Médecine chinoise tonifiant les reins pour soulager le stress oxydatif des ovules chez les femmes âgées infertiles : une revue

Abstrait Technologie de procréation assistée (AＲT)est un grand espoir pour les femmes âgées stériles. Cependant, les résultats cliniques ne sont pas satisfaisants en raison de la faible réserve ovarienne, du faible nombre de follicules antraux,mauvaise qualité des ovocyteset un petit nombre d'embryons de haute qualité. La qualité des ovocytes est la clé de la grossesse.Stress oxydatifest la principale cause de la granulosaapoptose cellulaireetmauvaise qualité des ovules．Médecine chinoise tonifiante pour les reinsjoue un rôle essentiel ensoulager les dommages causés par le stress oxydatif, inhibant la cellapoptose de la granulosa, améliorant la qualité des œufs et améliorant le taux de grossesse.Médecine chinoise tonifiante pour les reinsa été largement utilisé à différentes étapes defécondation vitro-transfert d'embryons( FIV-ET)． C'est une nouvelle façon de traiter les personnes âgéesfemmes stériles．

Mots-clés :Médecine chinoise tonifiante pour les reins; Plus vieux; FIV-ET ; Ovocyte ;Stress oxydatif; Apoptose ; Ｒvue

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Ces dernières années, avec le développement de la société et l'augmentation de la pression professionnelle et personnelle, l'âge de procréer des femmes a progressivement augmenté. La proportion de femmes donnant naissance à leur premier enfant après 35 ans est passée de 1/100 en 1970 à 1/12 en 2006 [1-2]. L'âge est étroitement lié à la fonction de la réserve ovarienne et peut constituer un facteur indépendant dans la prévision de la fertilité féminine. La fertilité féminine diminue considérablement après 35 ans [3-4]. Avec l'assouplissement de la politique des deux enfants, il y a en Chine 90 millions de couples qui remplissent les conditions de procréation [], dont 60 % sont des femmes de plus de 35 ans [5-7]. Ces femmes ont une fonction de réserve ovarienne diminuée et un faible taux de grossesse clinique. Comment améliorer la fertilité des femmes âgées stériles est une question importante liée à l'économie nationale et aux moyens de subsistance de la population.

À l'heure actuelle, le nombre de femmes âgées infertiles de plus de 35 ans qui choisissent la technologie de procréation assistée (Technologie de procréation assistée, ART) pour le traitement augmente rapidement dans le monde [8-9]. Cependant, les résultats de la grossesse assistée ne sont souvent pas idéaux. Des études étrangères ont montré que le taux d'implantation d'embryons chez les femmes de plus de 35 ans en cycle de FIV-ET commence à diminuer. Pour chaque année d'âge, le taux d'implantation d'embryons diminue de 2,77 %. Le taux d'implantation d'embryons chez les femmes de plus de 44 ans n'est que de 2,3 % [10]. Dans le même temps, le taux de grossesse clinique diminue fortement et le taux d’avortements spontanés augmente [11]. Le nombre de follicules antraux chez les femmes âgées infertiles diminue et la qualité des ovocytes diminue. L’utilisation d’une grande quantité de médicaments exogènes induisant l’ovulation dans le cycle de FIV-ET et une stimulation ovarienne répétée peuvent induire un stress oxydatif et réduire la qualité des ovocytes [12]. La qualité des ovocytes est un facteur clé affectant le succès de la grossesse et diminue avec l'âge. Pour résoudre ce problème, les médecins de la reproduction utilisent diverses stratégies en pratique clinique pour améliorer la réponse ovarienne, comme l'ajout de coenzyme Q10,déhydroépiandrostérone (DHEA), hormone de croissance (GH), etc., mais les résultats de la recherche sont encore controversés. En tant qu'élément important de la médecine traditionnelle chinoise, il a été démontré dans un grand nombre d'études que la médecine chinoise tonifiant les reins améliore la qualité des ovocytes, réduit le dosage des gonadotrophines (Gn), augmente le taux de fécondation normal et le taux d'embryons de haute qualité, et améliorer les résultats cliniques de la grossesse des femmes âgées infertiles pendant les cycles de FIV-ET [11-36]. On suppose que cela pourrait être lié au fait que la médecine chinoise tonifiant les reins améliore les dommages causés par le stress oxydatif dans les ovocytes de femmes âgées et inhibe l'apoptose des cellules de la granulosa, mais son mécanisme exact n'est toujours pas clair.

