Les erreurs héréditaires et acquises de l'immunité à l'interféron de type I régissent la susceptibilité au COVID-19 et au syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants
Oct 18, 2023
Depuis le début de la pandémie de coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2)/maladie à coronavirus 2019 COVID- 19), les efforts mondiaux de séquençage ont mené dans le domaine des erreurs innées de l'immunité et ont inspiré en particulier par des recherches antérieures sur la grippe potentiellement mortelle, ont révélé que des erreurs innées connues et nouvelles affectant l'immunité à l'interféron de type I sont à l'origine d'un COVID critique-19 dans jusqu'à 5 % des cas. De plus, des autoanticorps neutralisants contre les interférons de type I ont été identifiés chez jusqu'à 20 % des patients atteints de COVID critique-19 âgés de plus de 80 ans et 20 % des cas mortels, avec une prévalence plus élevée chez les hommes et les individus âgés de plus de 80 ans. 70 ans. En outre, des erreurs innées altérant la régulation des réponses à l'interféron de type I et la dégradation de l'ARN ont été trouvées comme causes du syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants, une maladie hyperinflammatoire potentiellement mortelle compliquant une infection initiale par le SRAS-CoV-2 par ailleurs bénigne chez les enfants et les jeunes. adultes. Une meilleure compréhension de ces mécanismes immunologiques peut aider à concevoir des traitements contre le COVID grave-19, le syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants, le COVID long et le neuro-COVID. (J Allergy Clin Immunol 2023 ; 151 : 832-40.)
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Mots clés : COVID-19, SARS-CoV-2, syndrome inflammatoire multisystémique chez l'enfant, interféron de type I
Le 2 décembre019, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) est apparu comme un nouvel agent pathogène humain provoquant la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), une infection caractérisée par la pneumonie et l'insuffisance respiratoire aiguë dans une proportion significative des cas (5 %-15%).1-3 Comme d'autres virus respiratoires, le SRAS-CoV-2 pénètre et infecte les cellules épithéliales respiratoires, principalement par se liant au récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), où elle se réplique. Elle peut ensuite se propager à d’autres organes, principalement par une phase virémique. La détection des composants viraux via des récepteurs de reconnaissance de formes (y compris les récepteurs de type Toll [TLR], les récepteurs de type I inductibles par l'acide rétinoïque [RIG-I] et les récepteurs de type domaine d'oligomérisation de liaison aux nucléotides [NOD] [NLR]) et des capteurs cytosoliques (tels que la guanosine monophosphate cyclique – AMP synthase), activent une réponse antivirale dans les cellules épithéliales infectées ainsi que dans les leucocytes régissant la réponse immunitaire innée, tels que les macrophages, les monocytes, les cellules dendritiques, les neutrophiles et les cellules lymphoïdes innées.4 ,5 Signal d'interféron de type I et de type III via les récepteurs d'interféron (IFNAR1/2 pour l'interféron de type I et IFNLR1/IL10RB pour l'interféron de type III) et le transducteur de signal et activateur de transcription (STAT) 1 et 2, qui se combinent avec le facteur de régulation de l'interféron 9 (IRF9) pour induire l’expression de gènes stimulés par l’interféron responsables de la défense antivirale. La réponse à l’interféron doit être ajustée avec précision pour trouver un équilibre entre l’élimination du virus et la prévention d’une inflammation excessive, qui peut être encore exacerbée par l’activation de l’inflammasome induite par le virus et provoquer une tempête de cytokines médiée par la mort cellulaire inflammatoire.5 Dès le début de la pandémie, environ 0,5 à 1 % des patients sont décédés et 2 à 4 % ont souffert d'une maladie grave dans le monde.6,7 Les facteurs de risque de COVID critique-19 sont l'âge (avec un doublement du risque tous les 5 ans). âge), le sexe masculin et les comorbidités telles que l'obésité, le diabète de type 2 et les maladies pulmonaires chroniques.7,8 Cependant, l'impact des comorbidités en termes de rapport de cotes est au mieux limité et n'explique pas la variabilité interindividuelle frappante