Diaphonie entre le microbiote intestinal et l’immunité de l’hôte : impact sur l’inflammation et l’immunothérapie (2)

7.2. Infections gastro-intestinales

Selon le contexte, le microbiote intestinal peut soit protéger l’hôte, soit augmenter le risque d’infection par des pathogènes exogènes. Le rôle du microbiome en tant que force protectrice est étayé par des recherches indiquant que les microbiomes immatures des nouveau-nés sont plus susceptibles d'être envahis par des pathobiontes (222). Il existe plusieurs mécanismes différents par lesquels les commensaux peuvent empêcher la colonisation par des agents pathogènes et protéger contre les infections, notamment la compétition pour les ressources, la libération de bactériophages et la production de métabolites antimicrobiens (237-241). En revanche, il a été démontré que les métabolites du microbiome, tels que l'acide 4-méthylbenzoïque, l'acide 3,4-diméthylbenzoïque, l'acide hexanoïque et l'acide heptanoïque, augmentent les dommages épithéliaux du côlon, comme le montre E. coli entérohémorragique. dans un modèle d'organe sur puce [223]. De plus, le surnageant prélevé sur Escherichia albertii commensal peut également augmenter la virulence des espèces diarrhéiques d'E. coli, entraînant une augmentation médiée par le TLR5- de l'IL-8 et une réponse pro-inflammatoire globale accrue des cellules intestinales de l'hôte. [242]. La présence de certains commensaux et les changements dans la composition du microbiome sont liés à la susceptibilité aux infections par des organismes tels que Clostridium difficile, Salmonella typhimurium, Escherichia coli, Enterococcus spp. résistant à la vancomycine et Citrobacter rodentium (238, 239, 241, 243-245). L’un des meilleurs exemples concerne le CDI, où les cellules immunitaires innées sont stimulées par les toxines de C. difficile via l’inflammasome et les voies de signalisation TLR4, TLR5 et la protéine 1 contenant le domaine d’oligomérisation de liaison aux nucléotides (NOD1) [246,247]. De nombreuses cytokines pro-inflammatoires (telles que l'interleukine (IL)-12, l'IL-1, l'IL-18, l'interféron gamma (IFN-) et le facteur de nécrose tumorale (TNF)) et les chimiokines (MIP-1a, MIP-2 et IL-8) sont ensuite produits, entraînant une augmentation de la perméabilité de la muqueuse, une dégranulation des mastocytes, la mort des cellules épithéliales et une infiltration neutrophile [248] . Il est important de noter que l’ICD est généralement le résultat d’une perturbation du microbiote intestinal induite par les antibiotiques (249). L'éradication des bactéries bénéfiques dans l'intestin par certains antibiotiques, en particulier la clindamycine, permet à C. difficile de se développer [250], entraînant des colites et des diarrhées ultérieures [251,252]. Outre la dysbiose du microbiote intestinal, les populations de cellules immunitaires, telles que les cellules exprimant Th17- et IL-17-, peuvent favoriser les CDI récurrentes (253). Comparativement, les ILC activés par l'IL-33- peuvent empêcher le CDI [254]. La déplétion du microbiote intestinal étant l’une des principales causes d’ICD, les interventions visant à restaurer les microbes pourraient avoir une valeur thérapeutique. Les prébiotiques, tels que les fibres alimentaires et leurs sous-produits fermentés, c'est-à-dire les SCFA, sont des traitements possibles pour l'ICD. Par exemple, les fibres alimentaires, telles que la pectine, ont pu restaurer l’eubiose du microbiote intestinal (indiquée par une augmentation des Lachnospiraceae et une diminution des Enterobacteriaceae) et soulager l’inflammation suite à une colite induite par C. difficile (255). Il a également été constaté que la bactérie productrice de butyrate, Clostridium butyricum, protège contre l'ICD en augmentant les neutrophiles, les cellules Th1 et Th17 au début de l'infection ; ceci était indépendant de la signalisation GPR43 et GPR109a (256). Comme mentionné dans la section 6.2, les CDI peuvent être traités efficacement par FMT [152]. La FMT est en outre étayée par une étude antérieure qui a montré qu'une thérapie par écosystème microbien, composée de 33 souches bactériennes isolées de selles humaines, pourrait traiter la colite à C. difficile résistante aux antibiotiques (257). Il convient de noter que des observations similaires ont été observées lorsque la thérapie pour l’écosystème microbien a été appliquée à une infection à Salmonella typhimurium (258). Ces résultats soulignent qu’une modulation appropriée du microbiote intestinal et des réponses immunitaires est impérative pour prévenir et lutter contre les infections.

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7.3. Maladies inflammatoires de l'intestin