Progrès de la recherche sur la relation entre l'infertilité à un âge avancé et le stress oxydatif La baisse rapide de la fertilité chez les femmes d'âge avancé est étroitement liée à la diminution du nombre et de la qualité des ovocytes. Les bébés femelles ont entre 1 et 2 millions d’ovocytes dans leurs ovaires à la naissance et aucun nouvel ovule n’est produit par la suite. Au lieu de cela, ils sont continuellement perdus. Des études ont montré qu'au cours de la puberté, le nombre d'ovocytes est passé de 100 000 à 300 000. À la fin de la trentaine, surtout après 35 ans, le nombre d’ovocytes diminue de manière plus significative [17]. Bien que les raisons du déclin du nombre et de la qualité des ovocytes soient relativement complexes, l’impact du stress oxydatif attire de plus en plus l’attention. On pense généralement que le stress oxydatif provoqué par les espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans le corps peut entraîner un dysfonctionnement mitochondrial dans les ovocytes des femmes d’âge avancé. Il a été rapporté que le déclin de la fonction antioxydante provoqué par le vieillissement est lié à la baisse de la qualité des ovocytes [18-19]. Le stress oxydatif fait référence à un déséquilibre entre l'oxydation et l'activité antioxydante provoqué par une production excessive de ROS, qui dépasse le niveau de défense antioxydante de l'organisme, provoquant ainsi des dommages aux tissus et aux cellules [20-21]. Dans des conditions physiologiques, 90 % des ROS proviennent du processus de phosphorylation oxydative mitochondriale [22]. Les ROS jouent un rôle important dans le processus de reproduction, affectant la croissance, le développement et la maturation des ovocytes, ainsi que l'ovulation, la fécondation, l'implantation embryonnaire et le développement embryonnaire (23). Pendant l'ovulation, en raison de l'augmentation de l'hormone lutéinisante (LH) et de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans les follicules, les cellules endothéliales vasculaires produisent une grande quantité de ROS, qui fournissent les conditions nécessaires à la maturation des ovules et à la rupture des follicules. Cependant, un excès de ROS peut endommager les cellules. En tant que mécanisme de défense contre les ROS, des enzymes antioxydantes et des antioxydants existent dans les follicules et les ovocytes pour protéger les ovocytes des dommages causés par le stress oxydatif. Les antioxydants enzymatiques comprennent la superoxyde dismutase (SOD), la catalase (CAT), le glutathion réduit (GSH), la glutathion peroxydase (GSH-Px), etc. ; les antioxydants non enzymatiques comprennent la vitamine C, la vitamine E, le GSH, les caroténoïdes, la mélatonine, etc. [2-25]. Si le niveau de ROS est déséquilibré par rapport au système antioxydant, les ovocytes et les cellules de la granulosa sont facilement endommagés par le stress oxydatif, affectant la qualité des ovocytes. Le stress oxydatif joue un rôle important dans les processus physiologiques et pathologiques du système reproducteur féminin et constitue un facteur important provoquant le déclin de la fonction reproductive féminine.

1.1 Stress oxydatif et diminution de la qualité des ovocytes

Le stress oxydatif est la principale cause de la diminution de la qualité des ovocytes chez les femmes âgées [26]. Le stress oxydatif peut être « l’initiateur » du vieillissement des ovocytes et des maladies de la reproduction et est la principale cause d’atrésie folliculaire anormale, de méiose anormale, de taux de fécondation réduit et de retard de développement embryonnaire [27]. Les mitochondries sont étroitement liées à la diminution de la qualité des ovules. Les mitochondries des ovocytes contiennent un système génétique unique appelé ADN mitochondrial (ADNmt). Certaines études ont souligné que le vieillissement peut causer des dommages oxydatifs à l’ADNmt et qu’un nombre insuffisant de copies d’ADNmt peut provoquer des dommages aux ovocytes.

Le potentiel de développement cellulaire est réduit [28]. Le nombre de copies de l’ADNmt est étroitement lié à l’âge et à la réserve ovarienne. Le nombre de copies d'ADNmt est significativement diminué chez les femmes âgées ayant une faible réserve ovarienne [29-31]. Selon la théorie du vieillissement reproductif, la baisse de la qualité des ovocytes chez les femmes âgées est causée par le raccourcissement des télomères mitochondriaux. Des niveaux excessifs de ROS peuvent provoquer différents types de dommages à l'ADN des télomères, déclenchant une rupture simple brin (télomère local) (single-strand breakage). , SSB), affectant la transcription de l'ARN répétitif des télomères (TERRA) ou la liaison des protéines protectrices sur les télomères, entraînant un raccourcissement des télomères et une diminution de la qualité des ovules [32-34].

Dysfonctionnement mitochondrialest au centre du vieillissement ovocytaire [35]. Jönsson et al. [36] ont découvert que lorsqu'une réaction redox se produit, les électrons des mitochondries sont transférés à l'oxygène via les complexes I et III de la chaîne respiratoire, ce qui améliore l'activité de phosphorylation oxydative et augmente la production de ROS. En raison de la particularité de la structure de l'ADNt, lorsque le ROS est trop élevé, il est facile de se combiner avec l'ADNmt, provoquant des mutations, provoquant un dysfonctionnement mitochondrial, affectant la chaîne de transport d'électrons, provoquant une fuite d'électrons et se combinant avec des molécules d'oxygène pour générer une grande quantité. de ROS, provoquant un cercle vicieux et causant des dommages aux œufs. Les dommages aux cellules mères et la mitophagie ne peuvent pas produire suffisamment d’adénosine triphosphate (ATP), ce qui affecte le développement des œufs et des embryons.

