Étude clinique comparative pour l'efficacité et l'innocuité de deux produits de comblement à base d'acide hyaluronique différents avec la technologie Tri-Hyal versus Vycross : un essai clinique randomisé prospectif à long terme, partie 2

3.4|Rémanence et bénéfices esthétiques confirmés par le Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS)

Les taux de satisfaction des investigateurs et des sujets ont été évalués par le score GAIS (Global Aesthetic Improvement Scale) à sept niveaux (de plus 3 pour une très bonne amélioration à -3 pour une très mauvaise note). L'impression globale des enquêteurs experts (iGAIS) était corrélée au score des sujets eux-mêmes (sGAIS) pour chaque zone traitée et à chaque instant. Comme le montre la Figure 6, les courbes d'évolution d'ART FILLER® Volume et de Juvéderm® Voluma se superposent confirmant l'efficacité similaire des produits de comblement sur la restauration de volume. De plus, l'évaluation GAIS effectuée par les enquêteurs (Figure 6 panneaux de gauche) était conforme au score enregistré par les sujets (Figure 6 panneaux de droite). Fait intéressant, bien qu'aucune différence n'ait été observée entre les 2 charges pour le milieu du visage, la mâchoire et la tempe ; la proportion de sujets ressentant une amélioration esthétique à J540 était supérieure à la proportion d'investigateurs (Tableau 1). Ces données confirment que l'opinion de l'investigateur sur le GAIS était fiable.

Le glycoside de cistanche peut également augmenter l'activité de la SOD dans les tissus cardiaques et hépatiques et réduire considérablement la teneur en lipofuscine et en MDA dans chaque tissu, piégeant efficacement divers radicaux réactifs de l'oxygène (OH-, H₂O₂, etc.) et protégeant contre les dommages à l'ADN causés par des radicaux OH. Les glycosides phényléthanoïdes de Cistanche ont une forte capacité de piégeage des radicaux libres, une capacité de réduction supérieure à la vitamine C, améliorent l'activité de la SOD dans la suspension de sperme, réduisent la teneur en MDA et ont un certain effet protecteur sur la fonction de la membrane du sperme. Les polysaccharides Cistanche peuvent améliorer l'activité de la SOD et du GSH-Px dans les érythrocytes et les tissus pulmonaires de souris sénescentes expérimentalement causées par le D-galactose, ainsi que réduire la teneur en MDA et en collagène dans les poumons et le plasma et augmenter la teneur en élastine, ont un bon effet de piégeage sur le DPPH, prolonge le temps d'hypoxie chez les souris sénescentes, améliore l'activité de la SOD dans le sérum et retarde la dégénérescence physiologique du poumon chez les souris expérimentalement sénescentes Avec la dégénérescence morphologique cellulaire, des expériences ont montré que Cistanche a la bonne capacité antioxydante et a le potentiel d'être un médicament pour prévenir et traiter les maladies du vieillissement cutané. Dans le même temps, l'échinacoside dans Cistanche a une capacité significative à piéger les radicaux libres DPPH et a la capacité de piéger les espèces réactives de l'oxygène et d'empêcher la dégradation du collagène induite par les radicaux libres, et a également un bon effet réparateur sur les dommages anioniques des radicaux libres thymine.

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3.5|Évaluation des caractéristiques de la peau par ultrasons à haute fréquence

Pour mieux caractériser les effets morphologiques à long terme des injections de produits de comblement, la densité et l'épaisseur du derme ont été évaluées à chaque visite pour un nombre sélectionné de sujets par zone (Figure 7). Pour la zone médiane (figure 8A), les données disponibles n'ont montré aucun effet significatif sur l'épaisseur de la peau pour les deux charges. Cependant, une augmentation significative de la densité cutanée n'a été observée qu'avec ART FILLER® volume à J90 et J180. Pour la mâchoire (Figure 8B), aucun effet significatif sur l'épaisseur de la peau pour les deux produits de comblement n'a été mesuré, mais les deux produits ont induit une augmentation significative de la densité cutanée qui a été observée jusqu'à J540. Fait intéressant, cette augmentation de la densité cutanée était plus pertinente avec ART FILLER® Volume qu'avec le produit de référence. Pour la zone des tempes (Figure 8C), seule une tendance à augmenter la densité de la peau a été observée pour les deux charges. De même, une tendance à augmenter la densité de la peau du menton a été mesurée pour chaque point dans le temps et n'était significative que pour D90 (figure 8D).

3.6|Analyse des effets secondaires induits par les fillers

La plupart des réactions rapportées étaient de légères douleurs lors de l'injection, un érythème juste après l'injection ou des irrégularités à la palpation (Tableau 2). Tous les événements détectés étaient attendus et systématiquement observés avec les produits de comblement à base de HA. La plupart de ces événements ont disparu à J21 et aucun événement indésirable grave n'a été rapporté au cours de l'étude pour les deux fillers. Cependant, il existe une différence importante mais non statistiquement significative dans la tolérance des deux produits en faveur d'ART FILLER® Volume. Comme le montre le tableau 2, le nombre total d'événements indésirables avait tendance à être supérieur de 30 % pour le produit de référence par rapport à ART FILLER® Volume.

