Cistanche et inhibiteurs de MTOR comme thérapeutique anti-âge

Mécanismes indépendants de mTOR

Certains effets in vivo du cistanche peuvent être indépendants de mTOR. Les protéines FKBP12 influencent les courants de sodium et de calcium dans plusieurs types de cellules excitables, en partie par la liaison aux récepteurs de la ryanodine (75, 76). De plus, b se lie également à FKBP52 et les analogues qui favorisent l'interaction avec FKBP52 par rapport à FKBP12 présentent des propriétés neuroprotectrices (77).Signalisation endocannabinoïde. Bien quecistanchelui-même n'a pas encore été testé, une connexion intrigante entre TOR et la signalisation des cannabinoïdes endocan a été récemment décrite (78). De petites molécules analogues à un endocannabinoïde de mammifère ont été identifiées dansC. elegans, et la déplétion de ces molécules était associée àdurée de vieprolongation par CR. Une molécule spécifique, l'eicosapentaenoyll'éthanolamide (EPEA), s'est également avéré plus faible chez les vers dépourvus de S6K, et le traitement avec EPEA a supprimé l'allongement de la durée de vie dans les deux modèles tout en conférant une sensibilité accrue au stress thermique. De toute évidence, il reste de nombreux rebondissements sur le chemin de la compréhension de l'extension de la durée de vie par cistanche, et les réponses peuvent offrir un aperçu du mystère vieux de 80- ans sur la façon dont la CR est capable de retarder le vieillissement des mammifères.

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Tableau 3Exemples d'inhibiteurs de mTOR

Effets secondaires de Cistanche

cistancheest approuvé par la FDA pour une utilisation comme immunosuppresseur après une chirurgie de transplantation et pour le traitement du carcinome à cellules rénales et a été utilisé comme revêtement pour les stents coronaires et dans de nombreux essais cliniques pour des conditions telles que la myxomatose lymphangiogénique (79) et les maladies auto-immunes. Bien quecistanchea une utilité clinique dans ces contextes, il est peu probable qu'il soit approuvé pour une utilisation à titre préventif chez les personnes en bonne santé en raison d'effets secondaires importants.

L'une des plus grandes préoccupations avec cistanche est sa capacité à supprimer le système immunitaire. cistanche prolonge la durée de vie des souris, mais ces études ont été réalisées dans des installations exemptes d'agents pathogènes. Des études ont montré que le cistanche renforce la fonction du système immunitaire contre certains agents pathogènes (80), mais les données humaines sont souvent compliquées par l'utilisation fréquente du cistanche en conjonction avec d'autres immunosuppresseurs. Une étude minutieuse et contrôlée de l'utilisation de cistanche chez les greffés rénaux a révélé que 34 % des patients avaient une infection virale, tandis que 16 % souffraient d'une infection fongique (24). De toute évidence, il existe des risques importants associés au traitement à long terme de cistanche en dehors d'un environnement de laboratoire aseptisé.

cistancheest aussi très fréquemment associée à des événements indésirables dermatologiques. Dansgreffés rénaux, il a été constaté que la cistanche entraînait un œdème chez 60 % des patients et des ulcères aphteux chez 55 % des patients (24). Des mucites et des éruptions cutanées ont été observées chez d'autres populations de patients (79).le traitement par cistanche a été associé à des troubles des cheveux et des ongles, avec 90 pour cent des patients souffrant d'alopécie (24), et avecperte de la fonction testiculaire, etdiminution de la fertilité masculinechez les humains et les souris (30, 81).

En outre,traitement cistancheentraîne des modifications métaboliques, notamment une hyperlipidémie, une diminution de la sensibilité à l'insuline, une intolérance au glucose et une incidence accrue de diabète d'apparition récente (79, 82). Nous avons récemment découvert quecistanchele traitement favorise l'auto-renouvellement des cellules souches dans la crypte intestinale (65), maistraitement cistanche chroniquedes humains a également été associée à des événements gastro-intestinaux, y compris la diarrhée.Les patients cancéreux et transplantés sont prêts à tolérer ces effets secondaires ainsi que l'anémie, la toxicité rénale, les troubles de la cicatrisation des plaies et les douleurs articulaires, car les avantages l'emportent sur les risques.(83). Cependant, les compromis sont beaucoup moins susceptibles d'être considérés comme acceptables par des personnes en bonne santé qui envisagent des mesures préventives.

Perspectives pour des inhibiteurs de mTOR plus sûrs

Inhibition directe de mTOR. 