Stress oxydatifpeut conduire à un mauvais développement embryonnaire et à une réduction des taux de grossesse clinique chez les femmes âgées [37-38]. Des niveaux élevés de ROS sont la principale cause d’échec de la FIV-ET [39]. Les patients présentant un taux élevé de ROS de cellules de la granulosa dans le liquide folliculaire ont une probabilité plus faible d’obtenir des ovules et un taux d’implantation d’embryons plus faible (40). Carbone et al [41] ont constaté que les taux de CAT et de SOD dans le liquide folliculaire des femmes âgées étaient significativement inférieurs à ceux des femmes en âge de procréer. Wen Canxin et coll. [42] ont constaté que les ROS dans le liquide folliculaire des femmes âgées augmentaient, que l'activité de la SOD diminuait et que les niveaux de CAT et de GSH dans les cellules de la granulosa diminuaient de manière significative. De plus, l’activité de la SOD dans le liquide folliculaire affectait la qualité des ovocytes et le taux de fécondation, affectant finalement le potentiel de développement de l’embryon et la formation des blastocystes. Al-Saleh et coll. [43] ont constaté que plus la teneur en malondialdéhyde (MDA) du liquide folliculaire est élevée, plus les dommages à l'ADN des cellules de la granulosa sont graves ; CAT peut éliminer les ROS dans le liquide folliculaire et a des effets antioxydants. L'augmentation du niveau de CAT dans le liquide améliore le taux de fécondation et le taux de naissances vivantes, ce qui a un impact positif sur les résultats cliniques de la FIV-ET.

1.2 Stress oxydatif et apoptose

Des niveaux accrus de ROS peuvent provoquer une oxydation de l'ADN, de l'ARN, des glucides, des protéines et des lipides, entraînant des dommages cellulaires irréparables et conduisant à l'apoptose (44). L'apoptose joue un rôle important dans le maintien de l'environnement interne du corps et le développement de multiples systèmes. Il est strictement régulé par plusieurs gènes tels que la famille des lymphomes à cellules B-2 (Bcl-2) et la famille des caspases. Les protéines de la famille Bcl-2 sont une classe de protéines clés qui maintiennent l'intégrité mitochondriale en régulant l'équilibre entre pro-apoptose et anti-apoptose (45).

La protéine X associée à Bcl-2- (BAX) peut améliorer la perméabilité de la membrane mitochondriale et modifier le potentiel transmembranaire, favorisant ainsi la libération du cytochrome C mitochondrial dans le cytoplasme, provoquant une réaction en cascade de la caspase et conduisant finalement à l'activation de la caspase. -3, induisant l'apoptose [46-48]. La protéine Bcl-2 peut exercer des effets anti-apoptotiques en inhibant une série d'activations de signaux induites par les protéines apoptotiques [49-50]. Le stress oxydatif peut provoquer l'apoptose des cellules de la granulosa, entraînant une diminution des taux d'17 -estradiol (Estradiol, E2), une diminution du taux d'ovulation et une altération de la qualité des ovules (51). L'apoptose des cellules de la granulosa induite par le stress oxydatif réduit la connexion entre les cellules de la granulosa et les ovocytes, réduisant ainsi l'apport en nutriments des ovocytes, affectant ainsi davantage la qualité des ovocytes (52). Lee et coll. [53] ont rapporté que l'apoptose des cellules de la granulosa est liée à l'âge et que le taux d'apoptose des cellules de la granulosa chez les patients âgés FIV-ET est élevé. Certains résultats de recherche montrent que le niveau de ROS et le taux d'apoptose des cellules de la granulosa nuisent à l'issue de la grossesse de la FIV-ET, et que les niveaux d'expression des deux dans le groupe non enceinte sont significativement plus élevés que ceux du groupe enceinte (54). Il existe trois voies principales d'apoptose cellulaire : la voie de l'apoptose intrinsèque médiée par les mitochondries, la voie de l'apoptose extrinsèque médiée par les récepteurs de mort et la voie de l'apoptose médiée par le réticulum endoplasmique. Parmi elles, la voie de l'apoptose intrinsèque médiée par les mitochondries est une voie importante permettant au stress oxydatif de provoquer l'apoptose des ovocytes [55-56]. Des études ont montré que le stress oxydatif est un facteur clé conduisant à l’apoptose des ovocytes et des cellules de la granulosa. Un ROS excessif active la voie de signalisation de l'apoptose médiée par les mitochondries, induit l'apoptose des cellules de la granulosa et conduit à une atrésie des ovocytes [57-59]. L'essence de l'apoptose des ovocytes est le résultat de la perturbation de l'équilibre dynamique entre le système oxydatif intracellulaire et le système antioxydant.