3.7|Caractérisation ex vivo de l'inflammation cutanée induite par les fillers

Pour comprendre les différences entre les effets secondaires légers et modérés observés lors de la phase clinique, nous avons analysé l'inflammation potentielle induite par les produits de comblement sur des explants de peau humaine. À l'aide de la technique de microdialyse cutanée, nous avons mesuré les taux d'interleukine 8 (IL-8), de facteur de nécrose tumorale alpha (TNF- ) et d'histamine après l'injection de solution saline, d'ART FILLER® Volume ou du produit de référence. Il a été démontré que l'injection de produits de comblement, tels que l'acide hyaluronique, induisait un stress mécanique local induit par l'aiguille mais également par une déformation des tissus due à l'augmentation de volume.17 Ce stress mécanique se traduit par des modifications du profil biochimique, métabolique et sécrétoire des cellules environnantes. .17 Ici, nous avons constaté que l'injection par l'élément de référence induisait une libération rapide d'IL -8 qui restait significative jusqu'à 12 h après l'injection et disparaissait après 24 h (Figure 9A, B). Cette augmentation de la sécrétion d'IL-8 n'a été observée ni dans le contrôle ni pour ART FILLER® Volume. De même, la sécrétion d'histamine a été rapidement augmentée par l'injection des deux produits (Figure 9E, F). Cependant, cette sécrétion était significativement plus élevée avec l'élément de référence à 1 et 6 h post-injection par rapport à ART FILLER® Volume. Enfin, aucune des charges testées n'a induit d'effet sur la libération de TNF- (Figure 9C, D).

4|DISCUSSION

Cette étude a mis en évidence la non-infériorité d'ART FILLER® Volume par rapport à la référence Juvéderm® Voluma en ce qui concerne la restauration du volume du milieu du visage, de la mâchoire et des tempes. De plus, un résultat satisfaisant a été observé pour toute la zone étudiée (y compris le menton) injectée avec ART FILLER® Volume. Trois semaines après l'injection, une amélioration significative du menton a été observée pour 80 % des sujets, 90 % pour la mâchoire, 93 % pour le milieu du visage et 100 % pour la tempe. L'évolution positive a encore été observée 18 mois après l'injection (55 % pour le milieu du visage, 53 % pour la mâchoire, 62 % pour les tempes et 73 % pour le menton), et aucune différence significative entre les produits n'a été observée. Fait intéressant, ces résultats ont été obtenus sans aucune injection de retouche pendant toute la durée de l'étude.

Les taux de réussite après injection observés dans cette étude étaient similaires à ceux rapportés précédemment.18,19 Cependant, nous avons remarqué une diminution plus rapide du taux de réussite pour le milieu du visage par rapport aux études précédentes utilisant le même produit de référence Juvéderm Voluma (76 % de réussite taux à 6 mois contre 86 % dans les études Baumann, L. et al. et Jones, D. et al.18,20 et 96 % dans les études Jung, JM et al.19, puis 55 % après 18 mois contre 72 % dans Baumann, L. et al.18). De même, la satisfaction des sujets était légèrement plus élevée dans d'autres articles publiés (71 % des sujets qui se sont évalués comme améliorés sur l'échelle GAIS après 6 mois contre 97 % publiés par Baumann, L. et al. et Jones, D. et al.18,20 études, et 50 % après 18 mois contre 71 % publiés par Baumann, L. et al.18). Ces différences d'efficacité à long terme peuvent être liées au volume de produit de comblement injecté et à la possibilité d'injections de retouche au cours des études. Ici, 1,2 ml maximum ont été injectés dans le milieu du visage alors qu'une moyenne de 6,6 ml a été injectée dans Baumann, L. et al.18 6.65 ml dans Jones, D. et al.20 et 6,68 ml dans Few, J., et al.21 études.

Il a été démontré qu'une augmentation de la densité et/ou de l'épaisseur du derme est associée à une amélioration de la qualité de la peau et au lissage des dépressions dermiques.22,23 La capacité de la peau à réfléchir les signaux échogènes ultrasonores provient principalement du réseau de collagène et de fibres d'élastine. L'évaluation de ces paramètres par ultrasons à haute fréquence a révélé que la restauration volumique observée était principalement due à une augmentation de la densité du derme. Fait intéressant, l'épaisseur du derme n'a été augmentée dans aucune des zones évaluées malgré une restauration significative du volume. Nous émettons l'hypothèse que l'absence de modification de l'épaisseur cutanée était due aux injections profondes des produits de comblement. En effet, ces injections étaient loin de la couche de derme et ainsi, les restaurations de volume observées pourraient résulter des interactions des produits de comblement avec la couche graisseuse de l'hypoderme. Récemment, un article publié par Nadra et al.24 soutient cette hypothèse selon laquelle le cycle de vie des adipocytes humains est influencé par l'AH hautement réticulé. Les auteurs ont démontré qu'en plus de leurs propriétés de comblement, les fillers à base d'HA sont d'excellents vecteurs de cellules adipocytaires pour reconstruire et maintenir les dimensions de perte de volume.24 Cependant, étant donné que l'échogénicité de l'hypoderme est très faible, notre méthode de l'enquête n'a pas permis de mesurer ces effets sur la couche de graisse sous-cutanée. De plus, les évaluations sont restées exploratoires et n'ont été réalisées que sur un petit panel de sujets. Néanmoins, les observations suggèrent que l'injection d'ART FILLER® Volume ou du produit de référence tend à augmenter la densité de la peau (quelle que soit la zone étudiée) et que cet effet persiste dans le temps. La raison possible de l'effet supérieur de l'ART FILLER® Volume peut être due à la technologie Tri-Hyal, qui fournit une bonne viscosité à l'ART FILLER® Volume grâce à l'HA libre dans la composition.