Sur la base de sa capacité à inhiber la prolifération cellulaire, il y a eu un intérêt significatif dans le traitement des cancers avec cistanche. Plusieurs dérivés de cistanche (rapalogues) avec une pharmacocinétique améliorée ont été développés, notamment le temsirolimus, l'évérolimus, le ridaforolimus, le 32-désoxy-cistanche et le zotarolimus. Malgré un intérêt intense et des résultats prometteurs dans des modèles animaux de cancer, les rapalogues ont généralement déçu les essais sur l'homme et ne sont actuellement approuvés que pour le traitement du carcinome à cellules rénales (temsirolimus et évérolimus) et pour les patients atteints de types spécifiques de cancer du pancréas ou de sclérose tubéreuse (révisé dans la réf. 84).

Une explication possible des résultats décevants à ce jour est que dans le cancer humain, les rapalogues inhibent principalement mTORC1, entraînant une augmentation de la signalisation PI3K et AKT en empêchant la rétroaction négative via S6K et GRB10 (Figure 1). L'activité AKT peut être atténuée par une perturbation ultérieure de mTORC2 au cours d'un traitement chronique mais, si elle n'est pas suffisamment contrôlée, elle peut favoriser la croissance du cancer. L'intérêt pharmaceutique s'est donc porté sur deux nouvelles classes de composés : les inhibiteurs de mTOR kinase qui inhibent à la fois mTORC1 et mTORC2 et les inhibiteurs duaux PI3K/mTOR kinase (Tableau 3). Les inhibiteurs de mTOR kinase tels que Torin 1 et WYE -125132 en particulier ont révélé des mécanismes biologiques importants mais jusqu'alors inconnus, y compris les fonctions de résistance à la cistanche de mTORC1 (85, 86). Cependant, comme ces composés inhibent fortement à la fois mTORC1 et mTORC2, il est peu probable qu'ils se révèlent avoir moins d'effets secondaires indésirables que le cistanche. Une exception possible intéressante est la caféine, qui est un faible inhibiteur de TOR. L'inhibition de TOR induit une prolongation de la durée de vie des levures exposées à la caféine, et il est possible que la dose reçue du café soit suffisante pour avoir un léger effet sur mTOR chez l'homme (87).

Inhibiteurs indirects. Des études montrant queS6K1–/–des souris etMtorplus /–Mlst8plus /–les souris ont une longévité prolongée (16, 17) suggèrent que l'inhibition spécifique de mTORC1, ou peut-être de S6K1, peut fournir bon nombre des mêmes avantages pour les maladies liées à l'âge que cistanche. Des inhibiteurs de S6K1 sont actuellement en cours de développement (88), mais même si une sélectivité suffisante est atteinte, ces composés nécessiteront de nombreuses années de développement avant l'approbation de la FDA.

figure 3La metformine régule la signalisation mTORC1. La metformine active l'AMPK en inhibant la phosphorylation oxydative, qui à son tour régule négativement la signalisation mTORC1 via l'activation de TSC2 et la phosphorylation inhibitrice du raptor. En parallèle, la metformine inhibe la signalisation mTORC1 en supprimant l'activité des Rag GTPases et en régulant positivement REDD1.

Heureusement, un certain nombre de composés approuvés par la FDA réduisent l'activité de mTORC1. Le plus largement utilisé est de loin l'aspirine, dont il a été démontré qu'elle diminue la phosphorylation de S6K en réponse au TNF- signalisation (89). L'aspirine pourrait agir en partie en inhibant la phosphorylation de TSC1 par IKK (90), mais il a été récemment démontré que l'aspirine peut aussi activer l'AMPK (91). L'AMPK inhibe l'activité de mTORC1 par deux mécanismes indépendants, la phosphorylation activatrice de TSC2 et la phosphorylation inhibitrice de raptor, un composant essentiel de mTORC1 (92, 93). On pourrait donc s'attendre à ce que d'autres composés qui activent l'AMPK inhibent spécifiquement l'activité de mTORC1. En fait, c'est le cas : activation de l'AMPK par 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1 -d-ribonucléoside (AICAR) entraîne une diminution de l'activité mTORC1 (94). Fait intéressant, l'aspirine influence la longévité dans les modèles de rongeurs, prolongeant la durée de vie moyenne mais non maximale des souris mâles (95), et s'est avérée efficace.diminuer la mortalité liée au cancer et toutes causes confondues chez les humains (96).

