Contact :jerry.he@wecistanche.com

Tarek Benameur1t,Raffaella Soleti2, plus t◎,Maria Antonietta Panaro3,Maria Ester La Torre4,Vincenzo Monda45, Giovanni Messina 4 et Chiara Porro 4,*⑤

1 Département des sciences biomédicales, Faculté de médecine, Université King Faisal,

Al-Ahsa 31982, Arabie Saoudite ; tbenameur@kfu.edu.sa

2Univ Angers, Université de Nantes, Inserm, CRCINA, SFR ICAT, F-49800 Angers, France ;

raffaella.soleti@univ-angers.fr

3Biotechnologies et Biopharmaceutique Département des Biosciences, Université de Bari, 70125 Bari, Italie ;

mariantonietta.panaro@uniba.it

4 Département de médecine clinique et expérimentale, Université de Foggia, 71121 Foggia, Italie ;

esterlatorre@unifg.it (FONDRE); mondavincenzo@gmailcom(VM);Giovanni.messina@unifg it(GM)5 Unité de médecine diététique et sportive, Section de physiologie humaine, Département de médecine expérimentale,

Université Luigi Vanvitelli de Campanie, 81100 Naples, Italie Correspondance : chiara.porro@unifg.it t Ces auteurs ont contribué de manière égale à ce travail.

Cistanche a un effet anti-âge

Résumé: Les nutriments et leurs bienfaits potentiels constituent un nouveau champ d'étude dans la médecine moderne pour leur impact positif sur la santé. La curcumine, le composé polyphénolique jaune extrait de l'espèce Curcuma longa, est largement utilisée dans la médecine ayurvédique traditionnelle pour prévenir et lutter contre de nombreuses maladies, compte tenu de saantioxydant, immunomodulatrices, anti-inflammatoires, anti-microbiennes, cardio-protectrices, néphron-protectrices, hépato-protectrices, anti-néoplasiques et anti-rhumatismales. Ces dernières années, les recherches sur la curcumine se sont concentrées sur son application au vieillissement et aux maladies associées à l'âge. Le vieillissement est un processus physiologique dans lequel il y a une diminution de la fonction cellulaire due à des stimuli internes ou externes. Le stress oxydatif est l'une des causes les plus importantes du vieillissement et des maladies liées à l'âge. De plus, de nombreux troubles liés à l'âge tels que le cancer, la neuroinflammation et les infections sont dus à une inflammation systémique chronique de bas grade. La curcumine agissant sur différentes protéines peut s'opposer à la fois aux stress oxydatifs et à l'inflammation. Dans le cerveau, la curcumine peut moduler l'inflammation induite par la microglie. Enfin, dans les tumeurs cérébrales, la curcumine peut réduire la croissance tumorale en inhibant l'activité de la télomérase. Cette revue met l'accent suranti-âgerôle de la curcumine en se concentrant sur son mécanisme pour lutter contre le vieillissement dans le cerveau. De plus, de nouvelles formulations pour augmenter la biodisponibilité de la curcumine sont discutées.

Mots clés : curcumine ; flavonoïde naturel; anti-âge; neuroinflammation; les télomérases; antioxydant; anti-inflammatoire

1. Introduction

De nos jours, l'espérance de vie humaine augmente et les études sur la biologie du vieillissement cherchent à élucider les processus biochimiques et génétiques qui conduisent au vieillissement au fil du temps et à trouver de nouvelles stratégies pour contrer ce processus.

Le vieillissement est un processus dans lequel il y a un déclin irréversible et progressif des fonctions physiologiques ; cette perte pourrait entraîner les principales maladies liées à l'âge, telles que les maladies cardiovasculaires, les troubles musculo-squelettiques et l'arthrite, les maladies neurodégénératives et le cancer [1].

Différents mécanismes de vieillissement ont été identifiés, notamment l'instabilité génomique, le raccourcissement des télomères, les modifications épigénétiques, le dysfonctionnement mitochondrial, la sénescence cellulaire, l'épuisement des cellules souches et l'altération de la communication intercellulaire [2].

De nombreuses études ont été publiées ces dernières années sur la nutrition et son impact sur la santé. Plusieurs études ont rapporté qu'une alimentation riche enantioxydantset les anti-inflammatoires peuvent diminuer le déclin cognitif lié à l'âge et le risque de développer diverses maladies neurodégénératives.

La curcumine est un polyphénol alimentaire naturel extrait de Curcuma longa Linn avec différentes propriétés biologiques et pharmacologiques, notammentantioxydant, immunomodulatrice, anti-inflammatoire, antimicrobienne, cardio-protectrice, neuroprotectrice, hépato-protectrice, anti-néoplasique, anti-rhumatismale, etanti-âge[3]. Le nom chimique de la curcumine est 1,7-bis(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)-hepta-1,6-diène-3,{{ 9}}dione de formule chimique C12H20O6 ; il est formé de deux cycles aromatiques à groupement méthoxyphénolique, coudés par une chaîne carbonée linéaire, à groupement , -insaturé -dicétone [4] (Figure 1).

Figure 1. Structure chimique de la curcumine.

La curcumine, comme les autres polyphénols, a une activité pléiotrope. En effet, de par sa capacité à interagir avec de nombreuses protéines, la curcumine peut induire une réponse cellulaire à des stimuli externes. De plus, la curcumine régule à la hausse et à la baisse différents miARN et participe aux changements épigénétiques dans les cellules [5].

Le vieillissement est l'un des facteurs de risque de certains types de tumeurs, et le taux de cancer est plus élevé chez les personnes âgées que chez les plus jeunes.

Différents facteurs pourraient expliquer le lien entre cancer et vieillissement : au cours du processus de vieillissement, il y a une augmentation du stress oxydatif et des dommages à l'ADN et à la sénescence cellulaire ; une dégradation progressive de la fonction immunitaire se produit chez les personnes âgées et la réponse immunitaire contre les tumeurs en développement peut échouer [6].

