échantillons de foie ont été déterminés comme décrit précédemment [21]. En bref, les protéines totales ont été quantifiées à l'aide d'un test de protéines (Bio-Rad Laboratories, Inc.). La protéine totale a été séparée (20 ug/piste) en utilisant SDS-PAGE et ensuite transférée sur une membrane de nitrocellulose. Les anticorps primaires (1:500) ont été achetés chez Sigma-Aldrich (Merck KGaA) et ont été incubés avec les membranes à 4°C pendant une nuit. Les membranes ont été resondées avec 1 :2000 -actine à température ambiante (Sigma-Aldrich ; Merck KGaA) dans du PBST contenant 5 % de lait écrémé. Après l'incubation primaire, les membranes ont été incubées avec des anticorps secondaires anti-lapin de mouton conjugués à la HRP ( 1:5000). Les bandes de protéines ont été visualisées à l'aide d'une chimiluminescence améliorée. Ces données sont exprimées en densité optique relative.
analyses statistiques. Les données sont exprimées en moyenne ± SEM. La normalité de la distribution de l'échantillon a été examinée à l'aide du test de Kolmogorov-Smirnov. La méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour évaluer la survie des rats. Pour déterminer les différences entre les groupes, une ANOVA unidirectionnelle suivie d'un test post hoc de Bonferroni a été utilisée. L'analyse statistique a été effectuée à l'aide de SPSS version 20 (IBM Corp.).P<0.05 was="" considered="" to="" indicate="" a="" statistically="" significant="">
Résultats
Effet du traitement oral à la génistéine sur le CHC induitstress oxydatif. Les rats HCC ont affiché des augmentations de 2,51 et 2,92- fois des niveaux hépatiques de MDA et de peroxyde d'hydrogène, respectivement. De plus, les rats HCC ont montré une diminution de 57%, 60% et 63% des niveaux hépatiques de Nrf2, GSH et SOD, respectivement, par rapport au groupe témoin. Cependant, le traitement des rats HCC avec de la génistéine a entraîné une réduction dose-dépendante des niveaux de MDA et de peroxyde d'hydrogène, ainsi qu'une augmentation dose-dépendante des niveaux de GSH, SOD et Nrf2 par rapport au groupe HCC (Figure 1). Ces résultats indiquent que la génistéine peut avoir des effets antioxydants chez les rats HCC.
Effet de la génistéine sur la mortalité induite par le CHC et l'élévation de l'AFP. Les images du foie des rats HCC ont montré une augmentation du nombre de nodules par rapport au groupe témoin. Le traitement de rats HCC avec de la génistéine entraîne une réduction dose-dépendante du nombre de nodules dans le foie des rats (Figure 2). le groupe HCC à 50 pour cent. De plus, les rats HCC traités avec 75 mg/kg de génistéine ont affiché un taux de survie accru de 90 %. À la fin de l'expérience, les rats témoins et les rats témoins traités avec de la génistéine à 75 mg/kg ont présenté une survie de 100 %. La survie des rats était également associée à une réduction significative des taux sériques d'AFP par rapport au groupe témoin (Figure 3). Ces résultats ont donc démontré que la génistéine peut produire des effets thérapeutiques contre le CHC en réduisant le taux de mortalité et les taux sériques d'AFP.
Effet de la génistéine sur les tests de la fonction hépatique. Comme indiqué sur la figure 4, par rapport au groupe témoin, les taux sériques d'ALT, d'AST, de phosphatase alcaline et de GGT étaient significativement élevés dans le groupe HCC, alors qu'il y avait une réduction significative des taux d'albumine sérique. Le traitement des rats HCC avec de la génistéine a entraîné une réduction significative des taux sériques d'ALT, d'AST, de phosphatase alcaline et de GGT et des taux élevés d'albumine sérique par rapport au groupe HCC, en particulier dans le groupe traité avec 75 mg/kg de génistéine. Ces résultats suggèrent des effets hépatoprotecteurs produits par la génistéine contre les rats HCC.