Les maladies inflammatoires de l'intestin (MII) se développent en raison de défauts liés à divers facteurs, tels que l'environnement, les microbes intestinaux, le système immunitaire et des facteurs génétiques. La MII implique une inflammation chronique du GIT. La maladie de Crohn (MC) et la colite ulcéreuse (CU) sont deux affections cliniques distinctes des MII basées sur les caractéristiques histopathologiques, la localisation de la maladie dans le GIT et les symptômes (259). Dans les MII, les bactéries mucolytiques et les bactéries pathogènes dégradent la barrière muqueuse et augmentent l'invasion des agents pathogènes dans les tissus intestinaux profonds (224, 260-262). Les modifications de la composition du microbiote intestinal ont été étroitement liées au développement et à la progression des MII. Les patients atteints de MII présentent une réduction des populations de Firmicutes et une expansion des protéobactéries, des Bacteroidetes, des Enterobacteriaceae et des Bilophila [263-265]. De plus, de nombreuses espèces bactériennes pro-inflammatoires sont recouvertes d’IgA, comme on le voit chez les patients atteints de MII et les modèles murins de colite [266,267]. Les microbes intestinaux semblent jouer un rôle direct dans le développement des MII, sur la base des preuves selon lesquelles les souris sans germes sont protégées contre la colite (268). Ceci est renforcé par la découverte que l'implantation de microbes intestinaux provenant de souris MII vers des souris sans germes a entraîné une MII pour ce dernier groupe (268). De même, les mères atteintes de MII peuvent essentiellement transférer un « microbiote MII » à la progéniture, pour laquelle les chiots ont une diversité microbienne réduite et moins de cellules B mémoire à changement de classe et de cellules Treg dans le côlon (269). Le lien étroit entre le microbiote et les MII a fait progresser les approches métagénomiques pour aider à mieux identifier les cibles diagnostiques et thérapeutiques (270). La FMT est proposée comme traitement potentiel, dans lequel les patients traités contre la CU présentent une abondance accrue de Faecalibaterium qui correspond à moins de cellules ROR t + Th17 et plus de cellules Foxp 3+ CD 4+ Treg [166]. L'administration d'AGCC est également considérée comme un traitement thérapeutique potentiel pour les patients atteints de MII (271). Les preuves à l'appui incluent l'inhibition médiée par le butyrate des réponses pro-inflammatoires des neutrophiles, c'est-à-dire les TNE chez les souris colitiques (272). Il existe des rapports contradictoires quant à savoir si les fibres alimentaires, le précurseur des AGCC, pourraient constituer une intervention bénéfique pour les patients atteints de MII. D'un côté, un mélange multi-fibres spécifique s'est avéré contrecarrer l'inflammation intestinale en augmentant les cellules IL-10 et Treg (273). À l’opposé, les résultats de nos recherches indiquent une dichotomie dans les réactions aux fibres prébiotiques chez les souris colitiques, où la pectine pourrait soulager l’inflammation par rapport à l’inuline, qui a aggravé la pathologie de la maladie (274). De plus, notre étude suggère que le butyrate pourrait être un métabolite microbien néfaste en augmentant la signalisation inflammatoire NLRP3 (274). Comparativement, un cocktail de probiotiques a atténué l’inflammation en faisant évoluer le microbiote intestinal vers un profil anti-inflammatoire comprenant Akkermansia et Bifidobacterium (275). Ces résultats indiquent collectivement que des recherches plus approfondies sont nécessaires pour comprendre les fibres prébiotiques et les SCFA dans les MII avant de les mettre en œuvre en clinique. En plus des SCFA, les acides biliaires secondaires sont impliqués dans les MII. Il est bien établi que le DCA induit une inflammation intestinale [276,277]. Cela pourrait être dû, en partie, à l’inhibition de la fonction des cellules de Paneth médiée par les acides biliaires (278). Pourtant, les acides biliaires secondaires associés à la cholécystectomie, y compris le DCA, ont amélioré la colite chez la souris en inhibant le recrutement des monocytes/macrophages (279). De plus, l'UDCA peut également réduire la gravité de la colite en empêchant la perte de Clostridium cluster XIVa et en augmentant l'abondance d'A. muciniphila (280). Les effets variables des acides biliaires pourraient être liés à leur structure chimique et à leurs fragments conjugués potentiels. Par exemple, les acides biliaires secondaires sulfatés peuvent exercer des effets plus pro-inflammatoires que leurs homologues non conjugués, comme on l’observe chez les patients atteints de MII (281). Certes, un profilage plus métabolomique est nécessaire pour comprendre le profil des acides biliaires chez les patients atteints de MII et déterminer les effets pro ou anti-inflammatoires de chaque type d'acide biliaire. En général, il semble que les SCFA et les acides biliaires secondaires aient des effets anti-inflammatoires dans l’intestin (Figure 1A, B). Plusieurs gènes de susceptibilité augmentant le risque de MII ont été identifiés ces dernières années. Les recherches actuelles se concentrent sur l’idée selon laquelle la prédisposition génétique, la dysbiose et les facteurs environnementaux, tels que les antibiotiques, travaillent de concert en faveur des MII. La protéine 2 contenant le domaine d'oligomérisation de liaison aux nucléotides (NOD2, une protéine de reconnaissance intracellulaire immunologique) identifie le muramyl dipeptide intracellulaire (MDP), un composant intégral des parois cellulaires bactériennes (282). La perte de la fonction NOD2 altère l'inhibition de l'activation médiée par le TLR 2- de NF-κB, entraînant une réponse Th1 hyperactive et une tolérance immunologique affaiblie aux microbes (282). De plus, plusieurs autres gènes qui augmentent la susceptibilité aux MII, y compris le 16- lié à l'autophagie comme 1 (ATG16L1), la protéine 9 contenant le domaine de recrutement de la caspase (Card9) et le membre A de la famille 7 des domaines de lectine de type C (CLEC7A) , dérégulent les réponses des lymphocytes T et créent une dysbiose du microbiote intestinal, contribuant également aux MII [283-285]. Les études futures devraient explorer s'il existe des polymorphismes mononucléotidiques dans les gènes liés à la production de métabolites microbiens chez les patients atteints de MII.

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7.4. Carcinome colorectal (CCR)

De plus en plus de littérature suggère un rôle du microbiote dans le développement et la progression du cancer. Dans les scénarios où le système immunitaire présente un développement inadapté, la dysbiose du microbiote intestinal devient un risque élevé et l’expansion de certains microbes peut entraîner la production de toxines mutagènes (286). Ces génotoxines comprennent la toxine Bacteroides fragilis (Bft), la toxine de distension cytolétale (CDT) et la colibactine (225). Cependant, ceux-ci ne mettent en évidence qu’un petit nombre de toxines liées aux bactéries pour lesquelles des recherches supplémentaires sont nécessaires pour identifier et comprendre le potentiel cancérigène de l’ensemble des microbes intestinaux (225). Les polypes adénomateux et dentelés sont deux lésions précancéreuses qui évoluent souvent vers un cancer colorectal (CCR). Chez les patients atteints d'adénomes, plusieurs espèces, dont Bilophila, Desulfovibrio, Mogibacterium et le phylum Bacteroidetes, sont augmentées dans les selles, tandis que les patients présentant des polypes dentelés ont montré une augmentation des taxons Fusobacteria et de la classe Erysipelotrichia (226). Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) est caractérisé comme un microbe important dans la progression du CCR (287, 288). F. nucleatum favorise la signalisation TLR4 et la signalisation E-cadhérine/-caténine, conduisant finalement à l'activation de NF-κB et à une expression réduite de miR-1322 (289). Les micro-ARN régulateurs, tels que miR-1322, peuvent réguler directement l'expression de CCL20, une cytokine qui favorise les métastases du CRC (287). D'autres publications désignent l'adhésine A de F. nucleatum (FadA) comme un facteur de virulence clé qui permet à F. nucleatum d'adhérer, d'envahir et d'éroder les épithéliums du côlon (227). Plus récemment, une étude a révélé que F. nucleatum peut favoriser le CCR en supprimant l'immunité anti-tumorale grâce à l'activation des récepteurs inhibiteurs CEACAM1 et TIGIT1, qui régulent négativement les cellules NK et les cellules T (290). Il a également été démontré que la souche F. nucleatum Fn7-1 aggravait le développement du CCR en augmentant les réponses Th17 (74). Ces découvertes sur F. nucleatum sont alarmantes car il s’agit d’une bactérie productrice d’AGCC [291], et les AGCC ont été, de manière générale, mises en avant comme une voie thérapeutique potentielle pour de nombreuses maladies inflammatoires. F. nucleatum produit principalement de l'acétate et du butyrate, où il a été récemment suggéré que F. nucleatum induisait Th17 via le récepteur 2 des acides gras libres (FFAR2), un récepteur SCFA (74). Pourtant, la perte de FFAR2 chez la souris a aggravé la charge bactérienne tumorale et suractivé les CD, favorisant finalement l'épuisement des lymphocytes T (292). De plus, le butyrate issu des fibres alimentaires s'est avéré moins métabolisé dans les cellules CRC en raison de l'effet Warburg, lui permettant d'agir comme un inhibiteur de HDAC et de favoriser l'acétylation des gènes liés à l'apoptose (293). Ces résultats soulignent que les effets pathologiques de F. nucleatum pourraient être indépendants des SCFA, mais des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer cette possibilité. Un autre mécanisme proposé dans le développement du CCR suggère qu'un apport alimentaire excessif en sucres, protéines et lipides pourrait favoriser la croissance de microbes tolérants à la bile, qui augmentent la production d'acides biliaires secondaires, tels que le DCA et le LCA, et de sous-produits. comme le sulfure d'hydrogène. Un excès d’acides biliaires secondaires est génotoxique et peut produire un environnement pro-inflammatoire susceptible de favoriser le développement du CCR (226). En particulier, le DCA peut stimuler la carcinogenèse intestinale en activant la libération dépendante du récepteur du facteur de croissance épidermique de la métalloprotéase ADAM-17 [294].