de la gravité de la maladie suite à une infection par le SRAS-CoV-2. Pour tenter d'expliquer cette variabilité, plusieurs consortiums internationaux ont recherché à grande échelle des variantes génétiques humaines rares ou courantes qui pourraient modifier le risque d'infection ou de COVID grave-19.9-14, en particulier, le COVID Human Genetic Effort (www.COVIDHGE.com) a fait des découvertes historiques pour expliquer le COVID critique-19. Par conséquent, une meilleure compréhension des acteurs clés de la défense humaine contre le SRAS-CoV-2 a conduit à la découverte d’autres facteurs de risque immunologiques acquis. Enfin, la recherche s'est également concentrée sur les complications déroutantes du COVID-19, telles que la maladie inflammatoire multisystémique chez les enfants (MIS-C), le COVID long et les « orteils COVID ». Nous passons ici en revue les résultats qui ont jeté lumière sur les défauts de l'immunité innée provoquant une susceptibilité au COVID-19 et au MIS-C (résumés dans les tableaux IIII14-36 et la figure 1). L'implication de ces résultats sur la mise en œuvre d'un traitement ciblé chez les patients présentant des erreurs innées d'immunité ou leurs phénocopies dépasse la portée de cette revue, et nous renvoyons les lecteurs à une revue précédente sur ce sujet.37
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DÉFAUTS MONOGÈNES DE L'INTERFÉRON DE TYPE I ET COVID GRAVE-19
L'objectif initial de l'effort génétique humain COVID était centré sur les erreurs innées d'immunité à l'interféron de type I chez les patients atteints d'un COVID potentiellement mortel-19.15,27,38,39 Le SRAS-CoV-2 et la grippe sont les deux virus à ARN affectent les voies respiratoires et provoquent une pneumonie potentiellement mortelle. Ainsi, on a émis l’hypothèse que la prédisposition au COVID critique-19 et à la grippe pourrait être allélique. Zhang et al. ont donc analysé 3 loci génétiques sous-jacents à la susceptibilité à la grippe (TLR3, IRF7 et IRF9) et 10 locus supplémentaires étroitement liés impliqués dans les réponses antivirales (TRIF, TRAF3, TBK1, UNC93B1, IRF3, STAT1, STAT2, IFNAR1, IFNAR2, et NEMO) chez 659 patients de tous âges atteints de COVID critique-19 et un groupe témoin de 534 individus atteints de COVID léger ou asymptomatique-19.15 Ils ont trouvé un enrichissement en variantes pathogènes monoalléliques et bialléliques dans 8 gènes (TLR3 , UNC93B1, TRIF, TBK1, IRF3, IRF7, IFNAR1 et IFNAR2) chez les patients mais pas dans le groupe témoin. Un défaut d'immunité à l'interféron de type I dépendant du TLR3- et de l'IRF7-a été démontré dans les cellules présentant un déficit complet en IRF7 et IFNAR1, tout comme une réponse intracellulaire altérée à l'infection par le SRAS-CoV-2 dans vitro et des taux sériques d’interféron de type I significativement inférieurs in vivo. 15 Ces résultats ont été confirmés par plusieurs rapports supplémentaires faisant état de déficits autosomiques récessifs en IRF7, IFNAR1, TBK1 et TYK2 chez des patients atteints de pneumonie critique à COVID, y compris chez les enfants.16,18-20,25 Par la suite, l'hypothèse selon laquelle l'enrichissement de variantes délétères dans le chromosome X pourrait expliquer la proportion plus élevée d'hommes touchés par un COVID grave-19 a été testé en utilisant une approche impartiale.21 Cela a conduit à la découverte d'un déficit récessif en TLR7 lié à l'X chez environ 2 % des hommes atteints d'un COVID critique. -19 pneumonie, y compris les enfants.20-23 La pénétrance de l'infection grave par le SRAS-CoV-2 semble être élevée, mais incomplète, pour les anomalies récessives décrites et plus faible pour les anomalies dominantes. Il est intéressant de noter que les patients présentant un déficit autosomique récessif en IFNAR1 ou IRF7 n'avaient jamais développé de maladie grave après l'administration d'un vaccin viral vivant, une infection par le virus de la grippe ou d'autres infections virales,40-45 comme cela a été décrit pour des cas antérieurs d'individus présentant des variantes bialléliques pathogènes dans ces gènes. Cette observation illustre l'expression variable du phénotype ainsi que la redondance des réponses à l'interféron de type I pour la défense humaine contre la plupart des virus. Enfin, certains cas de pneumonie critique à SRAS-CoV-2 chez des patients présentant un facteur de