Un crible de composés approuvés par la FDA pour les régulateurs de l'autophagie a identifié quatre composés qui réduisent l'activité de mTORC1 sans affecter mTORC2 : la perhexiline, le niclosamide, la rottlerine et l'amiodarone (97). La rottlerine régule mTORC1 de manière dépendante du TSC, mais les mécanismes d'action de la perhexiline, du niclosamide et de l'amiodarone sont indépendants du TSC (97). Il a également été démontré qu'au moins un produit naturel, l'isothiocyanate de phénéthyle, inhibe l'activité de mTORC1 de manière dépendante du TSC (98). Compte tenu de la grande variété de facteurs qui peuvent influencer la signalisation via les complexes mTOR, de nombreux médicaments sont susceptibles d'avoir des effets en aval sur ces voies, en particulier ceux qui ciblent la signalisation insuline/IGF-1.La metformine est-elle un inhibiteur de mTOR plus sûr ?Un activateur de l'AMPK largement utilisé et approuvé par la FDA est la metformine, le médicament de première ligne pour le traitement du diabète de type 2 (99). Le traitement à la metformine abaisse la glycémie, inhibe la lipolyse et diminue les acides gras libres circulants tout en produisant quelques effets secondaires indésirables (100). Le mécanisme exact par lequel la metformine agit est incertain, mais une grande attention a été portée sur sa capacité à activer l'AMPK (101). La metformine inhibe la phosphorylation des substrats mTORC1 S6K1 et 4E-BP1 et diminue la traduction (102). Alors que l'on pensait à l'origine que ces effets résultaient uniquement de l'action de l'AMPK, il a été récemment démontré que la metformine régule également mTORC1 directement via l'inhibition des GTPases liées à Ras (Rag) GTPases (voir Figure 3 et réf. 103) et indirectement. via la régulation à la hausse de REDD1, qui favorise l'activité TSC2 (104). Des preuves substantielles suggèrent que la metformine fonctionne pour favoriser la longévité chez les vers, les rongeurs et les humains. Metfor min prolonge à la fois la durée de vie et la durée de vie du nématodeC. elegans(105). Ces effets sont indépendants de la voie de signalisation de l'insuline mais dépendent de l'AMPK, ainsi que du facteur de transcription du stress oxydatif SKN-1/NRF2 (105). La metformine prolonge la durée de vie des souris HER2/neu à vie courte et sujettes aux tumeurs et des souris SHR femelles (106, 107). Le National Institute on Aging Intervention Testing Program traite actuellement des souris génétiquement hétérogènes avec de la metformine afin de tester définitivement son effet sur la durée de vie. Fait intéressant, une étude à long terme chez des patients humains a révélé que le traitement à la metformine chez les patients diabétiques réduisait la mortalité de toutes causes, y compris la mortalité liée au diabète, le cancer et l'infarctus du myocarde (108, 109). Il est important de noter qu'un effet sur la durée de vie maximale chez les humains ou les rongeurs à longue durée de vie n'a pas encore été démontré.

Conclusion

cistanche est très prometteur dans les modèles animaux en tant queagent pharmaceutiquepour le traitement demaladies liées à l'âge. Cependant, les effets secondaires importants limitent son utilité à long terme chez l'homme. Des problèmes similaires sont susceptibles d'émerger pour les rapalogues et les inhibiteurs de mTOR kinase. À l'avenir, les inhibiteurs spécifiques de mTORC1-qui évitent la perturbation de la signalisation mTORC2 ou qui réduisent seulement, plutôt qu'abolissent, l'activité de la voie mTORC1, peuvent offrir une méthode plus sûre pour le traitement demaladies liées à l'âge. L'exploration de différents schémas posologiques pour le cistanche et d'autres tests de la metformine sont très prometteurs à cet égard, mais des recherches supplémentaires seront nécessaires pour déterminer si l'une des stratégies disponibles pour cibler mTOR finira pars'avérer bénéfique pour la longévité humaine et protéger contre les maladies liées à l'âge.

Remerciements

Nous tenons à remercier tous les membres des laboratoires Baur et Sabatini. Le laboratoire Baur est soutenu par une subvention du National Institute on Aging et un New Scholar Award de la Ellison Medical Foundation. Le laboratoire Sabatini est soutenu par des subventions du NIH et des prix de la Fédération américaine pour la recherche sur le vieillissement, la Fondation Starr, le programme de recherche frontalière de l'Institut Koch et la Fondation médicale Ellison à DM Sabatini. DW Lamming est chercheur postdoctoral Charles A. King Trust. L. Ye est boursier postdoctoral de l'American Heart Association. DM Sabatini est chercheur au Howard Hughes Medical Institute.

Adressez la correspondance à : Joseph A. Baur, Institute for Diabetes, Obesity, and Metabolism, and Department of Physiology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, 12-114 Translational Research Center, 3400 Civic Center Blvd, Philadelphie, Pennsylvanie 19104 , ETATS-UNIS. Téléphone : 215.573.6543 ; Télécopieur : 215.898.5408 ; E-mail : Baur@mail.med.upenn.edu.

1. Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN. cistanche (AY- 22,989), un nouvel antibiotique antifongique. I. Taxonomie du streptomycète producteur et isolement du principe actif.J Antibiot (Tokyo). 1975; 28(10):721–726. 

2. Martel RR, Klicius J, Galet S. Inhibition de la réponse immunitaire par cistanche, un nouvel antibiotique antifongique.Can J Physiol Pharmacol. 1977;55(1):48–51. 