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Le DCA active également la signalisation -caténine [295] et entraîne des transformations malignes dans les cellules souches cancéreuses exprimant Lgr5- (Lgr5+) [296] pour la croissance et le caractère invasif du CCR. Cependant, les bactéries associées à la production d'acides biliaires secondaires, à savoir Clostridium cluster XlVa, étaient significativement réduites chez les patients atteints de MII, ce qui s'accompagnait d'une transformation réduite des acides biliaires primaires en acides biliaires secondaires (297). En plus des acides biliaires, le folate, un métabolite microbien intestinal, peut aggraver la pathogenèse du CCR en déclenchant la signalisation AhR et en augmentant les niveaux de Th17 (298). À l’instar des SCFA, des recherches plus approfondies sont nécessaires pour discerner les effets pro-tumorigènes potentiels des acides biliaires dérivés du microbiote intestinal. Il existe des réponses immunologiques distinctes dépendantes du microbiote dans le CCR. En termes de réponses immunitaires innées, l'enrichissement en A. muciniphila a facilité la polarisation des macrophages M1 d'une manière dépendante du NLRP3- qui a supprimé la tumorigenèse du côlon (299). De même, E. coli adhérent intestinal peut augmenter les macrophages producteurs d'IL-10-, ce qui limite l'inflammation intestinale et restreint la formation de tumeurs [300]. En termes d'immunité adaptative, la dysbiose microbienne hyperstimule les lymphocytes T CD8+ pour favoriser l'inflammation chronique et l'épuisement précoce des lymphocytes T, ce qui contribue à la susceptibilité aux tumeurs du côlon (301). Les cellules cancéreuses intestinales peuvent également répondre au microbiote en induisant une sécrétion d'IL-6 dépendante de la calcineurine, qui favorise l'expression tumorale des molécules co-inhibitrices B7H3/B7H4 qui diminuent les cellules T CD8+ antitumorales [302]. Comparativement, l’introduction d’Helicobacter hepaticus a induit des cellules T folliculaires auxiliaires qui ont restauré l’immunité anti-tumorale dans un modèle de CRC de souris (303). Comparés aux macrophages et aux cellules Th17, les lymphocytes T δ et les lymphocytes T mémoire résidents ont été trouvés à des fréquences plus basses dans le tissu colique des patients atteints de CCR (60). Il serait intéressant de déterminer si un panel de cellules immunitaires pourrait être développé pour un diagnostic précoce du CCR.

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7.5. Carcinome hépatocellulaire (CHC)

Le carcinome hépatocellulaire (CHC), le cancer primitif du foie le plus courant, est la quatrième cause de mortalité liée au cancer dans le monde (304). La principale étiologie de la pathogenèse du CHC provient de maladies hépatiques préexistantes, telles que la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et la stéatohépatite, qui conduisent à la cirrhose (305). Ceci est encore compliqué par d'autres éléments concomitants chez les patients NAFLD, notamment la résistance à l'insuline, l'obésité et les troubles métaboliques qui favorisent davantage l'inflammation hépatique et la tumorigenèse via l'IL-6 et le TNF- [306]. Le foie est le « premier arrêt » du sang veineux provenant des intestins, le rendant vulnérable au microbiote intestinal via une translocation microbienne à travers la barrière intestinale-épithéliale ou un contact avec des métabolites microbiens absorbés [307]. Les effets bien connus susmentionnés de la dysbiose du microbiote intestinal, notamment la perturbation de la barrière intestinale, la translocation de microbes dans la circulation sanguine et les réponses immunitaires inflammatoires ultérieures via l'induction de PRR par les PAMP, tels que les LPS, sont fortement corrélés à la pathogenèse de la NAFLD, cirrhose du foie et CHC [228,307]. Alors que l’on a longtemps pensé que la dysbiose du microbiote intestinal précédait le développement du CHC, cette relation causale n’a été explorée en profondeur que plus récemment. Behary, Raposo et al. ont récemment découvert, avant la progression du CHC, que la dysbiose du microbiote intestinal est associée à une lésion hépatique précoce qui est suivie d'une réponse cytokine médiée par Th1- et Th17- dépendante du LPS (308). Des investigations plus approfondies devraient déterminer si la dysbiose du microbiote intestinal est une cause ou une conséquence de l’atteinte hépatique précédant le CHC. Une augmentation des Enterobacteriaceae et des Streptococcus et une réduction des Akkermansia, ainsi que des niveaux élevés de médiateurs inflammatoires, tels que CCL3, CCL4, CCL5, IL-8 et IL-13, ont été observés chez les patients atteints d'un CHC associé à la NAFLD. 309]. Une étude plus récente a révélé une diminution de l'abondance des bactéries productrices d'AGCC et une augmentation des bactéries productrices de LPS chez les patients atteints de CHC induit par la cirrhose, mais aucune preuve significative de dysbiose du microbiote intestinal dans d'autres maladies du foie, telles que l'hépatite C, l'hépatite B ou l'alcoolisme hépatique. maladie [310]. D’une manière générale, cependant, il convient de noter que les populations microbiennes altérées observées dans plusieurs études ne sont pas cohérentes les unes avec les autres (309, 311-313). De plus, alors qu’on pense généralement que les SCFA produits par les microbes intestinaux présentent plusieurs avantages pour l’homme, il a été récemment découvert que l’inuline, un précurseur du butyrate de SCFA, peut favoriser la progression vers le CHC chez les souris dysbiotiques génétiquement modifiées (229). D'autres études se sont concentrées sur l'impact des métabolites microbiens sur le CHC. Par exemple, un régime riche en graisses a entraîné une prolifération intestinale d'organismes à Gram positif qui génèrent des acides biliaires secondaires, à savoir le DCA (230). Le DCA peut travailler de concert avec l'acide lipotéichoïque pour activer TLR2 et ensuite réguler négativement l'immunité anti-tumorale, créant ainsi un microenvironnement favorable au développement du CHC (314, 315). Globalement, il semble que les métabolites du microbiote intestinal soient potentiellement pro-tumorigènes pour le foie.