Dans cette revue, notre objectif est d'élucider lesanti-âgepropriétés de la curcumine dans le cerveau en agissant sur différentes protéines cibles, induisantantioxydantet des événements anti-inflammatoires, modulant la neuroprotection de la microglie et agissant finalement sur la télomérase pour arrêter la progression du cancer. De plus, nous analyserons comment surmonter certaines limitations de l'application clinique de la curcumine représentées par une mauvaise biodisponibilité, une faible solubilité et une stabilité liée à sa structure hydrophobe avec des stratégies biotechnologiques innovantes, telles que les approches basées sur la nano-livraison.

2. La biologie du processus de vieillissement, ses caractéristiques et ses biomarqueurs

Le vieillissement est un processus complexe dérivé de l'interaction de différents événements, notamment des interférences aléatoires, environnementales, génétiques et/ou épigénétiques avec les fonctions de l'organisme [7,8]. Le vieillissement se caractérise par une fonction physiologique déclinante affectant la plupart des organismes vivants, qui est sous-tendue par des altérations au sein des voies moléculaires et est également le facteur de risque le plus profond pour un grand nombre de maladies prématurées associées à l'âge. De plus, le vieillissement est associé à des changements multiformes impliquant tous les niveaux de l'organisation du corps humain. Cela inclut les troubles neurodégénératifs, musculo-squelettiques, métaboliques, cardiovasculaires, du système immunitaire et le cancer qui peuvent augmenter la vulnérabilité à la mort [1,9,10]. Parmi le vieillissement cellulaire et moléculaire couramment décrit, les caractéristiques sont l'instabilité génomique, l'attrition des télomères, les altérations épigénétiques, la perte de protéostase, la dérégulation de la détection des nutriments, le dysfonctionnement mitochondrial, la sénescence cellulaire, l'altération de la communication intercellulaire et le déclin de la fonction des cellules souches [2,11-13 ]. En effet, le potentiel de régénération et de réparation de nombreux tissus diminue avec l'âge en raison de la capacité réduite de plusieurs cellules souches à réparer les tissus [14]. Par conséquent, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques âgées serait compromise. Malgré les données existantes, il n'existe aucune preuve concluante sur les changements moléculaires, cellulaires ou physiologiques qui sont les moteurs les plus importants du processus de vieillissement et/ou sur la manière dont ils s'influencent mutuellement [15,16].

Malgré les caractéristiques/marqueurs conservés du vieillissement, les conséquences du vieillissement peuvent varier non seulement d'un tissu à l'autre, mais aussi d'un individu à l'autre. Bien que les différentes causes moléculaires du vieillissement avec des interactions très complexes soient décrites dans la littérature, la compréhension des mécanismes fondamentaux de nombreuses voies reste encore mal comprise.

3. Rôle antioxydant de la curcumine

Il a été largement décrit que l'augmentation du stress oxydatif altérait la structure et les fonctions des lipides, des protéines et des acides nucléiques, contribuant ainsi à l'accumulation de protéines dysfonctionnelles et à la peroxydation des lipides. L'ADN nucléaire et mitochondrial endommagé entraîne notamment un dysfonctionnement mitochondrial et la mort cellulaire [17,18]. À leur tour, ces dysfonctionnements non seulement accélèrent le processus de vieillissement de l'organisme, mais contribuent finalement au développement d'une grande variété de troubles chroniques et dégénératifs, tels que les maladies neurodégénératives (maladie d'Alzheimer et de Parkinson), la démence, le cancer, l'athérosclérose, l'obésité, le diabète , les maladies vasculaires, l'ostéoporose, le syndrome métabolique et le vieillissement [19,20].

En effet, les dommages causés par le stress oxydatif sont une caractéristique importante du vieillissement et sont considérés comme un élément essentiel des voies pathogéniques de multiples maladies liées à l'âge ainsi que du statut de la maladie [21]. De plus, le stress oxydatif est causé par un déséquilibre entre la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) dans les cellules et les tissus et la capacité des systèmes biologiques à détoxifier ces produits réactifs [22]. Il est important de noter que le processus de vieillissement peut être corrigé par des stratégies environnementales, pharmacologiques et nutritionnelles [23].

Remarquablement, l'étude du rôle de substances naturelles telles que la curcumine ou des dérivés à hauteantioxydantanti-stress oxydatif semble être une mesure préventive efficace contre le vieillissement lié aux radicaux libres [24] (Tableau 1). Cela fournirait une approche évidente pour les thérapies potentielles qui peuvent favoriser un vieillissement en bonne santé.

Un grand nombre d'études ont mis en évidence l'effet protecteur de la curcumine contre le stress oxydatif et nitrosatif dans de multiples modèles cellulaires et animaux. Cet effet est obtenu grâce aux niveaux réduits de malondialdéhyde (MDA), de protéines carbonyles, de thiols et de nitrotyrosine [25]. De plus, la curcumine a stimulé les activités de la superoxyde dismutase (SOD) et de la catalase, la cléantioxydantenzymes des mécanismes de défense contre les radicaux libres produits lors des réactions métaboliques [26].

Le stress oxydatif peut être réduit par trois stratégies principales : (1) réduire l'exposition aux facteurs environnementaux ; (2) abaisser le stress oxydatif en stabilisant la production d'énergie et l'efficacité des mitochondries ; (3) en augmentant le taux endogène et exogèneantioxydantsniveaux [27]. L'activité physique fait partie de ces stratégies reconnues pour contrer les effets négatifs du stress oxydatif et retarder le vieillissement. En effet, faire de l'exercice à une intensité modérée à vigoureuse pendant au moins 5 jours par semaine, ainsi qu'une bonne hygiène de vie sont des éléments essentiels pour contrer la toxicité et les effets nocifs du stress oxydatif sur la santé en augmentantantioxydantniveaux [28]. De plus, il a été rapporté que l'exercice physique modéré et régulier était thérapeutique dans le vieillissement et réduisait les risques d'un grand nombre de maladies liées à l'âge. Malgré ces effets bénéfiques pour la santé, une seule séance d'exercice physique peut augmenter le métabolisme, le stress oxydatif, l'inflammation et la fatigue musculaire immédiatement après l'exercice [29].