différenciation myéloïde 88 (MyD88) ou un déficit en IRAK4 ont également été rapportés.26,46,47 MyD88 et IRAK4 sont des médiateurs essentiels de la signalisation en aval de TLR7, et le rôle de MyD88 dans le contrôle de la réplication pulmonaire du SRAS-CoV-1 chez la souris a été précédemment démontré.48 En outre, une production altérée d'interféron de type I/III suite à une infection par le SRAS-CoV-2 a été démontrée in vitro dans des cellules plasmacytoïdes. cellules dendritiques d'un patient présentant un déficit en IRAK4.49 La pertinence de l'immunité médiée par l'interféron dans le contexte du COVID-19 a également été confirmée par les résultats de plusieurs études d'association à l'échelle du génome basées sur la population. Par exemple, une récente analyse d'association de variantes rares basée sur des gènes à l'échelle du génome a confirmé l'enrichissement en variantes rares de perte de fonction dans TLR7, TYK2 et plusieurs immunités à l'interféron de type I dépendantes de l'IRF7- et du TLR3-. loci50 ; en outre, d'autres études d'association à l'échelle du génome ont démontré une association significative entre une infection critique et des variants impliqués dans la signalisation de l'interféron (IFNAR2, TYK2, CCR2 et IL10RB) et la détection de l'ARN double brin cytosolique (ARNdb) (2'-5 '-oligoadénylate synthétase 1 [OAS1], OAS2 et OAS3).11,51 D'autres effets significatifs ont été observés pour les loci liés au groupe sanguin et dans la région 3p21.31 (affectant peut-être l'expression de l'ACE2) concernant la susceptibilité à l'infection par le SRAS. -CoV-2, et plusieurs loci liés à une maladie pulmonaire concernant le risque d'infection grave.10,11
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PHÉNOCOPIES AUTO-IMMUNES DES DÉFAUTS DE L'INTERFÉRON DE TYPE I
Les défauts monogéniques de l'immunité antivirale n'expliquent qu'une proportion mineure des patients atteints de COVID critique-19 dans la population de moins de 60 ans (estimée à 1 %-5%).52 L'hypothèse selon laquelle la présence de sérum- des auto-anticorps neutralisants contre les interférons de type I pourraient imiter ces erreurs innées chez une plus grande proportion de patients gravement atteints. Ce mécanisme de phénocopie est bien connu dans le domaine des immunodéficiences. En effet, des phénocopies auto-immunes de susceptibilité mendélienne à la maladie mycobactérienne, à la maladie pneumococcique invasive et à la candidose cutanéo-muqueuse chronique ont été attribuées à des auto-anticorps neutralisants contre les cytokines IFN-g, IL-6 et IL-17A/F, respectivement.53-57 La présence d'auto-anticorps contre l'interféron de type I chez les patients atteints de diverses maladies, innées et acquises, est connue depuis plusieurs décennies. Il s'agit notamment des patients présentant des taux élevés d'interféron de type I, tels que ceux recevant un traitement par IFN-a ou IFN-b pour la sclérose en plaques ou les patients atteints de LED, les patients atteints de maladies auto-immunes étendues (telles que le thymome et la myasthénie grave) et les patients atteints de troubles immunitaires. défauts de tolérance centrale ou périphérique (tels que le syndrome de polyendocrinopathie auto-immune de type 1, le déficit immunitaire combiné avec une auto-immunité due à des mutations de RAG1 ou RAG2 et la polyendocrinopathie d'immunodysrégulation, l'entéropathie liée au syndrome lié à l'X).58-64 La pertinence clinique de l'interféron anti-type I Les auto-anticorps sont restés incertains pendant plusieurs décennies et aucune association avec des infections virales n'a été rapportée, sauf chez un patient atteint de varicelle-zona et chez certains patients présentant un déficit en RAG1 ou RAG2 et une varicelle sévère.60,65,66 En effet, bien que la présence d'anticorps anti-type Les autoanticorps d'interféron I étaient utilisés comme critère de diagnostic du syndrome de polyendocrinopathie auto-immune 1 (APS-1) et une corrélation inverse entre les titres élevés de ces anticorps et le diabète de type 1 avait été décrite, un corrélat clinique pour une susceptibilité accrue à l'infection était manquantes.67 Au début de la pandémie, un premier rapport illustrait l'évolution critique de la pneumonie à COVID-19 chez un patient italien atteint de SAPL-1.68 Bastard et al. ont ensuite testé l'hypothèse selon