7.6. Maladie cardiovasculaire

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont fortement liées au syndrome métabolique, une maladie qui implique un ensemble de maladies interdépendantes – principalement l'athérosclérose, la NAFLD, l'hypertension et le diabète sucré de type II (TIIDM) – qui résultent d'une inflammation chronique de bas grade [316] . De nombreuses cellules ayant une activité métabolique élevée, telles que les cellules parenchymateuses du foie et du pancréas, les adipocytes et les myocytes squelettiques, participent à une diaphonie étendue avec les cellules immunitaires. Toute perturbation du microbiome est susceptible d’altérer la fonction immunitaire de l’hôte et, par extension, peut provoquer ou modifier des processus pathologiques dans les tissus métaboliquement actifs. On pense que la reconnaissance du LPS et d’autres PAMP microbiens par les PRR est un facteur clé de cet état inflammatoire de bas grade (231). Le N-oxyde de triméthylamine (TMAO), un cométabolite microbien, est également connu pour provoquer une inflammation de faible intensité via la signalisation NF-κB, l'activation de l'inflammasome et une production accrue de radicaux libres (317, 318). De plus, le TMAO conduit à l'athérosclérose et, par conséquent, aux maladies cardiaques en altérant le métabolisme du cholestérol dans les macrophages et en contribuant à la formation de cellules spumeuses (319). En effet, une TMAO sérique plus élevée est corrélée à un risque accru d’athérosclérose, de maladie coronarienne, d’accident vasculaire cérébral et d’inflammation vasculaire [232,233], et la TMAO est actuellement considérée comme un biomarqueur des événements cardiovasculaires indésirables [320]. Des recherches plus récentes ont découvert la phénylacétylglutamine (PAGln) en tant que métabolite microbien lié aux maladies cardiovasculaires via l'activation des récepteurs adrénergiques et les effets pro-thrombotiques (321,322). Il existe de multiples rôles potentiels émergents pour PAGln en médecine cardiovasculaire, comme son utilisation comme marqueur de diagnostic ou même comme prédicteur de la réactivité au traitement par bloqueur pour les patients atteints de maladies cardiovasculaires (322).

7.7. Diabète

Le diabète sucré est une maladie divisée en deux classes : le diabète sucré de type I (TIDM) implique une destruction auto-immune des cellules des îlots pancréatiques, tandis que le diabète sucré de type II (TIIDM) implique une insensibilité acquise à l'insuline. Bien que de nombreuses recherches sur le microbiote et le diabète tournent autour du TIIDM et de l’obésité, il a été démontré qu’une consommation alimentaire croissante d’AGCC peut entraîner une altération du microbiote et des profils immunitaires distincts chez les patients TIDM (323). Il a également été démontré que l’augmentation des AGCC alimentaires, tels que le butyrate et l’acétate, agissent en synergie pour conférer une protection contre les populations de lymphocytes T autoréactifs et le TIDM chez la souris (100). Comparativement, l'administration de Parabacteroides distasonis a accéléré le développement du DT1 dans un modèle murin, en raison de réponses immunitaires aberrantes, notamment une augmentation des lymphocytes T CD8+ et une diminution de Foxp3+ CD4+ Treg. cellules [324]. Il convient de noter qu’un métabolisme dérégulé des acides biliaires s’est avéré être un facteur prédisposant potentiel à l’auto-immunité des îlots et au diabète de type 1 (325). Le microbiome et le système immunitaire sont tous deux fortement impliqués dans la pathogenèse du TIIDM. Les acides aminés à chaîne ramifiée sont produits par Prevotella copri (P. copri) et Bacteroides vulgatus spp., et P. copri induit directement une résistance à l'insuline dans les modèles murins (326, 327). L'épuisement du commensal A. muciniphila compromet la barrière intestinale, entraînant la translocation de l'endotoxine dans la circulation sanguine et l'activation ultérieure des monocytes CCR 2+. Cela entraîne la conversion des cellules pancréatiques B1a en cellules 4BL, qui libèrent des médiateurs inflammatoires et provoquent une insulinorésistance réversible ou irréversible [328]. D'autre part, les métabolites microbiens, tels que l'acide linoléique et l'acide docosahexaénoïque, ont des effets protecteurs contre la résistance à l'insuline et le TIIDM grâce à leurs effets anti-inflammatoires et à la prévention de la lipotoxicité (329). Il a également été démontré que la FMT réduit la glycémie à jeun et diminue la résistance à l'insuline chez les souris atteintes de TIIDM (330). De plus, certains des effets thérapeutiques de plusieurs médicaments antidiabétiques peuvent être dus, en partie, à leur capacité à modifier le microbiote [331-333].

