Démêler l'association de la dépression aux effets anti-fatigue de la kétamine
Mar 20, 2022
Contact : Audrey Hu Whatsapp/hp : 0086 13880143964 E-mail :audrey.hu@wecistanche.com
Leroy N. Saligan1, Cristan Farmer2, Elizabeth D. Ballard2, Bashkim Kadriu2 et Carlos A.Zarate Jr.2
Division de la recherche intra-muros, National Institute of Nursing Research, National Institutes of Health (NIH), Bethesda, Maryland, États-Unis
Branche de thérapeutique expérimentale et de physiopathologie, Programme de recherche intra-muros, Institut national de la santé mentale, NIH, Bethesda, Maryland, États-Unis
Résumé
Arrière planFatigueet dépression sont étroitement associés. Le but de cette analyse secondaire était de comprendre les relations entre la dépression et les améliorations dans des domaines spécifiques de la dépression sur leanti-fatigueeffets de la kétamine, que nous avons déjà signalés.MéthodesCette analyse secondaire a réévalué les données recueillies longitudinalement auprès de 39 patients atteints de trouble dépressif majeur (TDM) résistant au traitement et inscrits dans un essai croisé à double insu, randomisé, contrôlé par placebo utilisant une seule perfusion intraveineuse de chlorhydrate de kétamine ({{5} }.5mg/kg en 40 minutes) ou un placebo. Un modèle de médiation a évalué l'effet de la dépression sur l'aanti-fatigueeffets d'une dose unique de kétamine intraveineuse par rapport à un placebo au jour 1 après la perfusion.Fatiguea été mesuré à l'aide des National Institutes of Health — BriefFatigueInventory (NIH-BFI), et la dépression a été évaluée par le Montgomery-ǺÉchelle d'évaluation de la dépression de sberg (MADRS).RésultatsPar rapport au placebo, la kétamine a significativement amélioré la fatigue (p=.0003) tel que mesuré par le NIH-BFI, mais leanti-fatigueles effets de la kétamine ont disparu (p=.47) lors du contrôle de la dépression telle que mesurée par le score total MADRS. Dans cet échantillon d'étude, les effets anti-fatigue de la kétamine étaient principalement expliqués par les changements de motivation et les scores d'humeur dépressive.conclusion Dans cette étude, la kétamine n'a pas eu d'effet unique sur la fatigue en dehors de ses effets antidépresseurs généraux chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement. Plus précisément, les effets anti-fatigue de la kétamine observés dans cette étude semblent s'expliquer par les effets de la kétamine sur deux domaines symptomatiques de la dépression : la motivation et l'humeur dépressive. Les résultats de l'étude suggèrent que les effets anti-fatigue de la kétamine devraient être évalués par des mesures spécifiques à la fatigue autres que le NIH-BFI ou que de futures études devraient recruter des patients fatigués sans dépression. La fatigue et la dépression sont des construits complexes, mais leur association est bien documentée (Bakshi et al., 2000 ; Jacobsen et al., 2003 ; Brown & Kroenke, 2009). Les deux influencent significativement la capacité à effectuer des actions quotidiennes et endossent une plus grande incapacité fonctionnelle (Lin et al., 2013 ; Milanovic et al., 2018). Ils ont été fortement corrélés dans plusieurs rapports (Bakshi et al., 2000 ; Jacobsen et al., 2003 ; Brown & Kroenke, 2009). Cependant, certaines preuves suggèrent que la dépression et la fatigue sont des concepts distincts, par exemple, il a été observé quefatigueles symptômes persistent même après la rémission de la dépression (Ferguson et al., 2014). Néanmoins, séparerfatiguede la dépression, en particulier lors de l'évaluation des résultats du traitement, continue d'être un défi en raison des limites des outils disponibles pour distinguer une construction de l'autre.