Effet de la génistéine sur les changements morphologiques induits par le CHC. L'examen des échantillons de foie de rat des groupes témoins colorés au trichrome de Masson a révélé l'absence de fibrose. Cependant, les images capturées du tissu hépatique dans le groupe HCC ont montré des septa fibreux très colorés par rapport au groupe témoin. Le traitement des rats HCC avec de la génistéine a diminué le dépôt de tissu fibreux, en particulier après un traitement avec 75 mg/kg de génistéine (Figure 5). En outre, comme le montre la figure 6, les échantillons colorés au PAS présentaient une apparence normale dans les groupes témoins. La coloration PAS a été réduite dans le groupe HCC par rapport au groupe témoin et significativement augmentée chez les rats HCC traités avec de la génistéine. Par conséquent, ces résultats suggèrent que la génistéine peut améliorer la structure des hépatocytes.
Effet de la génistéine sur l'élévation du niveau d'expression de la protéine PDGF induite par le HCC dans le tissu hépatique. Les rats HCC ont révélé une élévation significative des niveaux d'expression de la protéine PDGF par rapport aux groupes témoins. Cependant, l'administration orale de génistéine a entraîné une diminution significative des niveaux d'expression de la protéine PDGF de manière dose-dépendante. De plus, les coupes hépatiques du groupe HCC ont montré une augmentation significative des zones colorées avec des anticorps anti-PDGF par rapport au groupe témoin. Cependant, le traitement des rats HCC avec la dose la plus élevée de génistéine a réduit de manière significative la zone colorée positivement par rapport au HCC et à des niveaux similaires à ceux observés dans le groupe témoin normal (Figure 7). Par conséquent, la génistéine a bloqué l'expression de PDGF induite par HCC sans affecter le groupe témoin.
L'effet de la génistéine sur le niveau d'expression de la protéine versicane induite par le HCC augmente. L'injection de TAA a entraîné une élévation significative des niveaux d'expression de la protéine versicane par rapport aux groupes témoins. Cependant, le traitement des rats HCC avec de la génistéine a entraîné une diminution des niveaux d'expression de la protéine versicane de manière dose-dépendante. De plus, les coupes hépatiques du groupe HCC ont montré une augmentation significative des zones colorées avec des anticorps anti-versica. Cependant, le traitement avec la génistéine a significativement réduit les zones colorées positivement à des niveaux similaires à ceux du groupe témoin normal chez les rats traités avec la dose la plus élevée de génistéine (figure 8).
L'effet de la génistéine sur le niveau d'expression de la protéine PKC induite par le HCC augmente. Les rats HCC ont démontré une augmentation significative des niveaux d'expression de la protéine PKC par rapport aux groupes témoins. Les coupes hépatiques colorées avec un anticorps anti-PKC ont révélé une zone de coloration accrue dans le groupe HCC par rapport aux groupes témoins. Cependant, le traitement du groupe HCC avec de la génistéine a entraîné une réduction du niveau d'expression de la protéine PKC de manière dose-dépendante. Les niveaux d'expression de la protéine PKC dans le groupe traité avec 75 mg/kg de génistéine étaient similaires à ceux du groupe témoin (figure 9).
L'effet de la génistéine sur le niveau d'expression de la protéine ERK -1 induite par le HCC augmente. Le groupe HCC a démontré une élévation significative des niveaux d'expression de la protéine ERK-1 par rapport aux groupes témoins. De plus, les coupes hépatiques des rats HCC ont montré une augmentation des zones colorées avec des anticorps anti-ERK-1 par rapport aux groupes témoins. Cependant, le traitement du groupe HCC avec de la génistéine a entraîné une réduction des niveaux d'expression de la protéine ERK -1 de manière dose-dépendante. Les niveaux d'expression de la protéine ERK-1 dans le groupe traité avec 75 mg/kg de génistéine étaient similaires à ceux du groupe témoin (Figure 10).