Il a été démontré que les formulations nutraceutiques ont unanti-âgerôle, et leur consommation est fortement recommandée à titre préventifantioxydantoutil, ainsi qu'une activité physique constante et adéquate [30,31]. En raison de sa structure chimique, la curcumine s'est avérée être un excellent piégeur de ROS et d'espèces azotées réactives (RNS) [32] et peut atténuer ou prévenir le stress oxydatif et l'inflammation induits par l'exercice, en modulant les enzymes GSH, catalase et SOD. et l'inhibition des enzymes génératrices de ROS telles que la lipoxygénase/cyclooxygénase et la xanthine hydrogénase/oxydase [31]. Cela a renforcé notre conviction que la curcumine est le nutraceutique d'or avec un potentiel prouvé pour prévenir/retarder l'apparition des maladies liées à l'âge [33,34].

Des essais contrôlés randomisés menés sur une durée supérieure ou égale à 4 semaines étudiant les effets de la supplémentation en curcumine sur les biomarqueurs du stress oxydatif, y compris l'activité de la glutathion peroxydase (GPX) dans les érythrocytes, les concentrations sériques de MDA et l'activité de la SOD ont montré une réduction significative du niveau circulant de MDA et une augmentation significative de l'activité SOD. Cet effet réducteur a été observé à des doses de curcumine supérieures ou égales à 600 mg/jour [35].

Un grand nombre de preuves suggèrent que le stress oxydatif favorise le développement du vieillissement ovarien et de ses troubles associés au vieillissement, notamment le raccourcissement des télomères, le dysfonctionnement mitochondrial, l'apoptose et l'inflammation. Cela entraîne une baisse de la fécondité liée à l'âge chez l'homme et divers animaux [36]. La curcumine a montré un effet protecteur au niveau des ovaires impliquant de multiples mécanismes [37]. Les effets et mécanismes spécifiques impliquaient les mécanismes suivants : (1) atténuation des lésions oxydatives ovariennes, augmentation du facteur 2 lié au facteur nucléaire-érythroïde-2-(Nrf2), hème oxygénase-1(HO-1) , SOD et SOD1 tout en réduisant la production de ROS et les niveaux de MDA ; (2) diminuer les niveaux de caspase-3 et -9 ; et (3) en tant qu'agent anti-inflammatoire, réduisant les niveaux du marqueur inflammatoire tel que CRP, TNF- et IL-6. Ces résultats suggèrent que la curcumine en tant que modulateur du stress oxydatif peut représenter une intervention thérapeutique pour retarder le vieillissement ovarien [37-42].

Comme discuté ci-dessus, le vieillissement est associé à divers changements dans la structure et la fonction des organes. Ainsi, le vieillissement rénal est un processus multifactoriel et complexe caractérisé par de nombreuses modifications morphologiques et fonctionnelles. Les facteurs impliqués dans le vieillissement rénal comprennent le raccourcissement des télomères, l'arrêt du cycle cellulaire, l'inflammation chronique, l'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone, la réductionantioxydantla capacité et le développement de la fibrose glomérulaire. La curcumine présente de puissants effets biologiques et pharmacologiques sur la santé rénale [43]. Le vieillissement est un facteur de risque indépendant augmentant la probabilité de développer des maladies cardiovasculaires qui est principalement due au remodelage des artères et au développement d'une dysfonction endothéliale vasculaire [44]. Encore un prometteuranti-âgele potentiel de la supplémentation en curcumine a été démontré chez des hommes âgés et des femmes ménopausées en bonne santé. En effet, 12 semaines d'administration de curcumine ont amélioré la fonction endothéliale des artères de résistance en augmentant la biodisponibilité du NO et en réduisant le stress oxydatif vasculaire. Ceci suggère le rôle critique de la curcumine pour maintenir un endothélium vasculaire sain avec le vieillissement, un élément fondamental dans la prévention de l'athérosclérose et des maladies artérielles [45]. Une autre étude fournit un soutien supplémentaire sur le rôle de la curcumine associée au vieillissement chez les patients à risque de maladies cardiovasculaires en réduisant les taux sériques de cholestérol LDL et de triglycérides [46]. Déterminer les bénéfices à long terme de la curcumine chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires ou à risque de développer des troubles cardiovasculaires apparaît comme une voie de recherche prometteuse. Le vieillissement accéléré induit par le stress oxydatif entraîne des différences sexospécifiques de longévité et de susceptibilité à la neurodégénérescence liée à l'âge. Dans des recherches antérieures, il a été démontré que la curcumine prolonge la durée de vie du modèle de la mouche des fruits (Drosophila melanogaster) en améliorant l'activité de la SOD [47]. Ces résultats ont été corroborés par d'autres données où la curcumine induit des réponses in vivo spécifiques au sexe au stress oxydatif. Cela inclut la protection contre le peroxyde d'hydrogène et les altérations du comportement de Drosophila melanogaster. Cela peut reposer sur l'expression des gènes et soutenir le rôle anti-âge de la curcumine d'une manière dépendante du sexe [48]. La curcumine appartient à la classe des agents hormétiques qui stabilisent Nrf2 et améliorent l'expression de HO-1. La curcumine déclenche la voie Nrf2, qui joue un rôle central dans l'activation des enzymes antioxydantes, telles que la thiorédoxine réductase, Hsp70, les sirtuines [49-52]. En outre, une autre étude a révélé que la curcumine augmentait l'activité de plusieurs enzymes antioxydantes, notamment le thiol protéique, le thiol non protéique, la GPx et la SOD chez les chiens nourris avec de la curcumine au jour 30 par rapport aux chiens témoins. De plus, la consommation de curcumine a stimulé la capacité antioxydante du sérum des chiens et par conséquent réduit les niveaux de ROS. La curcumine a amélioré la santé animale, avec un accent particulier sur la stimulation du système antioxydant et la mise en évidence d'un effet anti-inflammatoire. Cela suggère que la curcumine exerce un effet bénéfique à la fois sur la croissance, la santé et par conséquent sur le ralentissement du vieillissement [53].