L'amotivation est un symptôme courant de la dépression, ainsi que de la fatigue (Hegerl & Ulke,2016). Il y a une pénurie d'informations sur la relation entre la motivation et la fatigue, en particulier dans la population clinique. La plupart des études portant sur l'association de la motivation et de la fatigue ont utilisé des modèles précliniques. L'amotivation est associée à une constellation de symptômes négatifs tels que l'apathie caractérisée par un intérêt réduit à participer à un comportement intentionnel, un manque d'initiative, des problèmes d'initiation ou de maintien d'une activité jusqu'à son achèvement, un manque d'inquiétude ou d'indifférence et un aplatissement de l'effet ( Pluck & Brown, 2002). Une étude précédente a proposé un mécanisme biologique partagé pour expliquer la motivation et la fatigue chez un sous-ensemble de patients déprimés (Raison & Miller, 2011). D'autres investigations pour explorer cette relation sont justifiées. Des travaux antérieurs de notre équipe ont observé qu'une dose unique de kétamine (dose intraveineuse de 0,5 mg/kg) avait des effets anti-fatigue rapides et soutenus 40 minutes après la perfusion, qui duraient jusqu'à 2 jours après la perfusion (Saligan et al., 2016). En fait, la taille de l'effet de la différence kétamine-placebo était la plus élevée au jour 2 (d=0.59). Ce qui est inconnu, c'est si les effets anti-fatigue de la kétamine sont nettement liés par l'association de la dépression à la fatigue. Connaître l'étendue de l'association de la dépression sur les effets anti-fatigue de la kétamine est important, afin d'identifier les voies biologiques partagées ou distinctes potentielles qui distinguent la fatigue de la dépression. Actuellement, l'étiologie de la fatigue est inconnue.
Notre équipe de recherche poursuit des perspectives pour identifier des cibles thérapeutiques potentielles pour les conditions débilitantes de fatigue et de dépression. De plus, parce qu'ils semblent être cliniquement liés, il est plus important de trouver un moyen de comprendre l'influence de l'un sur l'autre, en particulier dans l'évaluation des résultats du traitement. À cette fin, nous avons incorporé des mesures indépendantes de la fatigue et de la dépression dans nos essais cliniques. Nous avons développé le National Institutes of Health-Brief Fatigue Inventory (NIH-BFI) comme mesure distincte de la fatigue dans le contexte de la dépression (Saligan, et al., 2015), et avons administré l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg (MADRS), une mesure unidimensionnelle couramment utilisée des symptômes dépressifs (Montgomery & Asberg, 1979). Nos rapports publiés sur les effets antidépresseurs et antifatigue de la kétamine offrent la possibilité unique de faire progresser notre compréhension de la façon dont la fatigue et la dépression sont étroitement liées (Zarate et al., 2006 ; Saligan et al., 2016). Plus important encore, de nouvelles données recueillies à partir des essais cliniques sur la kétamine de l'Institut national de la santé mentale destinés à évaluer le mécanisme d'action de la kétamine sont sur le point d'identifier les améliorations dans des domaines spécifiques de la dépression qui sont liées aux effets anti-fatigue de la kétamine (Ballard et al., 2018). Cette étude a examiné l'association de la dépression sur les effets anti-fatigue rapides d'une dose intraveineuse unique de kétamine. En outre, l'étude a identifié les améliorations de domaines de symptômes spécifiques de la dépression qui sont liés aux effets anti-fatigue de la kétamine. Les résultats de cette étude peuvent faire progresser notre compréhension de la tapisserie de symptômes qui peuvent coexister ou sont étroitement liés à cette construction de fatigue multidimensionnelle. Ces informations sont cliniquement utiles pour affiner la définition conceptuelle de la fatigue et pour identifier des voies biologiques partagées et distinctes afin de développer une thérapie optimale.
Mots clés:fatigue,la kétamine,la dépression
Méthodes
Conception et sujets
Il s'agit d'une analyse secondaire des données recueillies à partir d'une étude originale (NCT00088699)(Nugent et al., 2018). Cette étude était une étude clinique croisée en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, explorant l'efficacité de la kétamine en tant qu'intervention pour réduire les symptômes dépressifs chez les patients atteints de trouble dépressif majeur (TDM). Cette analyse inclut les 35 patients atteints de TDM décrits dans la publication de Nugent et al., ainsi que quatre participants supplémentaires qui ont été collectés pour des analyses supplémentaires de biomarqueurs/sommeil (Nugent et al., 2018). Un consentement éclairé a été obtenu pour tous les participants à l'étude. L'étude a été menée au NIH Clinical Center, Bethesda, Maryland. Les participants atteints de TDM résistant au traitement (critères du DSM-IV) ont reçu une seule perfusion de chlorhydrate de kétamine par voie intraveineuse à une dose de 0,5 mg/kg pendant 40 minutes ou un placebo pendant 2 jours expérimentaux séparés de 2 semaines.
