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Veronica Mollica1 · Matteo Santoni2 · Marc R. Matrana3 · Umberto Basso4 · Ugo De Giorgi5 · Alessandro Rizzo1 · Marco Maruzzo4 · Andrea Marchetti1 · Matteo Rosellini1 · Sara Bleve5 · Diana Maslov3 · Karine Tawagi3 · Ernest Philon3 · Zoe Blake6 · Francesco Massari1

Accepté : 26 novembre 2021

© Le(s) auteur(s), sous licence exclusive de Springer Nature Switzerland AG 2021

Cistanche peut améliorer la fonction rénale

Résumé

Arrière planImmunitaireles inhibiteurs de point de contrôle (ICI) représentent la norme de soins en tant que traitement de première ou de deuxième ligne chez les patients atteints derénalcarcinome cellulaire (RCC). Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont parmi les médicaments les plus prescrits dans le monde et sont connus pour affecter le microbiote intestinal, qui suscite de l'intérêt en raison de son association avec les résultats pour les patients sous ICI.

Objectif Le but de cette étude était d'évaluer l'impact des IPP sur les résultats chez les patients RCC recevant une immunothérapie. Patients et méthodes Nous avons recueilli rétrospectivement des données auprès de patients atteints de RCC métastatique ayant reçu l'association d'ipilimumab et de nivolumab en traitement de première ligne (cohorte 1) ou nivolumab en monothérapie en traitement de deuxième ou troisième ligne (cohorte 2) auprès de cinq groupes internationaux. centres spécialisés dans le traitement du RCC. Des données sur les caractéristiques clinicopathologiques, l'utilisation des IPP et les résultats sur les ICI ont été recueillies. Les critères d'évaluation de l'étude étaient le taux de réponse objective (ORR), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS).

Résultats Deux cent dix-huit patients (71 % d'hommes, âge médian de 61 ans) ont été inclus dans l'analyse, 62 dans la cohorte 1 (dont 25 patients recevant des IPP) et 156 dans la cohorte 2 (dont 88 patients recevant des IPP), et ont été suivis pour une médiane de 42 mois. Dans la cohorte 1, aucune différence n'a été observée dans le TRG (48 % contre 57 % ; p=0.203), la SSP (12,2 contre 8,5 mois ; p=0.928), ou SG (non atteint [NR] vs 27,3 mois ; p=0.84). Dans la cohorte 2, aucune différence n'a été observée dans le TRG (32 % contre 28 % ; p=0.538), la SSP (6,7 contre 9,0 mois ; p=0.799), ou OS (16.0 vs 26.0 mois ; p=0.324).

Conclusions Chez les patients atteints de RCC, l'utilisation concomitante d'IPP n'a pas semblé affecter les résultats de survie sous ICI, que ce soit en thérapie combinée ou en monothérapie.K

Points clés

Nous avons étudié l'impact des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sur les résultats cliniques derénalpatients atteints de carcinome cellulaire (RCC) recevant une immunothérapie.

Selon nos résultats, les IPP ne semblent pas influencerimmunitairel'activité des inhibiteurs de point de contrôle chez les patients RCC, ce qui est cohérent avec certaines des données précédemment disponibles.

1. Introduction

Rénall'incidence du carcinome cellulaire (RCC) est en augmentation, avec environ 76 000 nouveaux cas estimés en 2021 aux États-Unis (États-Unis) [1, 2].Immunitaireles inhibiteurs de point de contrôle (ICI) sont la nouvelle norme de soins dans le traitement du RCC métastatique, en monothérapie ou en traitement combiné, et l'évolution rapide du paysage de la thérapie systémique dans le RCC a incité les cliniciens à envisager l'extension de l'immunothérapie aux stades précoces de la maladie (par exemple, en situation adjuvante). Plusieurs combinaisons basées sur le système immunitaire, y compris le double blocage du point de contrôle (nivolumab plus ipilimumab) ou ICI plus inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) (pembrolizumab plus axitinib, avelumab plus axitinib, nivolumab plus cabozantinib, pembrolizumab plus lenvatinib) se sont révélées efficaces. associée à des résultats favorables dans le traitement de première ligne [3–7]. Suite aux résultats de ces approches combinées, le traitement de première intention du RCC métastatique a été révolutionné, mais les comparaisons entre ces options thérapeutiques ne sont pas disponibles ; ainsi, le processus décisionnel prend en compte plusieurs facteurs pronostiques et cliniques [8–10]. Dans les dernières lignes de traitement, le nivolumab en monothérapie était supérieur à l'évérolimus, devenant ainsi l'une des principales stratégies de traitement pour les patients prétraités [11].