Une supplémentation en curcumine accompagnée d'un exercice physique régulier pourrait potentiellement ralentir le vieillissement et/ou prévenir les changements fonctionnels et structurels liés à l'âge induits par le stress oxydatif et les troubles liés à l'âge. Ensemble, ces découvertes renforcent le potentiel antioxydant de la curcumine sur la fonction de santé des organes dans le contexte du vieillissement (voir Figure 2). D'autres investigations sont justifiées pour démêler les cibles moléculaires exactes et les voies de signalisation responsables des effets antioxydants de la curcumine dans différentes populations humaines.

4. Rôle anti-inflammatoire de la curcumine

L'inflammation est l'une des principales causes du vieillissement, qui est souvent associée à un processus de cicatrisation altéré [54]. En particulier, on pense que l'inflammation de faible intensité contribue de manière substantielle au processus de vieillissement et entraîne divers déclins liés au vieillissement dans de nombreuses fonctions organiques [55, 56]. D'un intérêt particulier, le vieillissement est caractérisé par un niveau circulatoire accru de médiateurs pro-inflammatoires, un phénomène qui a été appelé "inflammaging".

De plus, il a été démontré que le microbiote intestinal et le régime alimentaire influencent l'inflammation de bas grade. Des découvertes récentes suggèrent des interventions diététiques, y compris la supplémentation en curcumine, comme stratégie de lutte contre l'inflammation. Fait intéressant, les propriétés modulatrices de l'âge et les effets bénéfiques de la curcumine ont été illustrés dans différents modèles cellulaires et animaux, notamment C. elegans, la drosophile et la souris. Comme cela a été clairement discuté ci-dessus, il a été constaté que la curcumine prolongeait à la fois la durée de vie et la durée de vie, bloquant principalement la voie pro-inflammatoire la plus pertinente NF-kB [57] (tableau 1).

En plus des preuves bien documentées soutenant les nombreuses propriétés biologiques de la curcumine dans l'inhibition de l'inflammation dépendante de la signalisation NF-kB [34,58]. une autre implication supplémentaire dans la réduction de l'intensité de l'inflammation a été décrite. En effet, il a été démontré que la curcumine module le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), qui caractérise les cellules sénescentes et contribue à alimenter l'inflammation [59,60].

Fait intéressant, le traitement à court terme des cellules avec de faibles concentrations de curcumine a diminué le niveau de cytokines pro-inflammatoires sécrétées telles que l'IL-8 dans les cellules jeunes normales [61]. De plus, des doses plus faibles de curcumine ont augmenté la production de sirtuine, c'est-à-dire de désacétylases dépendantes du NAD, et la sirtuine 1 a réduit l'inflammation en inhibant la signalisation NF-kB [62]. On pense que la curcumine exerce son effet de manière dépendante de la dose et du contexte cellulaire sur l'activité protéique impliquée dans la SASP.

En particulier, de plus en plus de preuves suggèrent que la stimulation répétée des réponses immunitaires innées au fil du temps [63] entraîne le développement de l'inflammation. Dans ces contextes, une charge accrue de cellules sénescentes au cours du vieillissement et une hyper-stimulation des macrophages au fil du temps peuvent jouer un rôle clé dans le processus d'inflammation.

Des rapports récents d'essais contrôlés randomisés menés de 2008 à 2020 ont démontré que la curcumine était capable non seulement de moduler laantioxydantmais aussi restaurer la quantité, la qualité et l'état fonctionnel-métabolique des cellules immunitaires. Cela vient corroborer d'autres données montrant des effets anti-inflammatoires, immunotropes etantioxydantactivité de l'extrait de curcuma in vitro et in vivo. Une autre implication de la curcumine dans la modulation de l'inflammation liée au vieillissement en abaissant le niveau de CRP de manière dose-dépendante dans le modèle des rats a été rapportée. De plus, les niveaux de MDA et de NO ont été significativement augmentés chez les animaux nourris avec de la curcumine [64]. Cela a renforcé notre conviction que la curcumine ralentit le processus de vieillissement en supprimant les indices inflammatoires liés à l'âge.

En plus du rôle de la voie de signalisation NF-kB dans le processus inflammatoire, il a été constaté que les niveaux circulants de MCP -1 augmentaient avec le vieillissement et étaient considérés comme un biomarqueur potentiel du vieillissement [65–67]. Fait intéressant, il a été démontré que les effets anti-inflammatoires de la curcumine englobent l'inhibition de la MCP-1 [33]. D'autres effets anti-inflammatoires impliquaient la régulation à la baisse de médiateurs inflammatoires tels que l'activité COX-2, la lipoxygénase, iNOS, MAPK, JAK et l'inhibition de la production de TNF, IL-1, -2, {{ 12}}, -8 et -12, facteur inhibiteur de la migration des macrophages (MIF) [66].

Une étude récente a montré que la curcumine stimule non seulement laantioxydantet réduit les réactions oxydatives chez le chien mais aussi le nombre de leucocytes, ce qui suggère des effets anti-inflammatoires légers obtenus chez les chiens nourris avec une dose de 30 mg de curcumine/chien/jour [53]. Ces résultats corroborent les résultats antérieurs [67], où il a été observé que les agneaux allaités nourris avec de la curcumine avaient un nombre total de leucocytes, de neutrophiles et de lymphocytes inférieur. Un effet similaire a été rapporté chez des rats traités avec 50 et 400 mg/kg de curcumine, indiquant un effet d'amélioration remarquable sur la santé et la réponse immunitaire [68]. Cela souligne l'importance de la curcumine pour inverser les réponses inflammatoires et améliorer les performances du système immunitaire, jouant tous deux un rôle essentiel dans l'amélioration de la santé et ralentissant par conséquent le vieillissement (voir la figure 2).

