Caractéristiques clinicopathologiques des lésions rénales aiguës associées aux inhibiteurs de CDK4/6
Mar 11, 2022
pour plus d’information:ali.ma@wecistanche.com
Shruti Gupta1, Tiffany Caza2, Sandra M. Herrmann3, Vipulbhai C. Sakhiya4et Kenar D. Jhaveri4
1Division de médecine rénale, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, États-Unis;2Laboratoires Arkana, Little Rock, Arkansas, États-Unis;3Division de l'Néphrologieet Hypertension, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, États-Unis; et4Donald et Barbara Zucker School of Medicine à Hofstra/Northwell, Great Neck, New York, États-Unis
INTRODUCTION
Inhibiteurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes et aromatase les inhibiteurs sont le pilier du traitement de l’HRþ cancer du sein; cependant, la plupart des hormones métastatiques récepteur positif, les cancers du sein HER2 progressent et acquérir une résistance aux thérapies endocriniennes.1 L’inhibiteur de CDK4/6 comprend une nouvelle classe de médicaments qui surmontent cette résistance en bloquant la transition du G1 à la phase S du cycle cellulaire, empêchant ainsi progression du cycle cellulaire et croissance du cancer.2 étaient 3 inhibiteurs de CDK4/6 – palbociclib, ribociclib, et abemaciclib — qui ont été approuvés pour Cancers du sein métastatiques HER2, habituellement en association avec l’hormonothérapie. Essais cliniques multiples ont révélé queInhibiteurs de CDK4/6augmenter survie sans progression.3–6
Les événements indésirables les plus fréquents associés àInhibiteurs de CDK4/6sont neutropénie, leucopénie, et fatigue.3,4,6Lésion rénale aiguë(AKI) n’est pas une complication bien décrite, avec des études pharmacologiques suggérant que les patients peuvent avoir une augmentation de la créatinine sérique (SCr) sans véritable lésion rénale.7 Ici, nous présentons le première série de patients ayant fait l’objet d’une biopsie prouvéeLésion rénale aiguëAssociéInhibiteurs de CDK4/6, en mettant l’accent sur les aspects cliniques caractéristiques et résultats pathologiques.
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MÉTHODES BRÈVES
Tous les protocoles ont été approuvés par le Comité d’examen institutionnel de chaque hôpital. Les cas ont été obtenus par interroger les services de néphrologie et de pathologie à 2 centres universitaires (Massachusetts General Hospital, Mayo Clinic, Rochester, MN) et Arkana Laboratories.
Collecte de données
Données sur l’âge, le sexe, la race, le type de malignité, concomitant médicaments et chimiothérapie, type d’inhibiteur de CDK4/6, tendance SCr avant, pendant et aprèsLésion rénale aiguë,résultats d’analyse d’urine, sédiments urinaires (lorsqu’ils sont disponibles), rénaux les résultats des échographies, les rapports de pathologie et les images, et les résultats (p. ex., nécessité d’un traitement de remplacement rénal [RRT], état vital au dernier suivi) ont été collectés le chaque patient par examen manuel du dossier.
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Définitions
L’IRA a été définie et mise en scène en fonction de laReinMaladieAméliorer les critères des résultats mondiaux en tant que une hausse de 1,5 $ du SCr par rapport au niveau de référence à tout moment après le le médicament a été lancé ou le besoin de RRT.8 Le SCr de base était défini comme le niveau de SCr le plus proche avant l’inhibiteur de CDK4/6 initiation. Si le SCr de base n’était pas disponible, l’IQA l’était défini comme une nouvelle augmentation de SCr à >3 mg/dl. L’AKI était directement attribué à l'Inhibiteurs de CDK4/6par l' traitant le néphrologue, et le patient doit avoir subi unreinbiopsie à cause de l’IRA. Rénal la récupération a été définie comme un nadir SCr #1,5 fois le valeur de référence dans les 90 jours suivant l’IRA.