Le microbiote intestinal est composé d'un large spectre de bactéries et de micro-organismes qui résident physiologiquement dans le tractus gastro-intestinal et régulent plusieurs fonctions, notamment le métabolisme des médicaments, ainsi que l'activité et la toxicité des composés antitumoraux [12]. Les preuves précliniques et cliniques ont indiqué que l'activité des ICI peut être modifiée par le microbiote gastro-intestinal. En fait, plusieurs rétrospectives et quelques études prospectives ont démontré que le traitement antibiotique peut infuencer l'efcacité des ICI en altérant le microenvironnement bactérien normal et, par conséquent, leimmunitaireactivité du système [13–15].

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), largement utilisés pour les troubles gastro-intestinaux, y compris le reflux gastro-œsophagien ou les ulcères gastriques, agissent en modifiant l'acidité gastrique par l'inhibition des pompes hydrogène-potassium avec suppression subséquente de la production d'acide [16]. Cette dérégulation du pH gastrique entraîne une modification du microbiote intestinal avec une diminution de la diversité alpha. En particulier, il a été souligné que l'utilisation d'IPP peut entraîner une augmentation de la prévalence des lactobacilles (en particulier les Streptococcaceae), des actinobactéries (en particulier les Actinomycetales) et des Clostridiales (en particulier les Ruminococcaceae) [17, 18]. Cette composition altérée du microbiote peut conduire non seulement à un risque accru d'infections à Clostridium difcile mais également à une réponse modifée aux ICI en raison d'une altération de laimmunitaireréponse du système. De plus, la métagénomique quantitative d'échantillons de selles de patients a fourni des preuves que certaines espèces de bactéries semblent être plus immunogènes, provoquant une plus grandeimmunitairecomme Bifidobacterium, Akkermansia et Bacteroides [13, 19, 20]. En particulier, la présence d'Akkermansia muciniphila a été corrélée à des résultats favorables chez les patients atteints de carcinome pulmonaire non à petites cellules ou RCC [13]. Nous avons mené une étude rétrospective pour analyser l'effet des IPP sur les résultats de survie des patients atteints de RCC métastatique recevant nivolumab plus ipilimumab en traitement de première ligne ou nivolumab en monothérapie en traitement de deuxième ou troisième ligne.

2 Patients et Méthodes

2.1 Population étudiée

Nous avons analysé rétrospectivement les données de patients âgés de plus de ou égal à 18 ans avec un diagnostic histologiquement confirmé de RCC et une maladie métastatique confirmée histologiquement ou radiologiquement, traités par l'association nivolumab de première intention plus ipilimumab ou nivolumab en deuxième ou troisième intention. thérapie en ligne. Cette étude internationale du monde réel a recueilli des données auprès de cinq institutions italiennes et américaines impliquées dans le traitement du CCR avancé (Bologne—Italie ; Macerata—

Italie; Nouvelle-Orléans—États-Unis ; Padoue—Italie ; Meldola—Italie).

La collecte de données comprenait des données du 1er janvier 2010 au 21 juillet 2021. Nous avons rétrospectivement extrait les données des cartes papier et électroniques. Pour chaque établissement, nous avons créé une base de données et collecté les données des patients sur l'histologie, le statut de la néphrectomie, le statut de performance initial de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), les critères de l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC), les sites de métastases et les IPP concomitants. utilisation. Les patients sans données suffisantes sur l'évaluation de la tumeur ou la réponse au traitement ont été exclus de notre analyse.

La population étudiée a été divisée en deux cohortes : la cohorte 1 comprenait des patients recevant l'association nivolumab plus ipilimumab en première ligne, et la cohorte 2 était composée de patients traités par nivolumab en monothérapie en deuxième ou troisième ligne.