laquelle les auto-anticorps contre le type I les interférons pourraient être à l'origine d'un COVID grave-19 et ont initialement découvert qu'au moins 10 % des patients de tous âges atteints de pneumonie critique avaient des auto-anticorps neutralisants contre l'IFN-a, l'IFN-v ou les deux et que le taux de pneumonie grave ou critique augmentait à 86 % chez les patients atteints d'APS-1 avec ces anticorps neutralisants.27,28 Le groupe d'étude a également confirmé que cela entraînait des taux sériques d'IFN-a faibles ou indétectables pendant le SRAS CoV aigu-2 infection chez tous les patients.27 Étonnamment, 94 % de ces patients étaient des hommes, ce qui pourrait contribuer à la prévalence plus élevée de COVID grave-19 chez les hommes.27 L'association des autoanticorps neutralisants contre les interférons de type I et le COVID critique{{45 }} a été confirmé par de nombreuses études indépendantes.28,29,69-76 Il a été démontré que les auto-anticorps neutralisants contre l'IFN-a ou l'IFN-v sont rares dans la population générale (ils sont présents chez moins de 1 % des personnes entre 20 et 70 ans), que leur prévalence augmente avec l'âge (atteignant 4 % des individus de plus de 70 ans), et qu'ils sont présents chez environ 20 % des deux patients atteints de COVID critique-19 âgés de plus de 80 ans ans et les individus avec des cas mortels dans tous les groupes d'âge.28,29,69-76 La présence d'auto-anticorps neutralisants anti-interféron de type I est en corrélation avec un risque accru de décès et un taux de mortalité par infection accru chez les patients infectés par le SRAS-CoV. -2, et ce risque augmente avec l'âge.30 Cet effet est observé à la fois dans la population générale des patients atteints de COVID-19 et chez les patients atteints de SAPL-1, qui présentaient un risque significativement plus élevé de maladie critique et mortelle que les patients du même âge sans maladie.28 De plus, dans une cohorte de 48 patients atteints d'une pneumonie grave à COVID-19 après 2 doses d'un vaccin à ARNm, 24 % des sujets présentaient des auto-anticorps neutralisant les interférons de type I. .31 La présence d’auto-anticorps neutralisants anti-interféron de type I pourrait donc expliquer les infections atypiquement graves chez les individus vaccinés dans au moins un quart des cas.31 Le rôle des auto-anticorps anti-interféron de type I dans d’autres maladies virales graves est en cours d’exploration plus approfondie, car ces autoanticorps semblent être corrélés à des infections graves à herpèsvirus (par exemple, zona cutané grave, pneumonie varicelleuse, vascularite du système nerveux central varicelleuse et infection à cytomégalovirus), à une maladie associée au vaccin contre la fièvre jaune potentiellement mortelle et à une pneumonie grippale critique dans près de 5 cas. % de patients.71,76- 80 Fait intéressant, dans une étude récente portant sur 609 patients atteints de LED, des autoanticorps anti-interféron de type I ont été trouvés chez 11,7 % des patients, quel que soit leur âge ou leur sexe.71 Seuls 20 des 71 échantillons présentaient activité neutralisante cependant, et cela était significativement associé à des épisodes de zona cutané et d'infection virale grave, y compris un risque accru de COVID grave -19. Il est frappant de constater que les patients porteurs d’auto-anticorps neutralisant plusieurs interférons de type I différents présentaient le risque le plus élevé, et ces patients étaient presque uniquement des femmes.71 Ceci est conforme aux données présentées par Manry et al, qui montrent que l’effet des auto-anticorps neutralisants contre les interférons de type I Le risque relatif de décès et le taux de mortalité par infection sont plus importants que, par exemple, la masculinité.30
TABLEAU I. Erreurs innées de l’immunité à l’interféron de type I sous-jacentes à la susceptibilité à une pneumonie grave à COVID
TABLEAU II. Phénocopies auto-immunes des défauts de l'interféron de type I sous-jacents à la susceptibilité à une pneumonie sévère à COVID
TABLEAU III. Erreurs innées d'immunité sous-jacentes à la susceptibilité au MIS-C