Déclaration des événements indésirables rénaux
L’événement indésirable fédéral lié à la lutte antidrogue Le système de rapport a été interrogé pourreinadverse événements associés àInhibiteurs de CDK4/6(palbociclib, abemaciclib, et ribociclib) entre 2010 et 2020 en utilisant les termes de recherche suivants: hypokaliémie, hypomagnésémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hyperkaliémie, hypernatrémie, hyperphosphatémie, protéinurie, insuffisance rénale aiguë, IRA, créatinine élevée, hypercréatinémie, hypertension et néphrite.
Tableau 1. Caractéristiques cliniques de l’IRA associée aux inhibiteurs de CDK4/6
IRA, aiguëreinblessure; LE, leucocyte estérase; NA, non disponible; Pt, patient; SCr, créatinine sérique; UA, analyse d’urine; États-Unis, échographie; Globules blancs, globules blancs. un Pic de SCr pendant l’épisode d’IRA, en mg/dl. b Jours de l’initiation CDK4/6 à AKI. c Albuminurie au moment de l’IRA, g/g.
RÉSULTATS
Caractéristiques de base
Nous avons identifié 6 patients du Massachusetts General Hospital (n = 1), de la Mayo Clinic (n = 1) et d’Arkana Laboratoires (n = 4) dont l’IRA était associée à l' Inhibiteur de CDK4/6 et a subi unreinbiopsie. Les caractéristiques de base de chaque patient se trouvent dans Tableau supplémentaire S1. Sur 6 patients, 4 étaient au-dessus l’âge de 65 ans. La plupart des patients étaient blancs (4 sur 6). Deux patients avaient un débit de filtration glomérulaire estimé au départ<60 ml/min="" per="" 1.73="">2. Tous avaient métastatique maladie au moment du traitement par le CDK4/6 inhibiteur.
La malignité sous-jacente la plus courante était adénocarcinome du sein chez 5 patientes sur 6 (la patiente 6 avait glioblastome multiforme). De plus, 3 sur 6 étaient traités par palbociclib, 2 ont été traités avec un cycle de faisceau et 1 a reçu ribociclib.
Médicaments concomitants et chimiothérapie
Il y avait 2 patients qui utilisaient la pompe à protons inhibiteurs et 1 patient ayant signalé des utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (patient 6) (Tableau supplémentaire S2). De plus, 2 patients on leur a prescrit un traitement hormonal concomitant (p. ex., létrozole) et 2 patients ont reçu du fulvestrant.
Caractéristiques cliniques au moment de l’IRA
Le temps médian entre l’initiation de CDK4/6 à l’IRA était de 278 jours (intervalle interquartile 183–430) (tableau 1). Patients 2, 4 et 5 avaient chacun une IRA de stade 3, et le patient 5 requis RRT. Le SCr médian au moment de l’IRA était de 2,9 (intervalle interquartile 1,9–5,3). La néphrologie a été consultée dans tous les cas. Aucun des patients n’a eu d’hypotension dans les 72 heures suivant l’événement AKI.
Au moment de l’IRA, tous les patients atteints d’urines disponible a eu des résultats positifs pour les protéines. Les résultats de l’échographie rénale ont révélé une échogénicité corticale chez 3 patients. En outre, les résultats de l’examen sérologique (p. ex., anticorps antinucléaires, ADN double brin, anticorps cytoplasmiques antinucléaires, C3, C4, rhumatoïdes et l’électrophorèse des protéines sériques) étaient normales chez tous les patients.
Pathologies
Images représentatives dereinles biopsies sont illustrées dans la figure 1. La nécrose tubulaire aiguë était la lésion prédominante chez les patients de 2 à 6 ans. Le patient 5 avait marqué et lésion tubulaire généralisée, caractérisée par une dilatation et perte des bordures de brosse, épithélium aplati, focal rupture tubulaire, et de nombreuses coulées intratubulaires dans le moelle. Le patient 1 souffrait de néphrite tubulo-interstitielle aiguë c’était riche en neutrophiles. Une culture d’urine a été réalisée et le résultat a été positif pour les espèces de Candida. Néanmoins, la pathologie n’était pas évocatrice de pyélonéphrite; une tache d’argent à la méthénamine de Grocott a été réalisée lors de la biopsie et le résultat a été négatif pour les éléments fongiques. Le tubulointerstitiel aigu la néphrite a été attribuée à l’inhibiteur de CDK4/6 par le traitement du néphrologue.