Hommes et femmes, âgés de 18 à 65 ans avec un diagnostic de TDM récurrent sans psychotiqueles caractéristiques telles que diagnostiquées à l'aide de l'entretien clinique structuré pour la version patient des troubles de l'axe I du DSM-IV (First MB, 2001), et avec un âge d'apparition inférieur ou égal à 40 ans étaient des participants éligibles. Les participants potentiels étaient inscrits s'ils avaient un score supérieur ou égal à 20 sur le MADRS (Montgomery et Asberg, 1979) lors de la sélection et avant chaque perfusion. De plus, chaque sujet devait avoir échoué à répondre à au moins un essai préalable d'antidépresseur adéquat, tel qu'évalué par le formulaire d'antécédents de traitement antidépresseur, et avoir connu un épisode dépressif majeur actuel d'une durée d'au moins quatre semaines (Sackeim, 2001). Les sujets étaient soit sans médicament, soit en arrêt progressif pendant au moins deux semaines avant la randomisation (5 semaines pour la fluoxétine, 3 semaines pour l'aripiprazole). Les personnes ayant reçu un diagnostic DSM IV de dépendance ou d'abus de drogues ou d'alcool au cours des trois derniers mois, d'une maladie grave ou instable ou d'une hypo- ou hyperthyroïdie non corrigée ont été exclues. Des détails supplémentaires sur l'étude ont déjà été publiés (Nugent al. 2018).
Les mesures
La fatigue a été évaluée à l'aide du NIH-BFI en sept points, administré par un clinicien et validé pourmesurer la fatigue séparément de la dépression dans le contexte des troubles dépressifs (Saligan et al., 2015). Tous les éléments ont été notés en utilisant un ordre décroissant de réponse de type Likert, de aucun ou normal aux pires symptômes. Les difficultés de concentration et la lassitude ont été notées de 0 à 6, tandis que la fatigabilité, le travail et les activités, le retard ont été notés de 0 à 4. L'irritabilité a été notée de 0 à 8, et la somatique générale. les symptômes ont été évalués de 0 à 2. Tous les éléments, à l'exception du retard, demandaient au répondant de se rappeler ses expériences de la semaine précédente, tandis que le retard était évalué en temps réel par le clinicien menant l'entretien. Les scores totaux NIH-BFI variaient de 0–34, où un score NIH-BFI plus élevé suggère la sévérité des symptômes de fatigue. La dépression a été évaluée à l'aide de l'10-item MADRS. Le MADRS est un instrument unidimensionnel fiable et valide pour évaluer les symptômes dépressifs à six noyaux tels que la tristesse apparente, la tristesse rapportée, la tension intérieure, la lassitude, l'incapacité à ressentir et les pensées pessimistes (Montgomery et Asberg, 1979). Tous les éléments MADRS ont également été notés en utilisant un ordre décroissant de réponse de type Likert de 0 (aucun ou normal) à 6 (pire symptôme). De même, MADRS évalue l'expérience du participant au cours de la semaine écoulée. Le score total MADRS varie de 0 à 60 points, des scores totaux plus élevés suggérant des symptômes dépressifs plus importants. Les deux mesures ont été administrées par des entretiens cliniques avec du personnel de recherche clinique formé. Les deux questionnaires ont été administrés le matin au départ et le jour 1 (24 heures) après la perfusion de kétamine.
Des domaines de symptômes spécifiques ont été évalués à l'aide des résultats précédents d'un facteur exploratoire(EFA) du MADRS, de l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton (HAMD), de l'échelle d'évaluation du plaisir de Snaith-Hamilton (SHAPS) et de l'inventaire de la dépression de Beck (BDI) (Ballard et al., 2018). Les sous-échelles de dépression de l'EFA comprenaient l'humeur dépressive, la tension, la cognition négative, les troubles du sommeil, les pensées suicidaires, l'appétit réduit et l'amotivation. Les cotes pour la huitième sous-échelle disponible, l'anhédonie, ont été obtenues à partir de seulement environ la moitié de l'échantillon et ont donc été exclues de l'analyse. Les notes de huit évaluations ont été utilisées dans cette analyse (−60 minutes avant la perfusion de kétamine, puis 40 minutes, 80 minutes, 120 minutes, 230 minutes, jour 1, jour 2, jour 3 après la perfusion de kétamine), mais le jour 1 a été sélectionné comme moment d'intérêt car il est corrélé avec la réponse maximale à la kétamine.
Analyses de données.