FIG 1. Erreurs innées de l'immunité à l'interféron de type I (IFN) et leurs phénocopies provoquant une susceptibilité au COVID grave-19. L'activation des réponses IFN de type I dans les cellules épithéliales respiratoires et les cellules dendritiques plasmacytoïdes suite à une infection par le SRAS-CoV-2 est illustrée. Les particules virales traitées via les endosomes activent TLR3, TLR7 et TLR9. Signaux TLR3 via UNC93B1, TRIF, TRAF3, TBK1 et NEMO pour induire IRF3. IRF3 est également activé par RIG-I et MDA5, qui signalent via la signalisation antivirale mitochondriale (MAVS) suite à la détection intracellulaire des acides nucléiques viraux. TLR7 et TLR9 signalent plutôt via MYD88 et IRAK4 pour induire IRF7. IRF7 et IRF3 sont tous deux des facteurs de transcription qui conduisent à la production d'IFN de type I qui, à leur tour, se lient à leur récepteur et signalent via le complexe STAT1-STAT2-IRF9 pour induire IRF7 et la transcription de gènes stimulés par l'interféron. , qui ont de larges activités antivirales. Des erreurs innées monogéniques des gènes impliqués dans ces réponses ont été trouvées chez des patients atteints de COVID critique ou mortel-19 et sont indiquées en rouge. Une phénocopie de ces erreurs innées est représentée par des auto-anticorps neutralisants contre l'IFN de type I, que l'on retrouve également chez une proportion significative de patients atteints de COVID sévère-19. (Créé avec BioRender.)
DIVERS-C
Les enfants et les jeunes adultes sont pour la plupart épargnés par le COVID critique-19. Cependant, quelques mois après le début de la pandémie, le MIS-C est apparu comme une complication grave affectant généralement les enfants quelques semaines après une infection légère ou asymptomatique par le SRAS-CoV-2 dans les régions où l'incidence du SRAS- L'infection par le CoV-2 était élevée.81-84 Le MIS-C montre une prévalence plus élevée chez les hommes et les individus d'ascendance africaine ou hispanique.85 Malgré des caractéristiques qui se chevauchent avec la maladie de Kawasaki, le MIS-C est souvent diagnostiqué chez les enfants plus âgés ( chez les enfants âgés de 7,5-12 ans atteints de MIS-C versus chez les enfants de moins de 5 ans atteints de la maladie de Kawasaki), et son évolution est plus sévère avec un dysfonctionnement multiorganique chez plus de 70 % des patients et un choc et une myocardite chez 50 % et 90 % des patients, respectivement.81-84 L'état hyperinflammatoire est caractérisé par des taux élevés de cytokines et de cytopénie, qui remplissent souvent les critères diagnostiques de la lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH).81-84 Comme dans le cas de pneumonie critique à COVID-19, il a été émis l'hypothèse que des défauts immunitaires spécifiques pourraient prédisposer au MIS-C. Les premières études ont rapporté que des patients atteints de syndromes de dérégulation immunitaire et de maladie granulomateuse chronique (CGD) présentaient une inflammation extrême au cours d'une infection par le SRAS-CoV-2 classée HLH ou MIS-C.14,86. Par la suite, une approche prospective de séquençage ciblé dévoilé des erreurs innées de suppresseur de la signalisation des cytokines 1 (SOCS1 ; n 5 2), d'inhibiteur de l'apoptose lié à l'X (XIAP ; n 5 1) et de la chaîne B du cytochrome B-245 (CYBB ; n 5 1) dans une cohorte d'enfants atteints de MIS-C.34,35 SOCS1 est un régulateur négatif des réponses aux interférons de type I et II qui se lie aux Janus kinase 1 et 2, empêchant l'activation de STAT1 et STAT2 en aval du récepteurs d'interféron. Une haploinsuffisance SOCS1 a été décrite chez des sujets présentant une auto-immunité familiale précoce et une lymphoprolifération induites par l'interféron.87 Des mutations hémizygotes avec perte de fonction dans XIAP provoquent une dérégulation immunitaire caractérisée par un HLH, une maladie inflammatoire de l'intestin et une inflammation.88 Enfin, le CGD est un neutrophile. trouble causé par une altération de l'une des sous-unités du complexe nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) oxydase, qui comprend le produit de CYBB. Les patients atteints de CGD sont sujets aux infections pyogènes et fongiques invasives et à l'inflammation granulomateuse. Les défauts de la NADPH oxydase prédisposent également au HLH déclenché par une infection ainsi qu'à d'autres manifestations auto-immunes et auto-inflammatoires non infectieuses, probablement en raison d'un afflux important de neutrophiles qui, bien que altérés dans la fonction oxydative, peuvent néanmoins déclencher une forte réponse inflammatoire.89,90 