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Traitement et résultats
L’inhibiteur de CDK4/6 a été arrêté chez les patients 1 et 5, et la dose a été réduite chez les patients 4 et 6. Le patient 5 a ensuite été libéré de la TRR 6 mois après l’événement AKI. Le patient 1 n’a pas été traité par corticostéroïdes lors de sa transition vers des soins de confort et est mort. Le patient 5 a également été transféré au confort et est décédé. Le patient 6 a eu une récupération incomplète de SCr à un nadir de 1,6 environ 50 jours après l’événement AKI. De même, le patient 4 était incomplet récupération avec un nadir SCr de 2,4 dans les 90 jours suivant le Événement DJA et progression de la maladie avec le foie implication. Les patients 2 et 3 ont eu un traitement limité et des données de suivi. Aucun patient n’a reçu de traitement immunosuppresseur pour l’événement AKI.
Déclaration des événements indésirables liés aux reins
783 événements indésirables ont été signalés pour les 3 agents (palbociclib, abemaciclib et ribociclib) (Tableau 2), le plus souvent des lésions rénales. Palbociclib avait le plus grand nombre d’événements indésirables, et ceux-ci étaient les plus importants fréquemment signalés chez les femmes. Des troubles métaboliques ont été rapportés avec les 3 agents, généralement l’hypokaliémie, bien que l’hyponatrémie et l’hypocalcémie ont également été observés.
Graphique 1. Histopathologie de l’aiguë associée à l’inhibiteur de kinase dépendant des cyclinesreinBlessure. a) Fibrose interstitielle et tubulaire disproportionné atrophie dans tout le cortex, argent méthénamine de Jones, 100×, barre d’échelle = 10 mm. (b) Glomérules normaux sans expansion de la matrice ni changements prolifératifs, acide périodique – Schiff, 200×, barre d’échelle = 50 mm. (c) Œdème interstitiel et inflammation interstitielle mixte, hématoxyline þ éosine, 200×, barre d’échelle = 50 mm. (d) Inflammation riche en neutrophiles et tubulorrhexis, hématoxyline þ éosine, 400×, barre d’échelle = 20 mm. (e) Inflammation interstitielle lymphocytaire légère et lésion tubulaire aiguë (blebbing cytoplasmique apical, simplification des cellules épithéliales et ectasie des tubulaires profils), hématoxyline þ éosine, 400×, barre d’échelle = 20 mm. f) Œdème interstitiel séparant les profils tubulaires et lésion tubulaire aiguë avec épithélie simplification cellulaire, changements nucléaires réactifs et régénératifs, dilatation, hématoxyline þ éosine, 400×, barre d’échelle = 20 mm.
DISCUSSION
QuoiqueInhibiteurs de CDK4/6ont transformé le paysage de la thérapie pour les récepteurs hormonaux positifs cancer du sein avancé, ici nous décrivons 6 patientes qui avaient une IRA prouvée par biopsie qui a été directement attribuée à l’inhibiteur CDK4/6. L’IRA a eu des répercussions majeures, nécessitant une réduction de la dose et/ou arrêt du traitement chez 4 patients sur 6. En outre, sur la base d’une perquisition de la Federal Drug Enforcement Base de données du système de déclaration des événements indésirables, aKI est une complication signalée des inhibiteurs de CDK4/6, telles qu’elles sont troubles métaboliques, tels que l’hypokaliémie, l’hyponatrémie et l’hypocalcémie. Tableau supplémentaire S3 résume les données antérieures et nos constatations de événements rénaux rapportés avecInhibiteurs de CDK4/6.