7.8. Hypertension

Plusieurs études ont observé des compositions microbiologiques significativement modifiées entre des souris normotendues et hypertendues, bien que les profils microbiens spécifiques chez les souris hypertendues dépendent du modèle d'hypertension utilisé (334-337). Dans le modèle d’hypertension angiotensine II, le manque de microbiote chez les souris sans germes protégeait contre l’hypertension en partie en diminuant les populations de cellules inflammatoires dans le sang (338). Pourtant, les souris sans germes étaient plus sujettes aux lésions rénales après un régime combiné d'angiotensine II et de régime riche en sel (339). De plus, la réintroduction du microbiote chez des souris hypotendues sans germes a rétabli la contractilité vasculaire (340). Généralement, la composition du microbiote diffère entre les animaux hypertendus et normotendus et, fait intéressant, le croisement de chiots hypertendus avec des mères normotendues peut réduire la tension artérielle dans le premier groupe (341). Semblable aux maladies cardiovasculaires, le métabolite intestinal TMAO est également pertinent pour l’hypertension. Une étude récente a découvert que le TMAO exacerbait la vasoconstriction via les ROS chez des souris hypertendues induites par l'angiotensine II (342). De même, l’activation des DC induite par une forte teneur en sel est associée à une hypertension médiée par la dysbiose microbienne (343). Comparativement, le corps cétonique -hydroxybutyrate est diminué chez les rats hypertendus nourris avec beaucoup de sel ; le sauvetage avec le précurseur -hydroxybutyrate 1,3 butanediol a diminué la pression artérielle et l'inflammation rénale grâce à la prévention de l'inflammasome médié par le NLRP 3- [344]. Bien qu'il ait été démontré ailleurs que l'HSD diminue les Lactobacillus spp. et induisent des populations de cellules Th17, cela semble être dû à un mécanisme nettement différent (176).

7.9. Polyarthrite rhumatoïde

La pathogenèse de la polyarthrite rhumatoïde (PR), une maladie auto-immune systémique caractérisée principalement par une inflammation des articulations, est de mieux en mieux comprise. La PR est une maladie multifactorielle avec de multiples allèles identifiés et des facteurs environnementaux conférant une susceptibilité accrue à la maladie. Un genre microbien potentiellement important dans le développement de la PR est Prevotella. Cela a été identifié pour la première fois en 2013 par Scher et al., qui ont constaté que les patients atteints d'une PR d'apparition récente présentaient une abondance significativement plus élevée de Prevotella spp., en particulier de Prevotella copri, par rapport aux témoins sains (234). Cependant, la population de Prevotella n’a pas augmenté chez les patients atteints de PR chronique [234]. Depuis lors, plusieurs études ont trouvé d’autres corrélations entre diverses espèces de Prevotella et la PR (345-347). Cependant, on ne sait pas exactement si Prevotella spp. contribue lui-même à la pathogenèse de la PR, ou l'environnement immunologique créé par la PR augmente l'abondance de Prevotella dans l'intestin. D'autres changements bactériens notables dans le microbiote intestinal des patients atteints de PR incluent une prolifération de protéobactéries, de Clostridium cluster XlVa et de Ruminococcus, qui étaient corrélés à moins de lymphocytes T CD4+ et de cellules Treg (348). En utilisant le modèle d'arthrite auto-immune K/BxN, il a été découvert que la réduction de l'antigène lymphocytaire T cytotoxique médié par SFB-4 (CTLA-4) provoquait des cellules auxiliaires folliculaires T autoréactives [349,350]. L’accumulation de cellules T folliculaires auxiliaires et de cellules Th17 dans l’arthrite semble dépendre de l’âge [351], ce qui contribue à expliquer pourquoi la PR se retrouve principalement dans la population âgée. Il est intéressant de noter cependant que le microbiote intestinal semble affecter principalement les cellules T folliculaires auxiliaires, et non les cellules Th17, comme le confirme le traitement antibiotique du modèle d’arthrite auto-immune K/BxN (352). Il convient de noter qu’il a été récemment rapporté que la PR induite par le collagène chez la souris provoque une aberrance dans les schémas rythmiques circadiens dans le microbiome intestinal, entraînant une réduction de l’intégrité de la barrière en raison d’une altération des facteurs microbiens en circulation, tels que les métabolites du tryptophane (353). Les SCFA, en particulier le butyrate, ont été proposés comme option thérapeutique pour la PR. Il a été démontré que la supplémentation en butyrate favorise les cellules Treg en inhibant l'expression de HDAC et qu'elle régule négativement les gènes de cytokines pro-inflammatoires dans la PR (354). De plus, le butyrate a atténué l'arthrite en induisant directement la différenciation des cellules Treg folliculaires fonctionnelles in vitro en améliorant l'acétylation des histones via l'inhibition de l'HDAC (355). De plus, le butyrate a réduit la gravité de l'arthrite en augmentant les niveaux de ligands AhR, c'est-à-dire le métabolite dérivé de la sérotonine 5-hydroxyindole-3-acide acétique, où l'activation de l'AhR a soutenu la fonction régulatrice des cellules B (356). En plus des SCFA, les métabolites dérivés du microbiote intestinal LCA, DCA, isoLCA et 3-oxoLCA se sont également révélés très récemment présenter des effets anti-arthrite. Plus précisément, l'isoLCA et le 3-oxoLCA ont inhibé la différenciation Th17 et favorisé la polarisation des macrophages M2 (357). Ces effets des acides biliaires secondaires pourraient être mis en synergie avec une supplémentation en probiotiques Parabacteroides distasonis (357). Les nouvelles découvertes concernant les acides biliaires secondaires sont monumentales et nécessitent des investigations supplémentaires.