Discussion
Le CHC est considéré comme la principale tumeur maligne hépatique et est l'une des principales causes de mortalité liée au cancer dans le monde [22]. Le CHC est très résistant à la radiothérapie et à la thérapie d'ablation par résection chirurgicale [23]. Le microenvironnement hépatique est composé de plusieurs composants, dont la matrice extracellulaire (ECM), les cellules immunitaires, les cellules de Kupffer, les cellules endothéliales, les fibroblastes, les cytokines et divers facteurs de croissance, ce qui rend le microenvironnement tissulaire carcinogène hépatique vulnérable à la récidive ainsi qu'au développement de tumeurs HCC de novo [24]. Dans un microenvironnement tissulaire cancérogène, l'expression des protéoglycanes est altérée de manière significative et, par conséquent, les protéoglycanes peuvent être considérés comme des cibles thérapeutiques intéressantes dans le HCC [6]. Dans la présente étude, le HCC a significativement augmenté les niveaux d'expression de la protéine versicane, ce qui pourrait entraîner des modifications de la survie des cellules tumorales, de l'angiogenèse et des métastases et faciliter la progression tumorale [25]. Le ciblage du versicane, l'un des protéoglycanes du microenvironnement tumoral, pourrait offrir une nouvelle approche thérapeutique du cancer. Le but de cette étude était d'étudier l'effet du blocage de l'expression versicane modulée par PDGF sur la pathogénicité du CHC in vivo.
Au cours de la dernière décennie, il y a eu un intérêt croissant pour les agents chimiopréventifs potentiels du cancer obtenus à partir de sources naturelles [20]. La génistéine en tant qu'isoflavone de soja a attiré l'attention en raison de ses effets bénéfiques potentiels sur les maladies dégénératives, y compris le cancer. Une étude a rapporté que la génistéine peut cibler de nombreuses cibles moléculaires critiques. Ces études ont également démontré que la génistéine possède également des propriétés proapoptotiques, d'arrêt du cycle cellulaire, antiangiogéniques, antimétastatiques, antiprolifératives et anti-inflammatoires [11]. Cependant, la génistéine est considérée comme un suppresseur du cancer du foie in vitro [26]. Récemment, il a été démontré que l'effet chimioprotecteur de la génistéine pouvait être attribué à ses effets pro-apoptotique et anti-inflammatoire via des mécanismes impliquant la protéine kinase activée par l'AMP [27]. voies associées à la tumorigenèse, la prolifération, l'invasion, la migration et les métastases, et, par conséquent, ils ont fait l'objet de recherches intenses pour identifier de nouveaux médicaments pour le traitement du cancer [37].
À notre connaissance, la présente étude est la première à révéler le mécanisme chimiopréventif nouveau et prometteur de la génistéine dans le CHC in vivo. Les résultats de la présente étude suggèrent que la génistéine, en tant que bloqueur du récepteur tyro-sine kinase, affecte non seulement les cellules tumorales, mais affecte également les CAF dans le microenvironnement tumoral. Il a été démontré que la génistéine atténue la libération de PDGF, qui à son tour régule à la baisse les niveaux d'expression de la protéine versicane, ce qui peut avoir entraîné une diminution de la libération de PDGF à partir des CAF. Par conséquent, la boucle de rétroaction positive PDGF/versicane peut être considérée comme une cible prometteuse pour lutter contre le développement, l'invasion et l'angiogenèse du CHC, et surmonter la résistance à la thérapie tumorale.
Il a également été rapporté que le réseau de signalisation Ras/Raf/MEK/ERK joue un rôle important dans la progression du CHC [38]. Au meilleur de notre connaissance, la présente étude a démontré pour la première fois que l'administration de génistéine a permis une régulation négative dose-dépendante de ERK1, en tant que composant de la voie de signalisation MAPK, et des niveaux d'expression de la protéine PKC, ainsi qu'une diminution significative de PDGF. et les niveaux d'expression protéique versicane, par rapport au groupe HCC. Des études antérieures ont démontré que la surexpression d'EGF, de PDGF et de VEGF en tant que facteurs de croissance en amont, combinée à RTK, active le réseau de signalisation Ras/Raf/MEK/ERK dans le CHC. De plus, il a été révélé que l'activation de ERK favorise également l'expression des ligands de l'EGFR, favorisant une boucle de croissance autocrine essentielle à la croissance tumorale [39]. Une étude précédente a également déterminé que le versican a des motifs de type EGF [35]. On peut donc émettre l'hypothèse que PDGF et versican pourraient activer ERK1, en tant que régulateur en aval de la voie de signalisation MAPK, et PKC. Ces voies de signalisation sont impliquées dans la progression du cancer, car elles induisent un certain nombre d'événements cellulaires, notamment la prolifération, la différenciation, la migration cellulaire et la survie cellulaire.
