Facteurs communs de la maladie d'Alzheimer et de la polyarthrite rhumatoïde : mécanisme pathologique et traitement, partie 1

Abstrait:

L’accumulation de plaques amyloïdes, ou de fragments de protéines mal repliés, conduit au développement d’une maladie connue sous le nom d’amylose, qui est cliniquement reconnue comme une maladie systémique.

Les plaques amyloïdes sont un phénomène pathologique courant chez les personnes âgées. Ils se manifestent par des dépôts amyloïdes anormaux dans les tissus cérébraux, qui peuvent sérieusement affecter la mémoire et les capacités cognitives des personnes âgées. Cependant, nous devons conserver une attitude positive car il existe de nombreuses façons d’atténuer et de réduire l’impact des plaques amyloïdes sur la mémoire.

Premièrement, un exercice modéré est une méthode efficace. Des études ont montré qu'un exercice aérobique modéré peut améliorer la mémoire et les capacités cognitives. Pour les personnes âgées, vous pouvez choisir des exercices de faible intensité comme la marche, la corde à sauter, la natation, etc., trois à cinq fois par semaine, plus de 30 minutes à chaque fois.

Deuxièmement, maintenir des activités sociales est également une méthode efficace. Les personnes âgées sont souvent troublées par la solitude et la dépression, qui peuvent provoquer beaucoup de stress et d'anxiété, accélérant ainsi la croissance des plaques amyloïdes. Parler avec des amis, participer à des activités communautaires et faire du bénévolat sont autant d'activités sociales très bénéfiques qui peuvent améliorer la qualité de vie et la santé physique et mentale des personnes âgées.

De plus, une alimentation raisonnable est également très utile pour atténuer l’impact des plaques amyloïdes. Choisissez autant que possible une variété d’aliments nutritifs, comme des fruits, des légumes, des noix et du poisson. Dans le même temps, évitez la consommation excessive de graisses et de sucres, car ces aliments accéléreraient la formation de plaques amyloïdes.

En conclusion, la relation entre les plaques amyloïdes et la perte de mémoire chez les personnes âgées existe, mais nous devons maintenir une attitude positive et prendre des mesures pour atténuer son impact. Grâce à un exercice modéré, à des activités sociales et à une alimentation raisonnable, les personnes âgées peuvent maintenir un corps et un esprit sains et une bonne qualité de vie. Cela montre que nous devons améliorer la mémoire, et le Cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car le Cistanche est une matière médicinale traditionnelle chinoise avec de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'efficacité du Cistanche provient des différents ingrédients actifs qu'il contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale de diverses manières.

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L'amylose joue un rôle particulier dans la pathogenèse des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson et la polyarthrite rhumatoïde (PR).

L'apparition de l'amylose est en corrélation avec le processus de vieillissement de l'organisme et, comme aujourd'hui la vieillesse est déterminée par le confort de fonctionnement et l'élimination des symptômes désagréables de la maladie chez les personnes âgées, l'exposition à ce sujet est justifiée.

Dans la maladie d'Alzheimer, les plaques amyloïdes affectent négativement la transmission glutaminergique et cholinergique et la perte de protéines sympathiques, tandis que dans la PR, les amyloïdes stimulées par l'activité du système immunitaire affectent la dégradation de la liaison ostéoarticulaire.

La monographie suivante attire l'attention sur la réactivité excessive du système immunitaire dans la MA et la PR, décrit la fonctionnalité de la barrière hémato-encéphalique comme intermédiaire entre la PR et la MA et indique l'orientation de la recherche à ce jour, en se concentrant sur la détermination de la relation et des lien de cause à effet entre ces troubles.

L'article présente des orientations possibles pour le traitement de l'amylose, avec un accent particulier sur les thérapies innovantes.

Mots-clés : Maladie d'Alzheimer ; polyarthrite rhumatoïde; amyloïde; système immunitaire.

1. Plaques amyloïdes, structure, importance, facteurs prédisposant à leur apparition

L'amylose est une maladie associée à l'accumulation extracellulaire de fragments protéiques mal repliés [1]. Les protéines amyloïdes sont qualifiées de « protéines caméléons » en raison de leur capacité caractéristique à adopter plusieurs conformations [2].

Il convient de noter que les protéines allamyloïdes ne sont pas ramifiées et ont un diamètre de 70 à 120 Å [3]. Les premières études sur les fibrilles amyloïdes isolées ont porté sur la connaissance de leur structure. Des études par diffraction des rayons X ont montré que les protéines de type amyloïde ont une structure croisée [4,5]. Des études ultérieures utilisant l'analyse RMN ont confirmé cette hypothèse [6].