5. Rôle neuroprotecteur de la curcumine

L'âge avancé est considéré comme un facteur de risque majeur de dysfonctionnement cognitif et de maladies neurodégénératives. La sénescence cellulaire stimule la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires qui provoquent une inflammation chronique indépendamment de l'activation du système immunitaire. Ce phénomène d'inflammation chronique du système qui accompagne le vieillissement est appelé "inflammaging", entraînant la mort et le déclin cognitif [69–73]. Parmi ses multiples propriétés, la curcumine est également connue pour ses activités anti-agrégats protéiques et neuroprotectrices améliorant le pronostic de la maladie. maladies neuro-inflammatoires dont nous avons parlé précédemment [4,74] (Tableau 1).

Cependant, le principal obstacle à l'apport de curcumine dans le cerveau est la barrière hémato-encéphalique (BHE) [75]. Des applications cliniques potentielles de la nano-curcumine émergent et sont capables de surmonter les obstacles thérapeutiques de la curcumine libre et d'améliorer de nombreux dysfonctionnements cellulaires et organiques liés au vieillissement [76].

Le vieillissement pourrait altérer considérablement le microbiome intestinal et entraîner des modifications délétères de l'axe intestin-cerveau [77], notamment des signaux endocriniens, nutritifs, immunologiques et neuronaux entre l'intestin et le cerveau via le système nerveux entérique (ENS) et, par conséquent, le système nerveux central multiple (SNC) des troubles tels que la sclérose en plaques, la dépression, l'anxiété [78]. Outre le développement de divers troubles dégénératifs, notamment la MA, la MP, l'atrophie multisystémique (AMS), la neuromyélite optique (NMO) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) [79] avec l'âge, ces perturbations pourraient également être déclenchées indirectement. par état de santé, besoin croissant de médicaments tels que : AINS, antibiotiques et malnutrition [80,81]. Comme l'axe intestin-cerveau est lié à la neurodégénérescence, la curcumine exerce un effet neuroprotecteur contre les troubles neurodégénératifs en restaurant la fonction de barrière intestinale et un microbiome intestinal sain [82].

L'étude des effets de la curcumine sur le cerveau des rats diabétiques a démontré que le traitement à la curcumine ou à l'analogue de la curcumine A13 réduisait l'inflammation en inhibant la voie canonique NF-kB p65 et en diminuant le niveau de TNF- et de Cox-2 dans le cerveau des rats diabétiques. cortex. La curcumine et l'A13 ont diminué le stress oxydatif en augmentant l'activité de la SOD et ont diminué le taux de malondialdéhyde MDA dans le cerveau des rats diabétiques [83]. Ces résultats soulignent l'importance de l'effet neuroprotecteur de la curcumine contre les lésions cérébrales chez les rats diabétiques en régulant à la fois l'inflammation et le stress oxydatif. Ceci est cohérent avec les découvertes précédentes où il a été démontré que la curcumine réduisait de manière significative l'expression de l'ARNm de NF-kB et de TLR4 et montrait des effets protecteurs contre la neurotoxicité du glutamate chez les rats albinos mâles [84].

Fait intéressant, une autre étude analysant les effets neuroprotecteurs médiés par la curcumine sur le vieillissement cérébral induit par le D-galactose dans des modèles in vitro et in vivo a révélé uneanti-âgeeffet en régulant la perte neuronale, l'apoptose dans le vieillissement cérébral induit par le D-galactose et l'expression d'enzymes anti-oxydantes. [85].

De plus, la curcumine a amélioré la longueur neuronale et la sénescence cellulaire, a régulé à la baisse l'expression de p16 et p21 et a régulé à la hausse l'expression deantioxydantenzymes, y compris SOD-1, GPX-1 et catalase. L'administration de curcumine a amélioré les troubles cognitifs et supprimé l'apoptose dans le cortex cérébral en régulant à la baisse l'expression de la polymérase Bax et poly (ADP-ribose) et en augmentant l'expression de Bcl-2 [86]. Dans les maladies neurodégénératives, telles que la MA, la MP, la SLA, la microglie joue un rôle important en induisant un stress oxydatif, un déséquilibre redox et une neuro-inflammation. Les microglies activées sont représentées par des phénotypes fonctionnels M1 (pro-inflammatoire) et M2 (anti-inflammatoire) basés sur les molécules de surface et les profils d'expression des cytokines. Différents produits naturels présentent des propriétés thérapeutiques sur la microglie et préviennent par conséquent les maladies neurodégénératives ; ils agissent par inhibition de la polarisation de la microglie et de la production de médiateurs inflammatoires. Dans la microglie, la curcumine agit sur différentes cibles moléculaires. La curcumine a inhibé les liaisons à l'ADN du NF-kB et de la protéine activatrice -1 (AP-1) induites par le LPS dans les cellules microgliales BV2 [87] en diminuant les médiateurs inflammatoires. Le récepteur-y activé par la prolifération des peroxysomes (PPARy) est un facteur de transcription et une protéine de récepteur nucléaire qui régule les réponses inflammatoires dans la microglie, les astrocytes [88] et lorsqu'il est activé, le PPARy supprime la production de cytokines pro-inflammatoires et de voies inflammatoires en se liant à la réponse prolifératrice des peroxysomes. élément [88]. La curcumine active PPARy qui réduit la production de cytokines NF-kB dans un modèle murin de MA, dans des lignées cellulaires primaires hippocampiques de rat et des astrocytes primaires [89]. De plus, notre groupe a découvert que la curcumine supprime la réponse inflammatoire induite par le LPS dans les cellules microgliales en régulant à la baisse les voies de signalisation PI3K/Akt [90,91] et JAK/STAT/SOCS [92]. De plus, la curcumine induit des médiateurs anti-inflammatoires, tels que HO-1/NRF-2, réduisant ainsi le stress oxydatif et la neuro-inflammation [93]. Le traitement à la curcumine a amélioré la perte et la dégénérescence des neurones, tout en inhibant également la sénescence cellulaire et le stress oxydatif en régulant positivementantioxydantexpression enzymatique dans les cellules SY5Y induites par la PR [94]. Conformément aux résultats décrits ci-dessus, l'effet protecteur de la curcumine contre les troubles cognitifs a été démontré dans le modèle de déficit cognitif induit par le diabète sucré/l'hyperperfusion cérébrale chronique. De plus, le traitement à la curcumine a atténué la mort neuronale et supprimé la neuro-inflammation induite par l'activation microgliale [95]. Ces effets protecteurs impliquaient la modulation des récepteurs déclencheurs exprimés sur la voie des cellules myéloïdes 2 (TREM2)/TLR4/NF-kB. Le traitement à la curcumine a réduit la pyroptose dépendante de la protéine nod-like receptor 3 (NLRP3). [95]. Puisqu'il a été rapporté que la pyroptose dépendante du NLRP 3- était impliquée dans la progression des maladies neurodégénératives, ce résultat suggère que la curcumine peut être utile comme stratégie pharmacologique pour les maladies neurodégénératives. D'autres études sont nécessaires pour mieux comprendre les effets prometteurs de la curcumine dans la prévention de la perte neuronale et du déclin cognitif liés au vieillissement [96].