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7.10. Maladies allergiques

Les allergies surviennent lorsque le système immunitaire devient hypersensibilisé à des antigènes étrangers non pathogènes. Les hypersensibilités courantes comprennent la rhinite allergique, les allergies alimentaires, l'eczéma, la dermatite atopique et l'asthme. Plusieurs facteurs responsables du développement d’allergies, tels qu’une exposition réduite aux microbes, l’accouchement par césarienne, l’alimentation et l’utilisation d’antibiotiques, sont fortement liés aux modifications de la composition du microbiome intestinal [358-361]. La dysbiose du microbiote intestinal augmente à son tour le risque d’allergies, en particulier d’allergies alimentaires [235,236]. La dysbiose induite par l'utilisation d'antibiotiques est suffisante pour augmenter les symptômes allergiques, augmenter l'inflammation intestinale et perturber la jonction serrée de la muqueuse intestinale chez les souris sensibilisées (362). Un régime riche en graisses a généralement des effets similaires à ceux des antibiotiques, provoquant une dysbiose du microbiote intestinal et augmentant par la suite le risque d'allergies alimentaires (363). Les modifications de la composition du microbiote intestinal immédiatement après la naissance, lorsque le microbiome est encore établi, semblent avoir un impact particulièrement important sur le développement de maladies allergiques plus tard dans la vie (364). Il convient de noter que le microbiote vaginal peut également refléter le risque d’allergie, les groupes de microbiote vaginal dominés par les Lactobacilles étant liés au statut sérique des IgE du nourrisson à l’âge de 1 an [365]. Plusieurs études renforcent l’idée selon laquelle la dysbiose est fortement liée aux maladies allergiques, notamment à l’asthme. Les personnes souffrant d'asthme atopique ont des taux fécaux significativement plus élevés de Lactobacillus et d'E. coli par rapport aux individus en bonne santé (366). En termes de métabolites du microbiote, le 12,13-diHOME (un acide linoléique relativement non caractérisé) est couramment trouvé chez les nouveau-nés à haut risque d'asthme (367). Il a été récemment découvert que l'époxyde hydrolase bactérienne, qui produit du 12,13-diHOME, est également plus concentrée en cas d'inflammation pulmonaire, et que le 12,13-diHOME réduit les cellules Treg dans les poumons [368,369]. Comparativement, le ligand AhR, la tétrachlorodibenzo-p-dioxine, a pu atténuer l'hypersensibilité de type retardé en induisant des cellules Treg, en supprimant les cellules Th17 et en inversant la dysbiose du microbiote intestinal (370). De même, les personnes présentant des AGCC fécaux plus élevés, tels que le butyrate et le propionate, au début de leur vie présentaient un risque nettement réduit de développer de l'asthme et de l'atopie (371). D'une valeur thérapeutique potentielle, la supplémentation en SCFA pourrait moduler les cellules T et les CD pour soulager l'asthme (372). De même, il a été démontré que la supplémentation maternelle en fibres alimentaires ou en acétate protège les nouveau-nés de l'asthme en favorisant l'acétylation du gène Foxp3 (373). L'alimentation en fibres alimentaires a également assuré une protection contre les allergènes alimentaires via l'activité de la déshydrogénase rétinienne dans les CD103+ DC [374]. Il convient de noter qu’il a été récemment découvert que l’inuline, une fibre alimentaire, favorise l’inflammation de type 2 induite par les allergènes et les helminthes, et celle-ci dépend des acides biliaires (375). Globalement, il semble que l’influence du microbiote intestinal sur les allergies soit fortement régulée par les métabolites, mais chaque produit microbien a des effets indépendants qui peuvent soit favoriser, soit diminuer l’hypersensibilité.

7.11. Troubles psychiatriques : l’axe intestin-cerveau

Les informations susmentionnées décrivent le microbiote intestinal comme influençant les maladies intra et extra-intestinales. Un autre organe sur lequel le microbiote intestinal peut avoir un impact est le cerveau, où un « intestin stressé » est de plus en plus reconnu comme une entité pathologique dans plusieurs troubles neurologiques. Pour les nourrissons prématurés présentant un microbiote intestinal immature, la prolifération de Klebsiella est hautement prédictive de lésions cérébrales et est associée à un tonus immunologique pro-inflammatoire (376). La maladie de Parkinson est marquée par une accumulation d'alpha-synucléine dans l'intestin, et les patients souffrent souvent d'une fuite intestinale due à une dysbiose du microbiote avec des populations plus élevées de Prévotellacées [13]. Ces symptômes peuvent être inversés par l'administration de probiotiques [377,378]. Récemment, l’idée selon laquelle le microbiote façonne la santé mentale a commencé à gagner du terrain. Des signatures taxonomiques et métaboliques ont été proposées comme biomarqueur pour stratifier le trouble dépressif majeur en catégories de symptômes légers, modérés et sévères (379). Plusieurs études étudiant les différences de microbiote entre les personnes en bonne santé mentale et celles souffrant de troubles de santé mentale, comme l’anxiété et/ou la dépression, ont suggéré que la colonisation microbienne avant et après la naissance joue un rôle majeur plus tard dans la vie. Par exemple, le stress maternel peut induire un développement neurologique anormal chez la progéniture, marqué par une réduction significative de Bifidobacterium spp. [380]. De plus, les nouveau-nés accouchés par césarienne, par opposition à un accouchement vaginal, courent un plus grand risque de développer une psychose plus tard dans la vie [377,381]. De manière impressionnante, un traitement à l'ocytocine en début de vie peut minimiser les déficits de comportement observés chez les chiots accouchés par césarienne (382). Un cocktail d'antibiotiques à large spectre qui épuisent le microbiote intestinal, en particulier aux stades postnatals et de sevrage, peut provoquer des effets durables sur les résultats comportementaux liés à l'anxiété jusqu'à l'adolescence et à l'âge adulte (383). Une étude récente et élégante de Li et al. ont souligné que l'exposition des nourrissons aux antibiotiques entraînait des comportements de type anxiété et dépression et des troubles de la mémoire concomitants à un milieu inflammatoire accru ; des résultats similaires ont été observés après un traitement antibiotique à long terme aux stades adolescent et adulte chez la souris (384). Une perturbation du microbiote intestinal au début de la vie pourrait également provoquer un comportement anxieux spécifique au sexe, le traitement au LPS chez les rats Wistar entraînant une moindre interaction sociale chez les mâles par rapport aux femelles, dont le comportement social a augmenté (385). Il est à noter que la FMT d'un « microbiome âgé » à des souris sans germes a diminué les SCFA, ce qui a été associé au déclin cognitif (386). L’axe microbiote intestinal-immunité-cerveau en est encore à ses balbutiements et nécessite des investigations pour établir les mécanismes impliqués dans la régulation immunitaire responsables d’anomalies comportementales et de troubles neurologiques. Cependant, il faut souligner qu’il faut s’intéresser à d’autres micro-organismes que les bactéries, car il a été démontré que les champignons muqueux favorisent le comportement social par le biais de mécanismes immunitaires Th17 complémentaires (387).