En raison de la présence omniprésente de protéines dans les cellules de l'organisme, l'amylose est cliniquement considérée comme une maladie systémique [7]. Par exemple, l'accumulation d'amyloïde joue un rôle particulier dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer (MA), de la maladie de Parkinson ou de l'amylose à transthyrétine [8 ]. Le repliement anormal des protéines, caractéristique de l'amylose, concerne le plus souvent la protéine transthyrétine (TRT) et la chaîne légère des immunoglobulines [9].

Dans l’amylose, une protéine acquiert une structure anormale par divers mécanismes. L’un d’eux est que la protéine a une tendance naturellement intrinsèque à adopter une structure apathologique qui devient visible avec l’âge. La situation actuelle se produit dans l’amylose sénilesystémique [10].

Un mécanisme distinct est que la substitution aboutit au remplacement d’un seul acide aminé par un autre, ce qui prédispose à l’émergence d’une amylose héréditaire [11]. Le dernier mécanisme concerne le remodelage protéolytique de la protéine précurseur [12].

L'amyloïde est une structure qui se présente sous forme de dépôts insolubles et pathologiques. Le composant le plus courant des dépôts est la glycoprotéine SAP (amyloïde P sérique), appartenant à la famille des pentraxines, qui, après marquage radioactif, devient un outil de diagnostic pour l'imagerie de la présence. de protéines pathologiques [13].

La glycoprotéine SAP est protégée contre la protéolyse, et cette propriété assure sa résistance à la dégradation [14]. Les protéoglycanes sont également un composant de l'amyloïde qui présente une cinétique de dépôt cellulaire similaire à celle des protéines fibrillaires. De plus, ils sont localisés à proximité de structures spécifiques de la matrice extracellulaire telles que le perlecan, la laminine, l'entactine et le collagène IV [15].

L’accumulation d’amyloïde dépend de plusieurs facteurs. Une concentration locale élevée en protéines, un faible pH dans la cellule et la présence de graines filamenteuses prédisposent à l'accumulation de dépôts pathologiques.

La présence de récepteurs spécifiques à la surface cellulaire influence également le dépôt amyloïde. Les récepteurs RAGE sont de tels récepteurs, le récepteur des produits finaux de glycation avancée, qui est le récepteur de A-[16].

Les travaux de recherche actuels visent à montrer comment l’amyloïde contribue aux lésions tissulaires et au dysfonctionnement des organes. La théorie la plus courante explore que la présence de conglomérats amyloïdes perturbe le bon fonctionnement des structures à proximité. La pression exercée par l’amyloïde devient une cause directe de dégénérescence des tissus et des organes à proximité de l’amyloïde.

Il convient de mentionner que l'accumulation de protéines avec une structure anormale conduit à une perturbation de l'homéostasie de l'organisme [17]. Le processus d'initiation de la formation d'amyloïde est lié à l'horloge biologique humaine (en particulier avec la vieillesse), aux mutations génétiques, aux modifications après la synthèse des protéines, ou bien cela résulte d'une concentration accrue de précurseur amyloïdogène [18].

De nombreux travaux scientifiques mettent l'accent sur la recherche de liens entre le processus de vieillissement de l'organisme et la survenue de l'amylose. On sait que le risque de développer une amylose augmente avec l’âge.

Le vieillissement de l'organisme prédispose à l'apparition d'amyloïde dans les tissus et les organes et est également un signal de dépôt de protéines de structure pathologique [19]. Cette dépendance est liée à l'importance du processus protostatique, qui fluctue avec l'âge.

La principale importance de ce processus réside dans le maintien de la concentration appropriée de protéines dans les cellules, de leur structure spatiale et de leur localisation subcellulaire [20]. Il convient de souligner que le vieillissement de l'organisme initie le dépôt de protéines précurseurs amyloïdes telles que l'amyloïde (A ), la tau ou la -synucléine, dont la présence est associée à la pathologie de la maladie d'Alzheimer ou de Parkinson [21].

En outre, il faut mentionner que pour le processus de fibrillation, il est nécessaire d'avoir un potentiel amyloïdogène suffisant de la protéine et d'atteindre une concentration locale critique du précurseur protéique.

Le processus d'initiation peut être amélioré par les facteurs mentionnés ci-dessus et les interactions de la protéine avec les matrices extracellulaires [22].