Données existantes sur l’IRA à partir deInhibiteurs de CDK4/6are insuffisant. Plusieurs premiers essais de palbociclib et de ribociclib n’a pas décrit l’incidence de l’IRA, alors que clinique des essais d’abemaciclib ont rapporté que jusqu’à 25% des patients ont connu une augmentation de SCr.6,9, S1, S2 In vitro des études d’abemaciclib ont révélé que le médicament et ses principaux métabolites inhibent les transporteurs rénaux tels que transporteur de cations organiques-2, multimédicament et toxine extrusion-1 (MATE-1) et MATE2-K,7 potentiellement conduisant à une hausse réversible de SCr sans réellement modification du taux de filtration glomérulaire. Néanmoins, dans notre série, 3 patients sur 6 avaient une IRA sévère de stade 3 avec 1 nécessitant un TRR, et chacun des 6 patients avait une IRA prouvée par biopsie. Différencier le « pseudo-AKI » du vrai L’IRA peut être difficile. Mesure simultanée de Scrreinclairance de l’iothalamate, et/ou estimée taux de filtration glomérulaire basé sur un taux de cystatine C (avec la mise en garde que cela pourrait être élevé dans le réglage de l’inflammation) peut aider à faire la distinction entre les 2 entités. En outre, les patients atteints d’une véritable IRA peuvent avoir une échogénicité corticale à l’échographie rénale, bien que 2 des patients ont eu des résultats d’échographie rénale normaux.
Tableau 2. Événements indésirables rénaux associés àInhibiteurs de CDK4/6du système de déclaration des événements indésirables de la Food and Drug Administration
Les lésions rénales comprennent la protéinurie, l’insuffisance rénale aiguë, aiguëreinblessure, créatinine élevée, hyperleptinémie et néphrite. Le système de déclaration des événements indésirables de la Food and Drug Administration présente des limites. Les événements sont signalés par les prestataires et/ou les patients et peuvent donc faire l’objet de biais de signalement. De plus, toutes les données démographiques et de comorbidité ne sont pas disponibles pour aider à déterminer si d’autres facteurs de risque néphrotoxiques sont présents (p. ex., utilisation d’agents anti-inflammatoires non stéroïdiens, antécédents d’hypertension ou de diabète sucré, chronique connue).reinmaladie, utilisation récente d’un agent de contraste et utilisation récente de chimiothérapie avec néphrotoxique potentiel). Il n’est pas possible de déterminer si un événement est vraiment causé par le médicament par opposition à la maladie sous-jacente, aux médicaments concomitants ou aux chimiothérapies antérieures. administré à ces patients. Enfin, il n’y a pas de dénominateur pour le nombre de patients qui ont reçu ces agents, et par conséquent, un pourcentage de risque de résultat indésirable ne peut pas être Calculé.
Le moment de l’apparition de l’IRA a été prolongé par rapport à l’utilisation deInhibiteurs de CDK4/6. Il est donc possible que il y a eu un « deuxième coup » qui a été prédisposé à la développement de l’IRA; cependant, il n’y avait pas d’autre déclencheur identifiable dans tous les cas, à l’exception du Inhibiteur de CDK4/6. En outre, il existe d’autres cancers thérapies (p. ex. immunothérapie, endothélial vasculaire inhibiteurs du facteur de croissance) dans lesquels il y a souvent un décalage le temps écoulé entre le début du traitement et le début de l’IRA. S3 à S6
La découverte histopathologique la plus courante sur la biopsie était une nécrose tubulaire aiguë, en l’absence d’une autre explication, telle qu’une hypotension, une i.v. récente. utilisation de contraste, ou septicémie. Le mécanisme derrière le la nécrose tubulaire aiguë n’est pas claire, mais elle peut être due à effets hors cible de l'Inhibiteurs de CDK4/6, avec tubulaire dommages cellulaires causés par l’inhibition de la progression du cycle cellulaire. Le patient 1 souffrait de néphrite tubulo-interstitielle aiguë, ce qui suggère qu’il y a aussi la possibilité de réactions d’hypersensibilité à ces médicaments. Paradoxalement, il existe des données précliniques suggérant que les inhibiteurs de CDK4/6 pourraient avoir un effet néphroprotecteur. Induction de l’arrêt du cycle G0/G1 par inhibition de CDK4/6 a a été trouvé pour protéger les cellules épithéliales tubulaires proximales après exposition aux néphrotoxines, telles que le cisplatine, l’étoposide et l’antimycine A.S7, S8 Il est donc possible que la durée de l’exposition à l’inhibition de CDK4/6 est importante, l’exposition transitoire aux inhibiteurs du cycle cellulaire pouvant être protectrice, mais une exposition prolongée peut conduire à l’IRA. De plus, dans le sein avancé cancer, les mutations peuvent s’accumuler, avec inadéquation réparer les défauts qui pourraient entraîner une immunité antitumorale réponses entraînant une augmentation de la production de cytokines et/ou ou infiltration leucocytaire.