Tableau 1. Propriétés de la curcumine.

6. Curcumine et télomérase dans le cerveau

Le stress oxydatif induit par les ROS, connu comme un contributeur potentiel au processus de vieillissement, qui résulte des dommages causés par les produits du métabolisme énergétique dans les mitochondries [97] et conduit à son tour au raccourcissement des télomères.

La télomérase est présente dans presque tous les organismes eucaryotes et a d'abord été étudiée chez les protozoaires par la lauréate du prix Nobel Elizabeth Blackburn, son importance pour la santé humaine au cours du développement, du vieillissement et du cancer est rapidement devenue évidente [98].

Les télomères sont des séquences d'ADN répétitives hautement conservées situées à l'extrémité des chromosomes, qui contrôlent la réplication cellulaire et contribuent au maintien de la stabilité chromosomique.

Les télomères diminuent de 50 à 200 bases après chaque cycle de division cellulaire. Lorsque le télomère atteint une longueur minimale critique, les cellules deviennent sénescentes. Les cellules en division expriment la télomérase, une enzyme ribonucléoprotéique qui synthétise et allonge l'ADN télomérique [99].

La télomérase humaine contient deux sous-unités : le composant ARN de la télomérase humaine (hTR ; également connu sous le nom de hTERC) et la transcriptase inverse de la télomérase humaine (hTERT). hTR est composé d'une matrice d'ARN complémentaire du surplomb 3/ des télomères [100]. hTERT agit comme la sous-unité catalytique qui ajoute l'ADN télomérique au surplomb 3/ [101, 102].

Le niveau d'expression de l'ARNm de hTERT est fortement corrélé à l'activité de la télomérase cellulaire [103], indiquant que hTERT est essentiel à l'activité de la télomérase. Ainsi, il sera utile d'étudier le mécanisme qui sous-tend la régulation de hTERT afin de tirer parti de la télomérase pour le diagnostic et le traitement du cancer.

La télomérase est présente dans environ 90 % des cellules cancéreuses et des tissus tumoraux, ce qui démontre qu'elles contribuent à la prolifération infinie des cellules cancéreuses [104]. Il a été démontré que la curcumine avait des effets inhibiteurs sur la télomérase et induit le raccourcissement des télomères et l'apoptose dans les cellules tumorales cérébrales. La curcumine a induit une inhibition de la croissance et un arrêt du cycle cellulaire à G2/M dans les cellules de médulloblastome et de glioblastome [105].

Dans divers types de cancers, il a été démontré que la curcumine cible sélectivement les cellules qui expriment l'enzyme télomérase, rendant ces cellules plus vulnérables à la cytotoxicité induite par la curcumine des cellules cancéreuses. Il est important de noter que l'étude susmentionnée a révélé que l'action complexe et diversifiée de la curcumine et son efficacité pouvaient dépendre des types de cellules utilisées. Les études à long terme sur les cellules tumorales cérébrales ont mis en évidence l'utilisation de la curcumine comme adjuvant pour le traitement du cancer. Le raccourcissement des télomères entraîne la sénescence des cellules rénales et conduit au vieillissement rénal.

Khaw et ses collègues ont démontré que la curcumine supprime l'activité de la télomérase dans les cellules tumorales cérébrales qui est associée à une réduction des niveaux de hTERT. Le traitement par la curcumine induit un raccourcissement significatif des télomères dans les cellules tumorales cérébrales suggérant son application clinique potentielle en tant qu'inhibiteur de la télomérase et l'utilisation de la curcumine dans le traitement adjuvant du cancer [105]. En revanche, dans les cellules normales, la curcumine améliore la viabilité en agissant sur la télomérase lorsque les cellules ont été stimulées par des molécules toxiques. Une étude menée sur des cellules SK-N-SH traitées avec A 1–42, curcumine et Cur1 a amélioré la viabilité cellulaire. Normalement, hTERT était inhibé par A 1–42 ; un télomère raccourci ne pouvait pas restaurer la longueur, et puis, il y avait beaucoup de cellules apoptotiques. Le traitement avec la curcumine et Cur1 pourrait se lier à A 1–42 et antagoniser la neurotoxicité ; ainsi, l'expression de hTERT a été régulée à la hausse, la longueur des télomères raccourcis a été restaurée et le nombre de cellules a augmenté. Aucune régulation positive de hTERT n'a été observée dans les cellules SK-N-SH traitées à la curcumine ou Cur1 sans traitement A 1–42, ce qui a conduit à la conclusion que la curcumine et Cur1 n'ont aucun effet sur la régulation positive de hTERT dans les cellules normales [106]. Il est important de noter que l'action de la curcumine est complexe et différente, et son efficacité peut dépendre des types de cellules utilisées dans l'étude. Des études à long terme sur les cellules tumorales cérébrales soulignent l'utilisation de la curcumine dans le traitement adjuvant du cancer.