Les protéines pathologiques les plus fréquemment déposées sont la transthyrétine (TRT), le polypeptide îlotamyloïde (IAPP), le facteur natriurétique auriculaire (ANF), l'apolipoprotéine AI (ApoAI) et la substance de type fibuline récemment découverte contenant le facteur de croissance épidermique : protéine de matrice extracellulaire 1 (EFEMP1). ) chez les personnes de la matrice extracellulaire1 (EFEMP1), APrP (protéine Prion, type sauvage), ACal ((Pro)calcitonine), ASem1, Semenogelin 1 et huntingtine [23,24].

Les auteurs se sont retirés d'une discussion détaillée de toutes les protéines pathologiques. Cependant, il convient de noter que la MA et la PR discutées dans l'ouvrage sont des maladies avec une pathologie amyloïde, ce qui nécessite une introduction à ce sujet.

De plus, de nombreux travaux scientifiques antérieurs sur l’amylose se sont principalement concentrés sur la pathologie de l’amyloïdine dans la maladie d’Alzheimer [25]. Cependant, dans le domaine des recherches récentes, il a été constaté que l’amylose est un trouble impliquant de nombreux tissus et organes.

Dans ces études, l'existence de relations de cause à effet entre l'accumulation d'amyloïde et la survenue de maladies métaboliques, de maladies cardiovasculaires et de troubles du système squelettique a été rapportée [26] (Tableau 1).

Le principal déterminant de la recherche sur l’amyloïde est la nécessité de déterminer la relation entre le processus de vieillissement de l’organisme et la prédisposition à l’accumulation de protéines pathologiques.

L'exploration de sujets similaires est justifiée, car l'espérance de vie est plus longue et, de nos jours, la vieillesse est déterminée par le confort de fonctionnement ou l'élimination des symptômes désagréables des maladies accompagnant les personnes âgées [27].

L'accumulation d'amyloïde a lieu dans tout l'organisme : dans le système nerveux central et périphérique et dans de nombreux organes : le cœur, les reins, le système osseux et articulaire [29].

La littérature décrit de nombreux types d'amylose systémique, dont quatre sont observés le plus fréquemment : AL (amylose à chaîne légère d'immunoglobuline), AA (également connue sous le nom d'amylose secondaire), ATTR (amylose à transthyrétine) et A 2M (amylose à microglobuline bêta -2. ) [30]. Ces amyloses sont décrites dans le tableau 2.

2. Plaques amyloïdes dans la MA et la PR

La MA est un trouble du système nerveux et, selon les estimations du WorldReport sur la maladie d'Alzheimer, en 2050, son incidence mondiale dépassera 152 millions de personnes [35]. La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative [36].

Selon la classification CIM10, elle est définie comme un trouble progressif caractérisé par la dégradation des cellules nerveuses [37]. La perte de neurones dans les régions de mémoire du cerveau provoque des changements semblables à ceux de la démence.

La neurodégénérescence est en corrélation avec la détérioration des fonctions cognitives qui, avec la progression de la maladie, limite considérablement le fonctionnement efficace des patients. De plus, des modifications dans les niveaux supérieurs du système nerveux central (SNC) entraînent des changements dans le comportement du patient ou l'apparition de troubles psychiatriques [38].

En termes de neurophysiologie, la maladie d'Alzheimer est associée à l'apparition de deux structures pathologiques dans les structures des tissus cérébraux : les plaques amyloïdes extracellulaires et les enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires (NFT).

L'apparition des structures ci-dessus contribue à l'apparition d'une atrophie des cellules nerveuses [39,40]. Le processus de formation du peptide A, qui est un marqueur de maladie, est lié au clivage enzymatique de la protéine précurseur amyloïde (APP) [41].

APP alterne de deux manières, avec deux chemins de coupe différents. Dans la voie non amyloïdogène, l'APP est clivée par - et -sécrétase pour former le peptide A 17-40/42 ou le peptide A 1-16. D'autre part, dans le cas de la voie amyloïdogène, l'APP est clivée séquentiellement par les - et -sécrétases, conduisant à la formation du peptide A complet (principalement A 1-14/42) [42].

Bien que A 1-40 soit présent en quantités beaucoup plus importantes dans le cerveau, A 1-42 est une forme moins soluble et est plus susceptible de s'accumuler. Le processus d'accumulation conduit à la formation de conglomérats, appelés dans la littérature oligomères.