En traitement de première intention, le nivolumab (3 mg par kilogramme de poids corporel) plus l'ipilimumab (1 mg/kg) ont été administrés par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour quatre doses, suivis de nivolumab (3 mg/kg) toutes les 2 semaines. Une monothérapie de nivolumab à la dose de graisse de 240 mg toutes les 2 semaines ou de 480 mg par mois a été administrée aux patients recevant une immunothérapie de deuxième ou de troisième intention. Les interruptions de traitement ont été effectuées conformément aux directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) en fonction du type et de la gravité des événements indésirables. Le traitement a été poursuivi jusqu'à ce qu'il y ait des signes de progression clinique ou radiologique de la tumeur à la tomodensitométrie (TDM) ou à l'imagerie par résonance magnétique (IRM), des toxicités inacceptables ou le décès. Le suivi a été effectué par des tests physiques et de laboratoire périodiques toutes les 4 à 6 semaines. L'imagerie a été réalisée selon les procédures locales standard toutes les 8 à 12 semaines.

Les informations concernant le traitement par IPP en tant que médicament concomitant ont été extraites des dossiers médicaux et recueillies à chaque visite clinique. L'administration d'IPP a commencé soit avant soit en même temps que le début de l'ICI ; les patients qui ont commencé des IPP au cours de l'immunothérapie ont été exclus de l'étude. En cas d'informations manquantes ou incomplètes, les patients étaient exclus de l'étude.

L'étude a été approuvée par les commissions d'examen des institutions locales et a été menée conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki (6e révision, 2008).

2.2 Critères d'évaluation de l'étude

L'imagerie radiologique tumorale a été réalisée selon les critères RECIST 1.1 [21]. Les données sur la réponse tumorale (réponses complètes ou partielles, maladie stable ou évolutive) ont été recueillies et analysées. La survie sans progression (SSP) a été défnie comme le temps écoulé entre le début du traitement et la progression ou le décès quelle qu'en soit la cause. Les patients sans progression tumorale ni décès ou perdus de vue au moment de l'analyse ont été censurés à leur dernière date de suivi. La survie globale (SG) a été défnie comme le temps écoulé entre le début du traitement et le décès, quelle qu'en soit la cause.

2.3 Analyse statistique

La méthode de Kaplan-Meier avec les intervalles de confiance (IC) à 95 % de Rothman a été utilisée pour estimer la SSP et la SG, tandis que les comparaisons ont été effectuées à l'aide du test du log-rank. L'analyse univariée a été effectuée par des modèles de risques proportionnels de Cox. Le test du chi carré a été utilisé pour comparer les critères d'évaluation catégoriels, et les niveaux de signification ont été fixés à une valeur 0.05, toutes les valeurs p étant bilatérales. La version 19.6.4 de MedCalc

(MedCalc Software, Broekstraat 52, 9030 Mariakerke, Bel-

gium) a été utilisé pour l'analyse statistique.

3. Résultats

3.1 Population étudiée

Deux cent dix-huit patients ont été inclus dans notre analyse. L'âge médian était de 61 ans (extrêmes 29-83) ; 154 patients (71 pour cent) étaient des hommes. L'histologie tumorale était principalement à cellules claires (177, 81 pour cent) ; l'histologie tumorale chez les 41 patients avec RCC non à cellules claires était papillaire de type I et II (16 patients), RCC à cellules claires avec différenciation sarcomatoïde (11 patients), chromophobe (6 patients), translocation XP11.3 (1 patient) et non classé (7 patients). Le nombre de sites métastatiques était de deux ou plus chez 147 patients (62 %). Les poumons (62 %), les ganglions lymphatiques (47 %) et les os (30 %) étaient les sites de métastases les plus courants. Selon les critères de l'IMDC, 22 patients (10 pour cent) présentaient un risque favorable, 146 (67 pour cent) un risque intermédiaire et 50 (23 pour cent) présentaient des caractéristiques à faible risque. Les caractéristiques des patients sont résumées dans le tableau 1.

La cohorte 1 comprenait 62 patients ayant reçu l'association nivolumab plus ipilimumab en traitement de première ligne, tandis que la cohorte 2 comprenait 156 patients ayant reçu nivolumab en monothérapie en deuxième (71 %) ou troisième ligne (29 %). Au total, 113 patients (52 pour cent) ont reçu des IPP concomitants ; parmi eux, 25 (22 pour cent) appartenaient à la cohorte 1 et 88 (78 pour cent) à la cohorte 2. Aucune différence significative n'a été trouvée en termes de caractéristiques clinico-pathologiques entre les patients recevant des IPP concomitants dans les deux cohortes (tableau 1).