Chou et al ont montré une signature inflammatoire accrue chez ces enfants, principalement due aux réponses à l'interféron de type I et II et au facteur nucléaire kB – IL -6.34 Ces résultats préliminaires indiquent une prédisposition au MIS-C chez les enfants présentant des erreurs innées. de dérégulation immunitaire, affectant particulièrement les régulateurs des réponses à l'interféron. L’importance de ces études de cas devra être validée sur de plus grandes cohortes de patients. Une approche de séquençage du génome entier/exome entier a été utilisée par le COVID Human Genetic Effort pour dépister une large cohorte de 558 enfants (âgés de 0-19 ans) atteints de MIS-C. En filtrant les variantes homozygotes ou hémizygotes rares (fréquence allélique<0.01) in genes involved in antiviral responses, they identified the OAS-RNase L pathway as a relevant signaling circuit in MISC.36 OAS1, OAS2, and OAS3 are interferon-inducible cytosolic dsRNA sensors that activate the endoribonuclease RNase L, which degrades human and viral single-stranded RNA. In this study, 5 patients with autosomal recessive OAS1, OAS2, or RNA SEL deficiency caused by biallelic loss-of-function or hypomorphic variants were identified. Variants in these genes were absent from a control group of 1288 patients with mild or asymptomatic infection and a group of 159 children with COVID-19 pneumonia. Interestingly, these variants are estimated to be present in homozygous form in 1 in 10,000 individuals in the general population, which is consistent with the prevalence of MIS-C. As such, AR OAS1, OAS2, or RNASEL deficiency could explain about 1% of MIS-C cases globally. The authors of this same study36 show that patients' fibroblasts and gene-edited epithelial cell lines lacking OAS1, OAS2, or RNASEL are not more susceptible to SARS-CoV-2 infection, nor are OAS1-, OAS2-, or RNA SEL-deleted monocytes more permissive to viral replication. On the other hand, both gene-targeted monocytes and primary monocytes from patients display an exaggerated inflammatory response to dsRNA or SARS-CoV-2 infection, with hyperproduction of several proinflammatory cytokines, such as IL-6, CXCL9, CXCL10, and TNF (the levels of which are also elevated in the serum of patients with MIS-C), and with an upregulated proinflammatory gene expression profile at the transcriptomic level. Thus, in the absence of functional OAS-RNase L signaling, hyperinflammation is driven by activation of the RIG-I and melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5)–mitochondrial antiviral signaling (MAVS) pathway in response to cytosolic dsRNA sensing in monocytes. The reason why there is typically a delay of several weeks between the original infection and the onset of hyperinflammation in children with MIS-C currently remains unexplained.36 Finally, several other groups have screened cohorts of children with MIS-C by means of exome sequencing or targeted panels and have found enrichment in rare variants in genes related to autoimmunity, autoinflammation, and immune dysregulation, including genes underlying HLH (LYST, STXBP2, UNC13D, PRF1, AP3B1, and DOCK8) and genes involved in the interferon responses (IFNB1, IFNA21, IFNA4, IFNA6, IFIH1, TLR3, TRAF3, IRF3, IFNAR1, and IFNAR2); however, most of these studies do not functionally validate the pathogenicity of the variants and the correlation therefore remains only hypothetical.18,91-93
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DISCUSSION
L'émergence du SRAS-CoV-2 en décembre 2019 et début 2020 a eu un impact dévastateur dans le monde entier. Cependant, cela a également fourni la rare opportunité d’étudier un nouvel agent pathogène dans une population complètement naïve. Comme prévu d'après nos connaissances sur la génétique humaine de la grippe critique, les interférons de type I sont essentiels à la défense immunologique humaine contre le COVID-19. Une réponse défectueuse à l'interféron de type I dans les premières phases de l'infection virale est en corrélation avec une maladie plus grave et une virémie soutenue entraînant une hyperinflammation et une atteinte multiorganique à un stade ultérieur.94 Un modèle physiopathologique en 2-phase a été proposé ; selon ce modèle, une infection virale incontrôlée due à une réponse défectueuse à l'interféron de type I dans plusieurs erreurs