Des statistiques descriptives ont caractérisé les attributs démographiques et cliniques de l'étudeparticipants. Un modèle de médiation a été généré pour déterminer si l'effet de la kétamine sur les symptômes de la dépression expliquait son effet sur la fatigue. Étant donné qu'une variable médiatrice proposée doit être corrélée au traitement (Kraemer et al., 2002), nous avons confirmé, comme indiqué précédemment (Nugent et al., 2018), un effet significatif de la kétamine par rapport au placebo sur le score total MADRS. Ensuite, nous avons évalué l'effet de la kétamine par rapport au placebo sur le score total NIH BFI. Enfin, nous avons entré le score total MADRS (le médiateur putatif) dans le modèle et documenté s'il était statistiquement significatif et si l'effet de la kétamine par rapport au placebo restait statistiquement significatif en sa présence. Ce processus a été répété dans d'autres analyses en utilisant les sous-échelles de dépression de l'EFA comme médiateurs potentiels. Des modèles mixtes linéaires généraux ont été utilisés. Un effet répété du temps (catégoriel) a été saisi pour chaque médicament imbriqué dans le sujet, avec une matrice de covariance non structurée. Une interception aléatoire pour chaque sujet a été utilisée pour tenir compte de l'emboîtement des médicaments dans le sujet. Les degrés de liberté ont été calculés à l'aide de l'approximation de Kenward-Roger. Les évaluations de base ont été modélisées et l'effet de la kétamine a été estimé à l'aide d'un contraste entre la ligne de base et la différence du jour 1 pour chaque médicament. La taille de l'effet d de Cohen a été calculée en utilisant la différence estimée, l'erreur standard et les degrés de liberté de ce contraste. La perfusion a été saisie comme covariable. Le médicament et le médiateur putatif étaient centrés sur la moyenne de l'échantillon avant l'analyse. Compte tenu de la nature exploratoire de ces analyses secondaires, alpha n'a pas été ajusté (= 0,05, bilatéral).
Résultats
Goûter.
Les réponses des 39 participants à l'étude atteints de TDM ont été incluses dans cette étude secondaire.une analyse. L'âge moyen était de 36,26 (± 10,06) ans et 59 % de l'échantillon était de sexe féminin.
La dépression en tant que médiateur des effets anti-fatigue de la kétamine.
Les scores NIH-BFI ont été significativement améliorés sous kétamine par rapport au placebo (d=0.95,IC à 95 % : 0.45 - 1.45). Cependant, cet effet a été complètement médié par le score total MADRS ; lorsque le score total MADRS a été saisi dans le modèle, il n'y avait pas d'effet unique de la kétamine sur le score NIH-BFI (d=0.06, IC à 95 % : −0. 42 - 0.54). L'inverse n'était pas vrai; alors que le NIH-BFI était un médiateur partiel de l'effet de la kétamine sur le score total MADRS (voir la figure 1), il ne représentait qu'une petite proportion de l'effet (d=1.16, IC à 95 % : {{ 25}}.69 - 1,64 contre d=0.79, IC à 95 % : 0,29 - 1,29).
Domaines spécifiques des symptômes de la dépression en tant que médiateurs de l'effet anti-fatigue deKétamine.
La plupart des domaines de symptômes spécifiques de la dépression ne représentaient qu'une très petitequantité de l'effet de la kétamine sur la fatigue telle que mesurée par NIH-BFI, ne diminuant que légèrement la taille de l'effet (tableau 1). Les exceptions étaient l'humeur dépressive et l'amotivation, qui représentaient la majeure partie de l'effet de la kétamine sur le NIH-BFI.
Discussion
Chez ces patients atteints de TDM résistant au traitement, la kétamine peut rapidement améliorer la fatigueles symptômes. Cependant, cette étude suggère que dans cette population, cette amélioration s'explique principalement par ses effets antidépresseurs plus larges, plutôt que par un effet anti-fatigue unique. Plus précisément, les effets de la kétamine sur l'amotivation et l'humeur dépressive, deux domaines symptomatiques de la dépression, expliquent pleinement les effets anti-fatigue de la kétamine. Les résultats de l'étude sont cliniquement utiles pour deux raisons : (1) la kétamine peut être efficace dans le traitement des sous-types affectifs de fatigue, et (2) la fatigue et la dépression peuvent potentiellement partager des réseaux biologiques communs.
Les résultats de l'étude ont révélé que l'effet anti-fatigue de la kétamine était uniqueindépendamment de l'effet de la kétamine sur la réduction du sommeil. La relation entre la fatigue et les troubles du sommeil a été établie (Tinajero et al., 2018 ; Åkerstedt et al., 2018). Le sommeil non réparateur était significativement associé à la fatigue quotidienne chez les jeunes adultes en bonne santé sans insomnie (Tinajero et al., 2018). De même, les changements de la fatigue et du sommeil liés au vieillissement étaient étroitement liés dans une étude longitudinale qui a suivi trois groupes d'âge pendant huit ans (Åkerstedt et al., 2018). Dans cette étude, l'absence d'association entre la fatigue et les troubles du sommeil est intrigante et mérite d'être étudiée.