L'acide hyaluronique est le produit de comblement des tissus mous le plus utilisé pour le traitement volumateur du visage en raison de ses résultats favorables et de son profil d'innocuité. Dans cette étude, les injections ont été bien tolérées, provoquant quelques effets secondaires attendus tels que l'érythème, l'hématome ou la douleur spontanée. L'intensité de ces réactions variait de légère à modérée, commençant peu après l'application et disparaissant rapidement en quelques jours. Les effets secondaires rapportés étaient ceux généralement attendus après l'injection de produit de comblement HA.25,26 Comme précédemment émis l'hypothèse de Micheels P, certains épisodes inflammatoires rares dus à des réactions allergiques pourraient expliquer de telles réactions aiguës.27 En outre, le stress mécanique a également été décrit comme l'augmentation de pression occasionnée par l'injection qui fait s'écouler naturellement la charge vers des zones facilement déformables comme l'hypoderme, entraînant une modification locale du profil biochimique, métabolique et sécrétoire des cellules environnantes. Dans cette étude, nous avons observé une légère différence de niveau de sécurité des deux produits en faveur d'ART FILLER® Volume (31% d'événements en plus avec le produit de référence). Cette hypothèse a été explorée à l'aide d'explants de peau humaine ex vivo. Un potentiel plus élevé du produit de référence, Juvéderm® Voluma pour favoriser la sécrétion d'IL-8 (une cytokine sécrétée par les cellules épithéliales), et d'histamine (un facteur sécrété par les macrophages) a été observé. Ces données suggèrent une meilleure tolérance et sécurité d'ART FILLER® Volume concernant l'induction de l'inflammation aiguë par rapport au Juvéderm® Voluma, ce qui pourrait expliquer les résultats cliniques de sécurité. Cependant, de nombreuses variables peuvent influencer l'inflammation, notamment les propriétés de remplissage, la technique d'application, le site d'injection et la sensibilité individuelle. Même si les 2 produits de comblement ont été comparés par des injections controlatérales et avec des procédures de traitement similaires, une exploration plus approfondie est nécessaire pour conclure à la supériorité d'ART FILLER® Volume sur Juvéderm® Voluma sur l'inflammation aiguë. Plus récemment, un effet direct de la vaccination ou de l'infection au COVID a été démontré sur les réactions inflammatoires post-injection par les HA-fillers. 28

5|CONCLUSION

En conclusion, cette étude a validé l'efficacité et l'innocuité du produit de comblement injectable à base d'acide hyaluronique, basé sur la technologie Tri-Hyal versus la technologie Vycross avec une efficacité soutenue pendant au moins 18 mois pour le milieu du visage, les tempes, la mâchoire et le menton. Les méthodes d'évaluation utilisées dans cette étude ont confirmé sa non-infériorité au comparateur marqué CE pour toutes les zones injectées, sauf pour le menton où les évaluations étaient non comparatives. Pris ensemble, la méthodologie et les observations ont apporté une approche fiable pour l'évaluation à long terme des charges HA.

CONTRIBUTIONS D'AUTEUR

Tous les auteurs ont apporté des contributions substantielles à l'acquisition de données, à la rédaction et à la révision du manuscrit pour un contenu intellectuel important, ont approuvé la version finale et ont accepté d'être responsables de tous les aspects du travail. En outre, FF et KN ont réalisé la conception, la gestion et l'analyse des données de l'étude. FB, PG, HD, FL, LB et PK étaient tous des investigateurs de l'étude. FB, FF, PG, HD, FL, LB, KN et PK ont apporté une contribution substantielle à l'interprétation des données.

RECONNAISSANCE

Un merci spécial à Hanane Issa et Shannel Curic pour leur aide remarquable dans la surveillance et la récupération des données. Les auteurs remercient vivement Sophie Mac, Jean-Marie Sainthillier, Marie-José Moschetti, Ana De Lemos, Luc Sentier, Elizabetta Izzo et Bérengère Boucly pour leur soutien dynamique du concept à la réalisation de l'étude.

CONFLIT D'INTÉRÊT

FF et KN sont des employés des Laboratoires FILMED. Il n'y a aucun conflit d'intérêts pour les autres auteurs.

DÉCLARATION DE DISPONIBILITÉ DES DONNÉES

Les données à l'appui des conclusions de cette étude sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

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