8. Relation entre le microbiote intestinal et ses métabolites en immunothérapie

Actuellement, les traitements d’immunothérapie de première ligne comprennent les lymphocytes T (inhibiteurs de point de contrôle, agonistes des récepteurs co-stimulateurs), la modification des lymphocytes T, le transfert adoptif de lymphocytes T, les cellules tueuses autologues induites par les cytokines, la thérapie par les récepteurs d’antigènes chimériques, les cytokines, les virus oncolytiques et les vaccins (388,389). Ces dernières années, l'immunothérapie basée sur l'application d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), notamment des anticorps contre CTLA-4, la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) et le ligand de mort programmée 1 (PD-L1 ), a été approuvé comme traitement de première ou de deuxième intention dans diverses tumeurs [390]. En particulier, les ICI qui ciblent PD-1 et son ligand PD-L1 ont été approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement de 10 types de cancer différents (391). Des études récentes suggèrent que le microbiote intestinal pourrait être un déterminant significatif de la réponse à l’immunothérapie anticancéreuse dans certaines études précliniques et cliniques (392-394). Matson et coll. ont montré que Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens et Enterococcus faecium étaient plus abondants chez les patients répondant aux inhibiteurs de la PD -1 (395). Plusieurs études ont trouvé des différences significatives dans les microbiomes des répondeurs par rapport aux non-répondeurs aux inhibiteurs de la PD-1, notamment une augmentation de Faecalibacterium, Ruminococcus et Akkermansia chez les répondeurs et une augmentation de Bacteroides chez les non-répondeurs [392,396,397]. De plus, le traitement anti-PD-1 pour les patients atteints d'un cancer du foie a entraîné une abondance élevée de Faecalibacterium et une meilleure survie sans progression (398). Des études supplémentaires ont en outre montré que la composition des bactéries intestinales peut influencer le métabolisme de certains médicaments immunothérapeutiques. Le transfert fécal des patients répondeurs traités par PD-1- vers des souris sans germes a amélioré la réponse des lymphocytes T et amélioré l'efficacité du traitement par inhibiteur de PD-1 (395). L'inosine, qui est produite par Bifidobacterium pseudolongum et Akkermansia muciniphila, a également favorisé la thérapie anti-CTLA-4 et anti-PD-L1 en activant les cellules T (213). Comparativement, une étude récente de Coutzac et al. ont montré que le butyrate et le propionate limitaient l'efficacité des inhibiteurs de CTLA-4, ce qui était associé à une population de Treg plus élevée et à une survie plus faible (399). Il convient de noter qu'une souche probiotique de Lactobacillus nouvellement isolée (L. paracasei sh2020) a favorisé les effets anti-PD-1 chez les souris porteuses de tumeurs CCR en régulant positivement l'expression de CXCL10 dans les tumeurs et en améliorant par la suite le CD8+ T recrutement cellulaire [400]. Remarquablement, ces effets antitumoraux se sont produits même en présence d’une dysbiose du microbiote intestinal. Ces éléments de preuve précliniques et cliniques soutiennent la poursuite des recherches visant à déterminer la nécessité pour le microbiote intestinal de fournir l’efficacité maximale des immunothérapies (Figure 3). Cela inclut éventuellement l’utilisation du microbiote intestinal pour limiter les effets secondaires négatifs des immunothérapies, tels que la cardiotoxicité liée aux ICI. Chen et coll. élégamment décrit l'inhibiteur PD-1/PD-L1 pour épuiser les populations de microbiote Prevotellaceae et Rikenellaceae, réduire les niveaux de butyrate et favoriser la polarisation pro-inflammatoire des macrophages M1 via une régulation négative de l'axe PPAR -CYP4 × 1 [401]. D'importance thérapeutique, la recolonisation de Prevotella loescheii et la supplémentation en butyrate ont atténué la cardiotoxicité liée aux inhibiteurs de PD-1/PD-L1 (401). Comme les points de contrôle immunitaires sont souvent hétérogènes et non persistants, ce qui peut entraîner un taux de réponse au traitement plus faible, une résistance aux médicaments et des effets indésirables [402-404], les thérapies ciblées sur le microbiote intestinal pourraient être des adjuvants essentiels (Figure 3). Les thérapies contre les MII actuellement approuvées et disponibles sont les agents anti-TNF, les agents anti-intégrine, les anticorps monoclonaux anti- 7 et les inhibiteurs de la Janus kinase (JAK). Les inhibiteurs de JAK (par exemple, le baricitinib) ont réussi à restaurer la signalisation de l'insuline et à améliorer la myostéotose après une alimentation riche en graisses et en sucre, mais ils n'ont pas inversé les altérations du microbiote intestinal induites par l'alimentation chez la souris (405). Les inhibiteurs anti-TNF ont amélioré les résultats cliniques dans la MC et la RCH, mais ils nécessitent encore des essais cliniques plus randomisés (402). Cependant, il convient de noter que la FMT s'est récemment révélée être une thérapie alternative potentielle pour les patients atteints de MC présentant une perte de réponse ou une intolérance au traitement anti-TNF (c'est-à-dire l'infliximab) (406). De manière impressionnante, le probiotique Bifidobacterium longum (B. longum) CECT 7894 a favorisé l'efficacité de l'infliximab dans un modèle de colite murine en réduisant l'abondance d'agents pathogènes opportunistes, à savoir Enterococcus et Pseudomonas, et en augmentant les acides biliaires secondaires (407). Une autre étude récente a également révélé que les thérapies anti-TNF et anti-IL-12/23 modifiaient le microbiote intestinal pour favoriser les espèces microbiennes capables de produire des acides biliaires secondaires (408). L'élévation des acides biliaires secondaires pourrait être due à un traitement anti-TNF favorisant la prolifération de Clostridia spp. dans le cadre de la restauration du microbiote intestinal [409]. Les acides biliaires sont considérés comme un biomarqueur métabolique potentiel pour la réponse au traitement anti-TNF [410], mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si les acides biliaires améliorent l'efficacité de l'immunothérapie (Figure 3). Il semble que les acides biliaires secondaires pourraient être bénéfiques si l’on considère les preuves d’un traitement par l’UDCA pour prévenir la réapparition du CCR en inhibant la signalisation NF-κB (411, 412). De plus, l’UDCA s’est avérée en synergie avec les effets anti-PD1 pour inhiber la progression du cancer chez les souris porteuses de tumeurs (413). Dans l’ensemble, il semble que le microbiote intestinal pourrait être exploité à la fois comme biomarqueur et comme cible thérapeutique pour améliorer la réponse immunothérapeutique.

Figure 3. La modification de l'abondance de la population du microbiote intestinal peut influencer les résultats de l'immunothérapie. Un microbiome intestinal sain peut augmenter la biodisponibilité et l’efficacité des médicaments chez l’hôte. La dysbiose, provoquée par plusieurs facteurs décrits, peut diminuer l'efficacité des médicaments thérapeutiques, conduisant à de mauvais résultats thérapeutiques. La modification du microbiote intestinal pourrait augmenter l'efficacité de certains médicaments immunothérapeutiques, tels que les anticorps anti-PD-1, les anticorps anti-PD-L1 et les traitements aux anticorps anti-CTL4. Le microbiote intestinal peut être modifié par une supplémentation en antibiotiques, probiotiques, prébiotiques, acides biliaires secondaires, acides gras à chaîne courte (par exemple, butyrate), inosine ou transplantation de matières fécales.