innées de l'immunité à l'interféron est suivie d'une hyperactivation et d'un recrutement de leucocytes, ce qui conduit finalement à une inflammation excessive.36,38,86,95 ,96 Des études portant sur les déterminants génétiques et immunologiques du COVID critique-19 ont confirmé le rôle crucial de l'immunité à l'interféron de type I en révélant des erreurs innées de l'immunité à l'interféron de type I et leurs phénocopies auto-immunes sous-jacentes au COVID critique ou mortel-19 (Tableaux I et II), ainsi que des polymorphismes courants conférant un risque plus élevé d'infection sévère. Il a déjà été démontré que certains de ces défauts étaient à l'origine d'une pneumonie grippale critique (TLR3 et IRF7) ou d'autres infections virales graves (IFNAR1, IFNAR2, STAT2, IRF3, TBK1, UNC93B1 et TRIF), alors que des défauts de TLR7 ont été découverts comme une nouvelle cause. de pneumonie COVID grave récessive liée à l'X-19.15,16,18-21,25 Ces exemples mettent en évidence la redondance de la plupart de ces médiateurs de l'immunité à l'interféron de type I dans le cadre d'une perte de fonction pathogène. les variantes confèrent une sensibilité à un spectre très étroit de virus. Ainsi, TLR7 semble redondant dans la défense humaine contre la grippe mais nécessaire pour la défense contre le COVID-19. De même, les auto-anticorps neutralisants contre l'interféron de type I sont responsables de jusqu'à 20 % des cas critiques et mortels de COVID-19 et ont été trouvés chez seulement 5 % des patients atteints de pneumonie grippale critique.28,29,79 Les anomalies des lymphocytes T sont généralement prédisposent à une infection grave par un large éventail de virus et d’agents pathogènes opportunistes, de sorte qu’une morbidité et une mortalité accrues sont attendues chez les patients présentant des défauts immunitaires combinés. Ceci est confirmé par la découverte d'un taux de mortalité extrêmement élevé chez les enfants présentant un déficit immunitaire combiné sévère avant la transplantation, alors que la survie était de 100 % chez les enfants infectés par le SRAS-CoV-2 après des procédures curatives.14,{{45} } Très peu de cas graves ou mortels ont été rapportés chez des patients présentant des déficits immunitaires combinés autres qu'un déficit immunitaire combiné sévère, ce qui pourrait indiquer un rôle subtil de l'immunité des lymphocytes T dans l'élimination du SRAS-CoV-2 par rapport à la contribution robuste de l'interféron de type I. réponses.39 D'autre part, le mécanisme physiopathologique sous-jacent au MIS-C semble être un processus inflammatoire exacerbé dans lequel les interférons de type I et II, IL-6 et RIG-I-MDA5-MAVS voies jouent un rôle central et les monocytes sont les principaux moteurs de l'inflammation, comme le confirment les rapports faisant état de plusieurs erreurs innées de dérégulation immunitaire (défauts de SOCS1, XIAP et CYBB) et de dégradation de l'ARN (défauts d'OAS1, OAS2 et RNASEL) dans enfants atteints de MIS-C.34-36 Sur la base de ces résultats, des tentatives de conception d'une stratégie thérapeutique basée sur la modulation de la réponse à l'interféron ont été proposées.37 Un équilibre très subtil entre l'activation initiale des réponses antivirales et inflammatoires pour contrôler la propagation virale et la réduction ultérieure de l’inflammation pour éviter des dommages aux organes semblent être nécessaires. L'étude approfondie des patients atteints de COVID critique-19 en termes de déterminants génétiques et immunologiques a sans aucun doute élargi la connaissance de la théorie génétique (et immunologique) des maladies infectieuses au-delà du domaine de l'immunologie clinique, atteignant les médecins de soins intensifs et au-delà. De nouvelles erreurs innées ont été et continueront d'être décrites dans le contexte du COVID critique-19, renforçant ainsi nos connaissances et notre compréhension de l'immunologie humaine. De plus, les recherches en cours aideront à comprendre d’autres manifestations du COVID-19, notamment le COVID long et le neuro-COVID, ce qui permettra à son tour de faire la lumière sur les manifestations postinfectieuses identifiées dans d’autres infections et leurs séquelles systémiques et neurologiques.
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LES RÉFÉRENCES
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