Les relations entre les variables observées dans cette analyse secondaire peuvent être influencéespar la manière dont les patients atteints de TDM ont été spécifiquement sélectionnés pour être inclus dans l'analyse. Différentes relations entre les variables peuvent être observées si des patients souffrant de fatigue sans dépression ont été sélectionnés. De plus, la kétamine à dose unique utilisée dans cet essai clinique a une courte demi-vie et ses effets sont transitoires ; par conséquent, les relations entre les variables observées dans cette étude peuvent être différentes si des doses répétées de kétamine ou d'autres traitements ayant des effets antidépresseurs plus soutenus ont été utilisés.
Les résultats de l'étude soulèvent également la possibilité que le NIH-BFI ne soit pas unemesurer pour saisir la fatigue comme une construction distincte de la dépression ; cela peut expliquer pourquoi nous n'avons pas pu détecter les effets anti-fatigue spécifiques de la kétamine, au-delà de ses effets antidépresseurs. Après tout, les items MADRS ont été utilisés pour développer le NIH-BFI, et ses propriétés psychométriques ont été établies en utilisant des patients atteints de TDM (Saligan et al., 2015). Les études futures devraient envisager d'utiliser d'autres instruments de fatigue connus pour mesurer distinctement la fatigue indépendamment de la dépression ou envisager de compléter le NIH-BFI avec d'autres mesures qui peuvent capturer les domaines spécifiques de la fatigue, telles que des tâches comportementales qui peuvent évaluer les aspects cognitifs et motivationnels de la fatigue. . La variabilité diurne de la sévérité de la fatigue a été établie, où la sévérité de la fatigue devrait s'aggraver progressivement au cours de la journée (Dodge, 1982). Les études futures devraient envisager d'utiliser des mesures de la fatigue qui peuvent capturer ces variations circadiennes. Pour répondre à ces préoccupations liées à la population clinique utilisée dans l'analyse secondaire et à la limitation possible du NIH-BFI pour mesurer la fatigue par lui-même, les futures études devraient explorer les effets anti-fatigue uniques de la kétamine en recrutant des patients non déprimés présentant des symptômes cliniques. fatigue importante. Cette analyse secondaire est limitée par la petite taille de l'échantillon de MDD résistant au traitement. Par conséquent, les résultats de cette analyse ne peuvent pas être généralisés à tous les patients TDM.
conclusion
Cette étude a révélé que la kétamine n'avait pas d'effet unique sur la fatigue indépendamment de saeffets antidépresseurs généraux en utilisant le NIH-BFI, chez les patients souffrant de dépression. De plus, les effets anti-fatigue de la kétamine peuvent s'expliquer par ses effets localisés sur l'amotivation et l'humeur dépressive. Cette découverte fournit des informations cliniquement pertinentes sur l'utilité de la kétamine en tant que thérapie potentielle pour des sous-types spécifiques de fatigue (par exemple, la fatigue affective), indépendamment de l'état de la maladie. L'étude souligne la nécessité d'utiliser des mesures qui évaluent des dimensions spécifiques ou multiples de la fatigue sur une période de temps considérable qui saisiraient la durée de l'effet de traitement souhaité. Plusieurs de ces mesures sont répertoriées dans une étude antérieure (Hjollund et al., 2007).
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Figure 1.La kétamine a considérablement amélioré le NIH-BFI (panel A), mais les effets anti-fatigue de la kétamine ont été complètement pris en compte lors du contrôle du score total MADRS (panel B). L'effet de la kétamine sur le score total MADRS (groupe C) n'a pas été pris en compte par son effet sur le NIH-BFI (groupe D). Dans chaque panel, l'effet de la kétamine sur le résultat correspond à la différence entre les comparaisons initiales - Jour 1 entre les conditions et l'effet du médiateur sur le résultat correspond à la pente du médiateur au Jour 1.
Noter:L'effet de la kétamine par rapport au placebo au jour 1 sur le NIH-BFI (fatigue) sans médiateur dans le modèle, par rapport auquel les valeurs du troisièmecolonne doit être comparée, est d {{0}},95 (IC à 95 % : 0,45 – 1,45). Notez que la taille de l'échantillon est plus petite pour la sous-échelle Amotivation, sur laquelle seuls 25 participants disposaient de données ; l'effet de la kétamine par rapport au placebo sur le NIH-BFI dans ce sous-échantillon était d=1.07 (95 % 0,41 - 1,72 (Ballard et al., 2018).
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