7. Nouvelles stratégies de nanolivraison pour augmenter les activités pharmacologiques de la curcumine

Pour augmenter la solubilité, la stabilité, la biodisponibilité et l'activité de la curcumine, une stratégie commune a été trouvée dans différentes recherches : l'encapsulation.

Plusieurs groupes de recherche ont montré l'amélioration de la curcumine encapsulée par rapport à la molécule libre. Deux grandes classes de nanosupports ont été utilisées : les nanosupports synthétiques et naturels.

Différents types de nanosupports synthétiques ont été développés pour délivrer de la curcumine : des formulations de curcumine à base de lipides (liposomes, nanoparticules solides-liquides, supports lipidiques nanostructurés) et des formulations de curcumine à base de polymères (micelles, nanoparticules de polymères, conjugués de polymères) (pour examen, voir [96, 107]).

En raison de la richesse des travaux axés sur les stratégies utilisant ces formulations synthétiques de curcumine, nous ne résumerons ci-dessous que deux stratégies utilisées pour sa nanolivraison (voir figure 3).

Les liposomes sont des systèmes composés de bicouches simples ou multiples constituées de phospholipides qui piègent des molécules hydrophiles, lipophiles et amphiphiles [108]. Des modifications de cette structure conventionnelle ont été élaborées, telles que des liposomes contenant une couche superficielle de polyéthylène glycol, des liposomes théragnostiques contenant un agent d'image et des liposomes contenant un ligand cible spécifique [109]. In vitro, la curcumine liposomale a entraîné une inhibition de la prolifération dépendante de la concentration, l'induction de l'apoptose et la suppression de la motilité des cellules de carcinome de l'endomètre [110]. De plus, aucune toxicité démontrable n'a été trouvée dans le modèle de poisson zèbre et les tumeurs sont supprimées après traitement avec des liposomes encapsulés à la curcumine [110].

Figure 3. Systèmes encapsulés de curcumine dans le cerveau.

Par ailleurs, la réduction des dysfonctionnements observés dans les maladies neurodégénératives a été mise en évidence à l'aide de particules lipidiques solides de curcumine. Le traitement aigu des particules lipidiques solides de curcumine fournit plus d'effets anti-amyloïdes, anti-inflammatoires et neuroprotecteurs que la curcumine libre dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer [111]. Dans le même modèle animal, les particules solides de curcumine lipidique ont diminué les plaques amyloïdes et la mort neuronale, empêché la perte de la colonne vertébrale dendritique et préservé les marqueurs pré- et post-synaptiques, tout en améliorant partiellement les résultats comportementaux [112].

Les micelles sont des nanoparticules colloïdales auto-assemblées avec un noyau hydrophobe et une enveloppe hydrophile [113]. Il a été démontré que les micelles de curcumine sont une excellente formulation aqueuse de curcumine injectable par voie intraveineuse ; cette formulation peut inhiber la croissance du carcinome du côlon en inhibant l'angiogenèse et en tuant directement les cellules cancéreuses [114].

De plus, il a été noté que les nanomicelles chargées de curcumine supprimaient la progression de la MA en réduisant la fibrillation des protéines et en inhibant l'amyloïdogenèse par le processus de glycation en raison de la libération de curcumine, empêchant ainsi la formation et l'accumulation de fibrilles amyloïdes et la glycation. Cet effet est également soutenu par une plus grande efficacité des micelles chargées de curcumine en raison de leur dégradation ou de leur hydrolyse et par la suite de la libération de curcumine en tant queantioxydantmandataire [115].

Dans une étude récente évaluant l'effet comparatif de la curcumine conventionnelle avec des nanoparticules de curcumine - la curcumine liposomale (LCC) - sur un modèle expérimental de néphrotoxicité induite par la gentamicine chez le rat, il a été observé que la LCC était plus efficace. Fait intéressant, le LCC a amélioré tous les paramètres du stress oxydatif : MDA, NO, stress oxydatif total. Pris ensemble, la curcumine a montré un effet d'amélioration dose-dépendant sur les paramètres de stress oxydatif plasmatique/antioxydantcapacité, niveau de MMP-2 et -9 et paramètres de la fonction rénale dans le modèle de néphrotoxicité induite par la gentamicine [116].

Parmi les nanoporteurs naturels, les exosomes ont été utilisés comme système efficace de délivrance de médicaments [117,118]. Les exosomes appartiennent à la famille des vésicules extracellulaires et sont libérés des cellules par exocytose après la maturation des corps multivésiculaires. Leur composition en protéines, lipides et acides nucléiques leur confère la capacité de médier la communication cellulaire. Les exosomes possèdent la propriété intrinsèque d'être biocompatibles et ne provoquent aucun effet secondaire. De plus, leur petite taille permet de franchir les barrières biologiques et d'échapper au système immunitaire. Ils peuvent se lier à des molécules hydrophobes, comme des médicaments, favorisant leur transport, leur biodisponibilité et leur absorption [117]. En effet, les exosomes peuvent être manipulés afin de générer des exosomes encapsulés dans la curcumine. Deux stratégies d'encapsulation passive sont possibles : (i) traitement cellulaire à la curcumine et isolement des exosomes libérés (exosomes chargés) et (ii) charger la curcumine dans les exosomes (exosomes amorcés).

La curcumine peut être auto-assemblée dans la membrane lipidique de l'exosome par l'interaction entre les queues hydrophobes et le médicament hydrophobe. L'insertion dans la bicouche lipidique a assuré la protection de la curcumine contre la dégradation [119].

L'effet thérapeutique des exosomes chargés de curcumine a d'abord été démontré dans un contexte d'inflammation [119]. La curcumine encapsulée a augmenté la solubilité, la stabilité et la biodisponibilité de la curcumine et amélioré l'apport de curcumine aux monocytes activés. En conséquence, ce nouveau système d'administration de médicaments a assuré la protection des souris contre le choc septique induit par le LPS [119].