Les structures ci-dessus sont réarrangées en protofibrilles et filaments, organisés en plaques amyloïdes [43]. Une hypothèse est que les précurseurs des fibrilles solubles adoptent une conformation quaternaire spécifique qui présente une cytotoxicité significative et largement inconnue à l'heure actuelle. La stimulation des mécanismes du stress oxydatif dicte la toxicité cellulaire et suppose en outre l'activation des voies apoptotiques cellulaires.

De plus, l'hypothèse susmentionnée indique que les dépôts amyloïdes fibrillaires matures sont des structures réservoirs inactives en équilibre avec des syndromes moins toxiques [44]. La présence de plaques pathologiques affecte les systèmes neurotransmetteurs, en particulier le système glutamatergique.

Dans ce système, le principal neurotransmetteur est le glutamate, quijoue un rôle clé dans le processus de création des engrammes de mémoire. L'activité du glutamate se résume à sa médiation dans les processus d'apprentissage et de mémoire.

L'activité du glutamate est liée au deuxième type de messagers, les ions calcium (Ca2+), qui contribuent à créer l'environnement chimique nécessaire à la collecte d'informations [45]. Dans des conditions pathologiques, un excès de glutamate provoque un afflux intracellulaire excessif d’ions calcium, ce qui conduit à une surcharge en calcium. Dans un environnement de présence excessive de calcium, les cellules nerveuses meurent [46].

Dans la maladie d'Alzheimer, les plaques A provoquent une accumulation extracellulaire de glutamate et un dépôt intracellulaire d'ions calcium. Les oligomères non fibrillaires, qui sont probablement présents en concentrations plus élevées à proximité des plaques amyloïdes, peuvent également perturber l'homéostasie du calcium (47, 48). Par conséquent, il convient de noter que les plaques A augmentent la susceptibilité des neurones à l'excitotoxicité et à la perte de protéines synaptiques [49].

Dans la maladie d'Alzheimer, on observe également un dysfonctionnement de la transmission cholinergique dans le cerveau antérieur. Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, la présence présynaptique appauvrie de marqueurs cholinergiques a été détectée dans les zones du cortex cérébral, et il a été démontré que le noyau basal de Meynert (NBM) situé dans le cerveau antérieur basal subit une neurodégénérescence à mesure que la maladie progresse [50,51 ].

La perte de neurones dans le cerveau antérieur et le système limbique entraîne des modifications dysfonctionnelles des récepteurs nicotiniques avec une diminution de leur densité dans le cortex cérébral et influence l'activité des récepteurs muscariniques dans le cortex cérébral [52,53].

Les neurones cholinergiques du cerveau antérieur sont les cellules ayant le plus grand potentiel neurodégénératif et également les structures les plus susceptibles à la formation d'enchevêtrements neurofibrillaires [54].

L'appauvrissement de la transmission cholinergique est provoqué par la présence d'amyloïde, et cette relation est en corrélation avec l'effet négatif des plaques séniles sur l'acétyltransférase de l'oncholine, qui participe à la synthèse de l'acétylcholine [55]. Des études sur des modèles animaux ont montré que la perte cholinergique entraîne une accumulation accrue de protéines A et tau [56].

Sur la base d'autres études, il a été déterminé que les perturbations de la transmission cholinergique dans le cerveau des rats induisent des mécanismes pro-inflammatoires et influencent la révélation de troubles cognitifs [57].

L'acétylcholine, étant un neurotransmetteur du système cholinergique, affecte en outre la fonctionnalité de la barrière hémato-encéphalique. Il a été avancé que la perte de transmission cholinergique contribue potentiellement à des anomalies dans la diffusion et le transport des métabolites entre le liquide interstitiel et le liquide céphalo-rachidien. Une altération des échanges de substances à travers la barrière hémato-encéphalique altère l'élimination de A du cerveau (58).

Il a également été montré qu'une transmission cholinergique défectueuse affecte la continuité de la barrière hémato-encéphalique et perturbe ainsi la clairance périvasculaire de A [59]. Il est à noter que l'accumulation de bêta-amyloïde commence dans d'autres parties du cerveau.

Sur la base des recherches de Palmqvist et al. [60], on sait que l'accumulation de fibrilles A commence dans certaines régions du cerveau avant qu'elles ne soient retrouvées dans l'ensemble du néocortex et avant que la neurodégénérescence ne soit présente. Les chercheurs ont décrit que les premiers stades du dépôt amyloïde ont lieu dans le précuneus, le cortex cingulaire postérieur et le cortex orbitofrontal.