3.2 Réponse au traitement

Cent trois patients (46 %) étaient décédés au moment de la suppression des données. Dans la cohorte 1, 19 patients (30 %) recevaient un traitement en cours au moment de la clôture des données, tandis que 22 (35 %) et 5 patients (8 %) recevaient respectivement un traitement de deuxième ou de troisième ligne (tableau 1 ). Nous avons observé 33 réponses partielles (53 %), 12 maladies stables (19 %) et 17 maladies évolutives (28 %) comme meilleure réponse tumorale, avec un ORR de 53 % et un taux de contrôle de la maladie (DCR) de 72 %. Des réponses partielles à l'association nivolumab plus ipilimumab ont été observées chez 12 des 25 patients recevant des IPP concomitants (48 %) et chez 21 des 37 patients ne recevant pas d'IPP (57 %), bien qu'il ne s'agisse pas d'une différence statistiquement significative (p { {27}}.203).

Dans la cohorte 2, 42 patients (30 %) poursuivaient leurs traitements au moment de la clôture des données ; 43 patients (28 %) traités par nivolumab en traitement de deuxième intention ont reçu des traitements de troisième intention successifs (tableau 1). Dans l'ensemble, nous avons enregistré 47 réponses partielles (30 %) dont 37 (34 %) en deuxième ligne et 10 (22 %) en troisième ligne. Une maladie stable a été observée chez 48 patients (31 %), 31 (32 %) avec le nivolumab en traitement de deuxième ligne et 17 (37 %) en traitement de troisième ligne. La progression de la maladie était la meilleure réponse tumorale chez 50 patients, 31 (34 %) en deuxième ligne et 19 (41 %) en troisième ligne. Des réponses partielles ont été signalées chez 28 des 88 patients recevant des IPP concomitants (32 %) et chez 19 des 68 patients ne recevant pas d'IPP (28 %) ; cette différence n'était pas statistiquement significative (p=0.538).

3.3 Analyse de survie

La durée médiane de suivi à partir du diagnostic de RCC était de 42,1 mois (extrêmes : 35,0−159,1). La SG médiane depuis le début du traitement par nivolumab plus ipilimumab était de 27,3 mois (IC à 95 % 17,8-28,1). Aucune différence significative n'a été trouvée entre les patients avec ou sans IPP concomitants (non atteint [NR], IC à 95 % NR-NR vs 27,3 mois, IC à 95 % 17,3-28,1 ; p=0.842, Fig. 1). En analyse univariée, seuls les critères IMDC étaient prédicteurs de la SG, tandis que

IMDC International Metastatic RCC Database Consortium, IPP inhibiteurs de la pompe à protons, RCCrénalcarcinome cellulaire

l'administration concomitante d'IPP n'était pas corrélée avec l'évolution des patients (p=0.842, tableau 2).

Dans la cohorte 1, la SSP médiane depuis le début du nivolumab plus ipilimumab était de 10,4 mois (IC à 95 % : 5,9 à 21,5). En ce qui concerne la SG, aucune différence significative n'a été observée entre les patients avec ou sans IPP concomitants (12,2 mois, IC à 95 % 2,3-16,3 contre 8,5 mois, IC à 95 % 5,8-21,5 ; p=0.928, Fig. 1) . Lors de l'analyse univariée, aucun facteur n'a été trouvé significativement corrélé avec la SSP (tableau 2).

Fig. 1 Survie globale et survie sans progression des patients atteints d'un CCRm traités par nivolumab de première ligne plus ipilimumab (cohorte 1) en supposant des IPP concomitants. mRCC métastatiquerénalcarcinome cellulaire, IPP inhibiteurs de la pompe à protons

Dans la cohorte 2, la SG médiane était de 20,8 mois (IC à 95 % : 12,6 à 26,8). De plus, il était de 16,0 mois (IC à 95 % 9,4-23,5) chez les patients recevant des IPP concomitants et de 26,0 mois (IC à 95 % 14,5-47,0) chez les patients ne recevant pas d'IPP (p { {22}}.324, figure 2). En analyse univariée, seule la corrélation entre les critères IMDC et la SG s'approchait de la signifcance (p=0.068, Tableau 3).