Les isoenzymes PKC se situent au carrefour de multiples voies de signalisation associées à la prolifération, la migration, l'invasion, la tumorigenèse et les métastases et, par conséquent, elles ont fait l'objet d'intenses recherches pour identifier de nouvelles thérapies contre le cancer [40]. Par exemple, les isoenzymes PKC stimulent la voie de signalisation Ras/Raf/MEK/ERK qui joue un rôle crucial dans la survie et la prolifération des cellules cancéreuses [41].
La signalisation via les récepteurs PDGF dans les cellules tumorales est étroitement régulée et contrôlée. Certaines études ont suggéré qu'il existe deux mécanismes principaux qui conduisent à l'amplification des voies de signalisation en aval du PDGF dans les cellules tumorales. Tout d'abord, les cellules stimulées par PDGF produisent des espèces réactives de l'oxygène (ROS), qui réagissent avec les résidus de cystéine sur les sites actifs des tyrosine phosphatases conduisant à leur inhibition. Deuxièmement, la dégradation de la MAP-kinase phosphatase 3 résultant du processus d'ubiquitination est responsable de la déphosphorylation et de l'inactivation de ERK, ce qui entraîne une prolifération et une progression tumorales accrues [33]. Ces résultats appuient également les données de la présente étude, qui ont démontré que le groupe HCC présentait une régulation à la hausse significative des niveaux d'expression de la protéine PDGF accompagnée d'une augmentation significative des niveaux de MDA hépatique. En outre, les données de Western blot ont démontré une régulation à la hausse significative des niveaux d'expression de la protéine ERK1.
Les voies de signalisation impliquées dans les augmentations induites par le PDGF et les traitements par le PDGF ont entraîné des augmentations de la synthèse de la protéine centrale versicane. Les effets de PDGF sur l'ARNm versicane sont bloqués par l'inhibition des voies de signalisation PKC ou ERK. Cependant, l'effet de PDGF peut être bloqué par l'inhibition de PKC, mais pas par l'inhibition de ERK [42]. L'activation de PKC et de ERK est nécessaire pour l'expression de la protéine de base de l'ARNm versicain. Des études antérieures ont indiqué que différentes voies de signalisation contrôlent différents aspects de la biosynthèse versicane stimulée par PDGF [43].
Lors d'un stress oxydatif, les ERO sont produites en permanence et ont des effets délétères sur toutes les cellules du corps. Il a été rapporté que le stress oxydatif joue un rôle clé dans la progression de la maladie hépatique chronique et de l'hépatocarcinogenèse [44]. La présente étude a démontré que l'administration orale de génistéine entraînait une activité antioxydante dose-dépendante, reflétée par une augmentation significative des niveaux hépatiques de Nrf2, de GSH et de SOD et une suppression marquée des niveaux de MDA. Il a été rapporté que la génistéine produit une activité antioxydante dans les cellules cancéreuses de la prostate in vitro via l'induction de l'expression d'enzymes antioxydantes, telles que la catalase et la superoxyde dismutase, qui conduisent collectivement à une réduction significative des niveaux de ROS [45].
La présente étude a également démontré que la génistéine, en particulier à une dose de 75 mg/kg, rétablissait les taux sériques de GPT, de phosphatase alcaline et d'albumine à ceux observés dans le groupe témoin normal. De plus, les échantillons de foie des groupes traités à la génistéine ont montré une diminution du dépôt de tissu fibreux et de collagène par rapport au groupe HCC. Il a été démontré que la génistéine exerce des effets hépatoprotecteurs dans la stéatose hépatique non alcoolique [46]. De plus, dans la présente étude, il a été démontré que la génistéine diminue considérablement les niveaux d'AFP et, par conséquent, augmente de manière significative le taux de survie des rats jusqu'à 90 %.
En conclusion, la génistéine a présenté une activité antitumorale, qui ne pouvait être attribuée à son activité antioxydante seule, mais également à son inhibition de l'expression du versican, du PDGF, de la PKC et de l'ERK. La génistéine pourrait également être un candidat thérapeutique potentiel, améliorant les résultats des patients atteints de CHC.
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