Lors de l'examen de sujets présentant des signes encore plus précoces d'accumulation de A (LCR (liquide céphalo-rachidien) −/PET (tomographie par émission de positons) − sujets convertis au LCR+/PET − dans les 2 ans), une augmentation significative du taux d'accumulation de fibrilles A a été à nouveau observée dans l'orbitofrontal médial. et le cortex cingulaire postérieur par rapport aux sujets stables CSF−/PET− [60].

Braak [61] a décrit la progression de la pathologie tau du locus coeruleus à travers la région transentorhinale jusqu'aux zones corticales. Ces données suggèrent que la tauopathie associée à la maladie d'Alzheimer sporadique pourrait commencer plus tôt qu'on ne le pensait auparavant et éventuellement dans la partie inférieure du tronc cérébral plutôt que dans la région transentorhinale [61].

Ces dernières années, les travaux scientifiques examinant l'influence des processus périphériques sur le mécanisme pathologique des maladies du système nerveux ont acquis une grande valeur. Dans la MA, il fait référence à l’influence du système immunitaire sur l’apparition du trouble, qui constitue la base inflammatoire de la maladie. Ainsi, selon la littérature, des mécanismes immunologiques seraient responsables de la survenue de troubles de type démence [62].

La réaction inflammatoire au sein du système nerveux central est médiée par les cellules microgliales. Les microglies activées produisent des cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF- (tumor necrosis factor-), l'IL-1 (interleukine-1), l'IL-6 (interleukine-6) et les chimiokines. .

Les médiateurs ci-dessus de la réaction inflammatoire déclenchent le processus d'inflammation chronique au sein du système nerveux, conduisant à la mort des neurones et à l'intensification des changements neurodégénératifs [63-65]. La relation de A avec la théorie inflammatoire est justifiée car les plaques séniles intensifient la production de radicaux libres et initient la cascade de processus inflammatoires [66].

Ceci est dû à la présence de microglies à proximité des plaques séniles et des neurones contenant des enchevêtrements neurofibrillaires qui, une fois mobilisés, constituent une ligne de défense immunologique [67,68]. Les microglies mobilisées peuvent présenter un double phénotype selon l'environnement.

La fonction protectrice de la microglie devient apparente lorsque les fibres A ou les débris neuronaux sont éliminés ou lorsqu'elle est impliquée dans le remodelage synaptique et la libération de facteurs de croissance. En revanche, le phénotype neurotoxique stimule l'activité de cytokines telles que le TNF- et l'IL-1 (interleukine 1 ). Ces médiateurs du système immunitaire provoquent des lésions tissulaires et la progression de la maladie [69].

L’accumulation de A commence dès la phase préclinique de la MA, conduisant à la progression des modifications dégénératives en dix ans. Dans la phase prodromique de la maladie, l’activité amyloïde présente un potentiel de plateau.

À ce stade, une déficience cognitive légère (MCI) devient apparente [70]. Dans la phase prodromique de la maladie, l’hyperphosphorylation de la protéine tau se produit parallèlement à son agrégation en enchevêtrements neurofibrillaires.

Cette réponse contribue au dysfonctionnement neuronal direct et contribue à la progression de la démence et de la démence progressive [71]. La PR est définie comme une maladie dégénérative du système squelettique.

La maladie est caractérisée par la présence d'une réaction inflammatoire systémique qui affecte le cartilage articulaire et les os [72]. Normalement, le processus pathologique implique des cellules immunitaires qui cascadent pour engager les cellules et médiateurs ultérieurs. L'implication du système immunitaire est associée à l'activation de cellules appropriées, entraînant la libération de métalloprotéinases matricielles (MMP) et de cytokines inflammatoires (73).

À terme, les processus en cours aboutissent à l'apparition de gonflements douloureux des articulations et à une altération de leurs fonctions [74]. Les facteurs prédisposant à la PR ne sont pas clairement expliqués. Il a été suggéré que la maladie soit liée à des facteurs génétiques et exogènes.

Les premières cellules impliquées dans la pathogenèse de la PR sont les lymphocytes CD4+. Ces cellules reconnaissent les antigènes dans le tissu synovial et stimulent les monocytes, les macrophages et les fibroblastes synoviaux.

Les cellules susmentionnées sécrètent des métalloprotéinases qui participent à l'érosion du cartilage et des os. En plus de leur activité de dégradation, ces cellules immunitaires sont impliquées dans la production d'interleukine (IL)-1, d'IL-6 et de TNF-, responsables de la réponse inflammatoire clé de la PR. L'ensemble du processus en cascade conduit finalement à une synovite, qui s'épaissit et s'agrandit [75].

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