Une perquisition du Federal Drug Enforcement Adverse La base de données du système de rapports d’événements a révélé que, dans en plus de l’IRA, des troubles métaboliques tels que l’hypokaliémie, l’hyponatrémie et l’hypocalcémie peuvent survenir pendant que vous prenez des inhibiteurs de CDK4/6. L’hyponatrémie a été rapportés avec ribociclib et abemaciclib, S9, S10, et une hypokaliémie de grade 2 a été rapportée chez 20,8 % des patients en prenant abemaciclib. S10 Étant donné queInhibiteurs de CDK4/6are associé à l’allongement de l’intervalle QT, en particulier le ribociclib, S11, il est impératif que les patients subissent des surveillance des électrolytes sériques avant le traitement et à chaque cycle.
Bien que notre étude soit la première à décrire les caractéristiques et histopathologie associées àInhibiteurs de CDK4/6, il y avait des limites. Nous avions incomplet données de suivi pour 2 patients. De plus, nous ne pouvons pas exclure la possibilité que l’événement AKI ait été causé par un médicament concomitant plutôt que l’inhibiteur de CDK4/6. Utilisation de l’organisme fédéral antidrogue La base de données du système de rapports d’événements a ses limites en tant que eh bien; il comprend tous les fournisseurs et les patients déclarés événements indésirables et, par conséquent, peuvent ne pas saisir la réalité AKI. De plus, l’information démographique et sur la comorbidité n’est pas facilement accessible pour déterminer si d’autres facteurs de risque néphrotoxiques peuvent y contribuer.
QuoiqueInhibiteurs de CDK4/6peut conduire à un réversible augmentation de SCr sans réellement changer la glomérulaire taux de filtration dans certains cas, nous révélons maintenant qu’ils peut également causer une véritable toxicité tubulaire rénale. Compte tenu de l' nouveauté relative des inhibiteurs de CDK4/6, il y a beaucoup qui reste inconnu sur le mécanisme derrière AKI associés à ces médicaments. Plus grand, prospectif des études sont nécessaires pour comprendre et caractériser l' incidence et facteurs de risque de l’IRA chez les patients recevoir des inhibiteurs de CDK4/6.
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DIVULGATION
KDJ déclare avoir servi de consultant pour Astex Produits pharmaceutiques, Natera, GlaxoSmithKline, ChemoCentryx et Chinook; servir de salarié contributeur à uptodate.com; recevoir des honoraires de la Société internationale de neurochimie et le Société américaine de neurochimie; et être le rédacteur en chef de l’American Society for NeurochimieReinNews, un rédacteur de section pour Onconephrology for the Nephrology Dialysis Transplantation, et membre du comité de rédaction du Journal of Onconephrology, KI, Clinical Journal of the American Society of Néphrologie, American Journal of Kidney Diseases, et CliniqueReinJournal. Tous les autres auteurs ont déclaré non intérêts concurrents. KDJ et SG sont co-présidents de l' Société américaine d’onconéphrologie.
REMERCIEMENTS
SG rapporte avoir reçu un financement de recherche de GE Healthcare et BTG International.
SMH est financé par les National Institutes of Health, Institut national du diabète et digestif etReinMaladies (K08 DK118120).
MATÉRIEL SUPPLÉMENTAIRE
Fichier supplémentaire (PDF)
Tableau S1. Caractéristiques de base.
Tableau S2. Médicaments au moment de l’IRA associée aux inhibiteurs de CDK4/6.
Tableau S3. Résumé des événements indésirables rénaux associés avecInhibiteurs de CDK4/6.
Références supplémentaires. Déclaration STROBE (PDF).