La SSP médiane était de 7,1 mois (IC à 95 % 4,6-61,1) et était significativement plus longue chez les patients présentant une histologie à cellules claires (8,9 mois, IC à 95 % 6,1-61,1 contre 4,6 mois, IC à 95 % 2,8-45,5 ; p {{ 22}}.004, Fig. S1 dans le matériel électronique supplémentaire). Comme pour la cohorte 1, aucune différence significative n'a été trouvée entre les patients avec ou sans utilisation concomitante d'IPP (6,7 mois, IC à 95 % 4,6-61,5 contre 9,0 mois, IC à 95 % 3,7-45,5 ; p=0.799, Fig. 2). En analyse univariée, l'histologie du RCC était significativement associée à la SSP (p=0.004), tandis que les IPP concomitants et les autres facteurs analysés n'étaient pas corrélés (Tableau 3).

4. Discussion

Nous avons évalué l'effet de l'utilisation d'IPP sur le traitement ICI chez les patients atteints de RCC métastatique et avons montré que chez les patients traités avec un traitement combiné ICI ou une monothérapie, il n'y avait aucune différence en termes de SG, de SSP et d'ORR entre les patients avec ou sans utilisation concomitante d'IPP .

Les IPP sont largement utilisés en pratique clinique pour les troubles gastro-intestinaux ainsi que pour les symptômes apparaissant au cours du traitement anticancéreux, y compris la dyspepsie médicamenteuse ou induite par une tumeur. Il a été démontré que l'hypochlorhydrie induite par les IPP altère le microbiote intestinal en réduisant sa diversité alpha, qui à son tour a été associée à un bénéfice réduit sur les ICI dans plusieurs types de cancer [17]. Dans la pratique clinique quotidienne, l'utilisation d'antibiotiques dans les 30 jours suivant le début du traitement était associée à de moins bons résultats chez les patients atteints de différents types de tumeurs et recevant des ICI, ce qui confirme le rôle pronostique négatif des médicaments altérant le microbiote dans cet ensemble. - ting [14]. En effet, le rôle des IPP sur l'activité des ICI chez les patients

Fig. 2 Survie globale et survie sans progression des patients atteints d'un CCRm traités par nivolumab en monothérapie en deuxième ou troisième intention (cohorte 2) en se basant sur l'hypothèse d'IPP concomitants. mRCC métastatiquerénalcarcinome cellulaire, IPP inhibiteurs de la pompe à protons

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avec différentes tumeurs solides a été largement étudiée dans des séries rétrospectives, bien que les résultats aient été mitigés [22–27]. Remarquablement, une analyse des données individuelles des participants des essais IMvigor 210 [28] et IMvigor 211 [29] de l'atezolizumab en monothérapie chez 1 360 patients atteints de carcinome urothélial a montré que l'utilisation d'IPP était associée à une SG moins bonne chez

chez les patients recevant de l'atezolizumab, mais pas chez ceux recevant une chimiothérapie, ce qui suggère un effet négatif des IPP sur les résultats chez les patients traités par ICI atteints d'un carcinome urothélial [30].

L'effet des IPP a déjà été étudié chez des patients atteints de RCC métastatique traités avec des ITK, ce qui était la norme de soins pendant de nombreuses années. Dans cette population également, les IPP ne semblent pas influencer la réponse au traitement, même si les ITK sont des médicaments oraux pour lesquels le pH gastrique joue un rôle crucial dans le processus d'absorption [31]. Semblable à ce qui a été observé chez les patients atteints de carcinome urothélial [30], les altérations de la composition du microbiote intestinal causées par les ITK et les antibiotiques ont affecté négativement les résultats des ICI chez les patients atteints de RCC dans une série rétrospective [32]. Néanmoins, Kulkarni et al. ont étudié le rôle des antibiotiques et des IPP sur les résultats de 148 et 55 patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules et de RCC, respectivement, qui ont reçu un traitement ICI [25]. Bien que l'utilisation d'antibiotiques ait affecté la SSP, l'utilisation d'IPP n'a pas influencé les résultats. De plus, une méta-analyse récente menée par Li et ses collègues sur l'effet des IPP sur les résultats des ICI, qui comprenait cinq études portant sur un total de 1167 patients atteints de cancer, n'a démontré aucun impact de l'utilisation des IPP sur la SG ou la SSP [33]. Les études recueillies pour l'analyse incluaient des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules, d'un mélanome, d'un RCC et d'autres tumeurs, qui présentaient des résultats contrastés [33–38]. Malgré l'inclusion de patients atteints de différents types de tumeurs et seulement un petit sous-ensemble de patients atteints de RCC, ces résultats sont concordants avec ceux de la présente étude et appuient nos conclusions dans une population plus large.