9. Promesses, défis et risques dans la recherche sur le microbiome immunitaire

L’interaction entre le microbiote et le système immunitaire et leur impact sur les maladies, notamment les MII, l’arthrite auto-immune et le cancer, sont incroyablement complexes. Un niveau de complexité comprend le défi consistant à montrer l’implication exacte d’un certain ou d’un groupe de bactéries dans l’apparition d’une maladie ou dans la physiologie générale de l’hôte. La colonisation de microbes sur des modèles sans germes est une stratégie pertinente pour mieux comprendre les effets potentiels des micro-organismes intestinaux sur la santé et la maladie de l'hôte (414). Cependant, le microbiote intestinal est bien plus que quelques espèces sélectionnées. Il existe une forte dynamique dans l’environnement du microbiome, où les espèces s’excluent mutuellement ou sont compétitives pour les ressources, et de nombreux microbes dépendent les uns des autres pour leur croissance (415). Un autre niveau de complexité inclut d’autres facteurs génétiques et environnementaux en interaction, tels que l’alimentation, le tabagisme, les drogues et les médicaments (Figure 2). Cela inclut les différences dans le microbiote (et potentiellement les réponses immunitaires) entre les zones urbaines et rurales pour les individus (416). Néanmoins, les observations observées sur les modèles de rongeurs ne sont pas toujours transposables aux humains. On peut généralement affirmer que les humains et les autres mammifères vivent dans un environnement « plus sale » que les rongeurs expérimentaux vivant dans des environnements spécifiques exempts d'agents pathogènes. Par conséquent, la propreté de l’environnement, reflétant l’hypothèse d’hygiène, pourrait avoir un impact sur la composition du microbiote et la susceptibilité aux maladies. Cette notion est étayée par la découverte récente selon laquelle les souris fécondées (animaux continuellement exposés à un environnement de type ferme d’élevage) avaient un microbiote intestinal plus stable et restaient résistantes aux néoplasies induites par des mutagènes et des colites par rapport aux souris nées de manière hygiénique (417).

Plusieurs études axées sur la recherche sur le microbiome et l'immunité ont utilisé le séquençage de l'ARNr 16S pour caractériser le microbiome, mais cette méthode présente des limites dans la mesure où elle peut identifier avec succès les genres mais ne peut pas fournir de distinctions au niveau des espèces (418). Par conséquent, pour parvenir à une étude plus inclusive des microbiomes, il est conseillé de combiner la métagénomique avec d’autres approches -omiques (419). Plus récemment, la métatranscriptomique et la métabolomique deviennent rapidement importantes pour les études sur le microbiome. La métagénomique génère le profil taxonomique de l'échantillon, la métatranscriptomique obtient un profil fonctionnel et la métabolomique finalise la représentation en déterminant quels sous-produits sont libérés par le microbiote dans l'environnement (419). Bien que chacune de ces approches -omiques fournisse à elle seule des informations précieuses, il est suggéré qu'une image plus complète provient de la combinaison des -omiques. L’un des avantages importants de ces approches omiques est que les fichiers bruts peuvent être déposés dans des bases de données, puis exploités ultérieurement pour être analysés par d’autres groupes de recherche. Une limitation qui peut survenir lors de l’application de l’apprentissage automatique pour comparer plusieurs bases de données est l’inégalité de la taille de l’échantillon [420]. De plus, les résultats -omiques pourraient être considérés comme spécifiques à une étude, car il peut être difficile de trouver des modèles de chevauchement des modifications du microbiote intestinal entre la recherche et/ou les études cliniques. En effet, le microbiote intestinal (ainsi que ses métabolites) et la susceptibilité aux maladies peuvent varier chez les humains en fonction de leur origine géographique [421], et même la composition bactérienne des rongeurs de laboratoire courants peut être différente selon les installations de recherche et les fournisseurs [422]. Dans l’ensemble, les -omiques font sûrement progresser le domaine biomédical pour identifier des cibles diagnostiques et thérapeutiques potentielles, mais il reste encore certaines limites à surmonter.

10. Conclusions

En résumé, le système immunitaire de l’hôte et le microbiome intestinal dépendent fortement l’un de l’autre pour le fonctionnement normal et le bien-être de l’hôte (résumé dans le résumé graphique). Cette revue a couvert de nouvelles découvertes, notamment la façon dont la forme immunitaire fœtale dépend de l'environnement du microbiote maternel (sain vs dysbiose ou stressé). De nouvelles voies mécanistiques ont été discutées, telles que les SCFA et les acides biliaires secondaires modulant l'homéostasie intestinale en induisant des cellules Treg et la sécrétion d'IL-10 (Figure 1A, B). Tout au long de la revue, le butyrate et ses fibres alimentaires précurseurs ont été mentionnés à plusieurs reprises pour influencer les réponses immunitaires et agir comme agents thérapeutiques potentiels pour de nombreuses maladies, mais certaines preuves suggèrent que leur pratique clinique pourrait devoir être contextualisée en fonction de la maladie. Comparativement, les probiotiques et la FMT semblent plus prometteurs pour restaurer les eubiotiques du microbiote intestinal et soulager les maladies inflammatoires. De plus, le microbiote intestinal semble être une cible pertinente pour améliorer les immunothérapies actuelles et réduire leurs effets secondaires négatifs (Figure 3). Nous avons également discuté des défis actuels de la recherche sur le microbiome, essentiellement ancrée dans des facteurs génétiques et environnementaux (Figure 2), qui rendent chaque microbiote unique chez les humains et lors de la comparaison de modèles d'espèces. Nous postulons que les développements récents dans les méthodes multi-omiques, notamment l’épigénomique, la méta-génomique, la méta-protéomique, la métabolomique, la culturomique et la transcriptomique unicellulaire, élucideront les interactions entre le microbiome intestinal et le système immunitaire dans les domaines de la santé et de la maladie (423). . En tant que tel, il sera passionnant de prédire les réponses immunitaires « spécifiques » de l’hôte sur la base des profils du microbiome intestinal, ce qui soutiendra le développement d’une thérapie « personnalisée et ciblée sur le microbiome » pour les maladies immunologiques.

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