D'autres études ont démontré l'effet bénéfique des exosomes produits lors du traitement de différents types de cellules avec de la curcumine. Il a été montré que la curcumine favorisait la sécrétion d'exosomes dans un modèle d'affaiblissement du trafic intracellulaire de cholestérol [120]. En effet, les exosomes chargés de cellules leucémiques traitées à la curcumine ont diminué la croissance des cellules leucémiques [121] ainsi que l'angiogenèse tumorale en diminuant la migration des cellules endothéliales, l'expression de la molécule d'adhésion des cellules vasculaires -1 et la réduction de la forme capillaire structures [122].

De même, les exosomes de cellules d'adénocarcinome pancréatique et de carcinome pulmonaire non à petites cellules traités avec la curcumine possédaient des propriétés anticancéreuses [123, 124].

Les exosomes de cellules endothéliales cérébrales de souris traitées avec de la curcumine ont augmenté l'expression des protéines de jonction et amélioré la perméabilité des cellules endothéliales. Les effets bénéfiques de ces exosomes sont également dus à leur capacité à diminuer le stress oxydatif endothélial [125].

Des exosomes chargés de curcumine ont été administrés par voie intranasale dans trois modèles de maladie à médiation par l'inflammation, un modèle d'inflammation cérébrale induite par le LPS, une encéphalite auto-immune expérimentale et un modèle de tumeur cérébrale GL26 protégé de l'inflammation cérébrale induite par le LPS ; la progression du peptide glycoprotéique des oligodendrocytes de la myéline a induit une encéphalomyélite auto-immune expérimentale et a significativement retardé la croissance de la tumeur cérébrale dans le modèle tumoral GL26 sans effets secondaires observables [126].

En outre, le potentiel thérapeutique des exosomes de cellules souches embryonnaires chargées de curcumine dans la restauration neurovasculaire après une lésion d'ischémie-reperfusion chez la souris a été noté. Le traitement avec ces exosomes a déclenché une série d'effets bénéfiques, notamment une réduction du score neurologique, du volume de l'infarctus, de l'œdème, de l'inflammation et de l'astrogliose [127].

Les exosomes dérivés de cellules de la granulosa de buffle traitées à la curcumine ont soulagé l'inflammation médiée par le LPS en diminuant l'expression des cytokines pro-inflammatoires et en restaurant la production d'œstradiol 17- [128].

Récemment, des exosomes ont été conçus pour l'administration pulmonaire de peptides thérapeutiques et de curcumine dans les poumons par inhalation [129,130]. Ces exosomes ont augmenté l'apport de curcumine et les cytokines pro-inflammatoires dans les cellules activées par le LPS. Dans un modèle animal d'ALI, ils ont également augmenté l'efficacité d'administration de la curcumine, réduisant l'inflammation dans les poumons.

Toutes les études suggèrent que la curcumine encapsulée peut être considérée comme un excellent outil pour le traitement de différentes pathologies, en augmentant la biodisponibilité et l'efficacité de la curcumine sans effets secondaires observés.

8. Conclusion

La découverte de nouvelles stratégies pour contraster le vieillissement et les maladies liées au vieillissement est un objectif important de la recherche moderne. Selon nous, la curcumine est l'un des meilleurs candidats pour atteindre cet objectif avec ses propriétés antivirales, antinociceptives, anti-inflammatoires, antipyrétiques et antifatigue. Il est important de souligner que la curcumine est dépourvue de toute toxicité significative dans la plupart des études précliniques et cliniques, et peu d'études ont rapporté des effets négatifs de la curcumine. De plus, les produits naturels peuvent être une source sûre, sécurisée et fiable pour trouver des médicaments responsables du contrôle de la pandémie actuelle, et même si les effets bénéfiques de la curcumine contre le SARS-CoV-2 n'ont pas encore été rapportés, la curcumine a des effets cliniques utiles qui pourraient être efficaces pour gérer les symptômes du patient infecté par le COVID-19. La curcumine peut en effet moduler les événements d'entrée cellulaire du SARS-CoV-2, leur réplication et la cascade moléculaire manifestant les conséquences physiopathologiques du COVID-19. En raison de ses propriétés importantes et saines, nous pensons qu'une supplémentation alimentaire en curcumine pourrait être une approche appropriée pour prévenir un large éventail de maladies et améliorer la qualité de vie.

Dans cette revue, nous avons décrit lesanti-âgepotentiel de la curcumine en particulier dans la prévention et le traitement des maladies du cerveau, de différentes manières : (1) en agissant sur différentes protéines cibles, (2) en induisantantioxydantet des événements anti-inflammatoires, (3) en modulant la neuroprotection de la microglie et (4) en agissant sur les télomérases pour arrêter la progression du cancer.

Les nouvelles formulations de curcumine discutées dans cette revue peuvent aider à améliorer la biodisponibilité et la stabilité du composé naturel, en augmentant saanti-âgepotentiel.

Ce dernier aspect concernant laanti-âgeLe pouvoir de la curcumine peut augmenter la gamme d'applications pharmacologiques du polyphénol jaune et mérite des investigations supplémentaires dans des modèles in vivo, ainsi que dans des investigations cliniques.

Contributions des auteurs : Tous les auteurs répertoriés ont apporté une contribution substantielle, directe et intellectuelle au travail et ont approuvé sa publication. CP a conçu l'examen et supervisé et révisé de manière critique la version finale du manuscrit pour son contenu intellectuel. TB, RS, MAP, MELT, VM, GM ont contribué à la conception de l'examen et rédigé le manuscrit. Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement : Cette recherche n'a reçu aucun financement externe.

Déclaration du comité d'examen institutionnel : sans objet.

Déclaration de consentement éclairé : non applicable.

Déclaration de disponibilité des données : Les données présentées dans cette étude sont disponibles sur demande auprès de l'auteur correspondant.

Conflits d'intérêts : Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts.

Disponibilité des échantillons : Les échantillons des composés ne sont pas disponibles auprès des auteurs.