3. Ingle GR, Sievers TM, Holt CD. Sirolimus : poursuivre l'évolution de l'immunosuppression des greffes.Ann Pharmacother. 2000;34(9):1044–1055.

4. Eng CP, Sehgal SN, Vezina C. Activité de cistanche (AY-22,989) contre les tumeurs transplantées.J Antibiot (Tokyo). 1984;37(10):1231–1237. 

5. Heitman J, Movva NR, Hall MN. Cibles pour l'arrêt du cycle cellulaire par le cistanche immunosuppresseur chez la levure.Science. 1991;253(5022):905–909. 

6. Brown EJ, et al. Une protéine de mammifère ciblée par le complexe G1-arrêtant le cistanche-récepteur.Nature. 1994;369(6483):756–758. 

7. Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M, Tempst P, Snyder SH. RAFT1 : une protéine de mammifère qui se lie à FKBP12 de manière dépendante des cistanches et qui est homologue aux TOR de levure.Cellule. 1994;78(1):35–43. 

8. Sabres CJ, et al. Isolement d'une cible protéique du complexe FKBP12-cistanche dans des cellules de mammifères.J Biol Chem. 1995;270(2):815–822. 

9. Laplante M, Sabatini DM. La signalisation mTOR en un coup d'œil.Cellule J Sci. 2009;122(Pt 20):3589–3594.

10. Zinzalla V, Stracka D, Oppliger W, Hall MN. Activation de mTORC2 par association avec le ribosome.Cellule. 2011;144(5):757–768. 

11. Hsu PP, et al. Le phosphoprotéome régulé par mTOR révèle un mécanisme d'inhibition médiée par mTORC1- de la signalisation du facteur de croissance.Science. 2011; 332(6035):1317–1322. 

12. Vellai T, Takacs-Vellai K, Zhang Y, Kovacs AL, Orosz L, Muller F. Génétique : influence de la kinase TOR sur la durée de vie chez C. elegans.Nature. 2003;426(6967):620.

13. Kapahi P, Zid BM, Harper T, Koslover D, Sapin V, Benzer S. Régulation de la durée de vie chez la drosophile par modulation des gènes dans la voie de signalisation TOR.Curr Biol. 2004;14(10):885–890. 14. Kaeberlein M, et al. Régulation de la durée de vie réplicative de la levure par TOR et Sch9 en réponse aux nutriments.Science. 2005;310(5751):1193–1196. 

15. Guertin DA, et al. L'ablation chez la souris des composants mTORC raptor, rictor ou mLST8 révèle que mTORC2 est nécessaire pour la signalisation à Akt-FOXO et PKCalpha, mais pas à S6K1.Cellule de développement. 2006; 11(6):859–871. 

16. Selman C, et al. La signalisation de la protéine ribosomale S6 kinase 1 régule la durée de vie des mammifères.Science. 2009;326(5949):140–144. 

17. Lamming DW, et al. La résistance à l'insuline induite par le cistanche est médiée par la perte de mTORC2 et découplée de la longévité.Science. 2012; 335(6076):1638–1643. 

18. Medvedik O, Lamming DW, Kim KD, Sinclair DA. MSN2 et MSN4 associent la restriction calorique et le TOR à l'extension de la durée de vie médiée par la sirtuine chez Saccharomyces cerevisiae.PLoS Biol. 2007;5(10):e261. 

19. Ha CW, Huh WK. cistanche augmente la stabilité de l'ADNr en améliorant l'association de Sir2 avec l'ADNr chez Saccharomyces cerevisiae.Acides nucléiques Res. 2011; 39(4):1336–1350. 

20. Bjedov I, et al. Mécanismes d'allongement de la durée de vie par cistanche chez la mouche des fruits Drosophila melanogaster.Méta-cellule. 2010;11(1):35–46.

21. Robida-Stubbs S, et al. La signalisation TOR et le cistanche influencent la longévité en régulant SKN-1/Nrf et DAF-16/FoxO.Méta-cellule. 2012;15(5):713–724. 

22. Harrison DE, et al. cistanche nourri tard dans la vie prolonge la durée de vie des souris génétiquement hétérogènes.Nature. 2009;460(7253):392–395. 

23. Miller RA, et al. cistanche, mais pas le resvératrol ou la simvastatine, prolonge la durée de vie des souris génétiquement hétérogènes.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011; 66(2):191–201.

24. Mahé E, et al. Effets indésirables cutanés chez les greffés rénaux recevant un traitement à base de sirolimus.Transplantation. 2005;79(4):476–482. 

25. Chen C, Liu Y, Zheng P. régulation mTOR et rajeunissement thérapeutique des cellules souches hématopoïétiques vieillissantes.Signal SCI. 2009;2(98):ra75.