Les principaux points forts de notre étude sont la grande taille de l'échantillon composé uniquement de patients atteints de RCC, ainsi que le niveau d'expertise sur les tumeurs malignes du RCC à travers les centres d'oncologie impliqués.

Les limites de notre étude sont principalement dues à son caractère rétrospectif. Premièrement, nous n'avons pas effectué d'examen centralisé de l'imagerie radiologique et de l'histologie ; de plus, les données sur l'utilisation concomitante de médicaments autres que les IPP qui pourraient infuencer l'efcacité de l'immunothérapie (p. ex., les antibiotiques) n'ont pas été recueillies. La population de la cohorte 1 était limitée, ne comprenant que 62 patients en raison de l'introduction relativement récente de l'association nivolumab plus ipilimumab dans la pratique clinique. Enfin, il n'y avait pas d'estimation préalable de la taille de l'échantillon qui serait nécessaire pour évaluer l'hypothèse selon laquelle l'utilisation d'IPP pourrait modifier l'efficacité des ICI chez les patients atteints de RCC. Sur la base de ces prémisses, l'absence d'efet signifcatif peut simplement refléter que la taille de l'échantillon et la puissance statistique n'étaient pas sufsantes.

De plus, un autre facteur à garder à l'esprit et qui devrait être étudié dans de futures études spécifiques est l'impact de l'altération du microbiote intestinal due à l'utilisation des IPP sur l'activité des ICI, compte tenu des preuves préliminaires que la composition du microbiote semble être un facteur qui infuence la réponse. à l'immunothérapie. À cet égard, les analyses métagénomiques pourraient encore accroître les connaissances sur les modifications de la composition bactérienne consécutives à l'utilisation des IPP et leur corrélation avec les résultats cliniques des patients traités par immunothérapie.

5. Conclusion

Bien qu'une validation prospective de nos résultats soit souhaitable, notre étude suggère que les IPP ne semblent pas influencer l'activité des ICI chez les patients atteints de RCC, ce qui est cohérent avec certaines des données précédemment disponibles. Compte tenu de la large utilisation de ces médicaments pour traiter et prévenir les toxicités et les maladies gastro-intestinales, ces résultats peuvent être utiles dans la pratique clinique quotidienne des cliniciens traitant des patients atteints de RCC avec des ICI.

Informations supplémentaires La version en ligne contient des informations supplémentaires disponibles sur https://doi.org/10.1007/s11523-021-00861-y.

Déclarations

Financement Aucun financement externe n'a été utilisé dans la préparation de ce manuscrit.

Conflit d'intérêts Veronica Mollica, Matteo Santoni, Marc R. Matrana, Umberto Basso, Ugo De Giorgi, Alessandro Rizzo, Marco Maru-

zzo, Andrea Marchetti, Matteo Rosellini, Sara Bleve, Diana Maslov,

Karine Tawagi, Ernest Philon, Zoe Blake et Francesco Massari déclarent n'avoir aucun conflit d'intérêt qui pourrait être pertinent pour le contenu de ce manuscrit.

Approbation éthique et consentement à participer Non requis. Le consentement éclairé n'était pas requis en raison de la nature rétrospective de l'étude.

Disponibilité des données et du matériel Les données sont disponibles sur demande raisonnable.

Disponibilité du code Sans objet.

Contributions des auteurs Conception et design : VM, MS et FM. Col-

sélection et assemblage des données : VM, MS et FM. Prestation d'étude

matériel ou patients : tous les auteurs. Analyse et interprétation des données : MS et FM ont effectué l'analyse des données, tous les auteurs ont interprété les données.

Rédaction de manuscrits : VM, MS et FM. Examen du projet de manuscrit : tous les auteurs. Approbation finale du manuscrit : tous les auteurs. Responsable de

tous les aspects de l'œuvre : tous les auteurs.