Le développement de médicaments aide à améliorer le pronostic à long terme de la néphropathie à IgA

La néphropathie à IgA (IgAN) est actuellement la glomérulonéphrite primaire la plus courante en Chine et même dans le monde. Des études antérieures ont montré que plus d'un tiers des patients adultes chinois atteints d'IgAN évolueront vers une insuffisance rénale terminale (ESKD) dans les 20 ans[1]. À l'heure actuelle, les méthodes de traitement clinique de l'IgAN sont très limitées et il existe un énorme besoin clinique non satisfait.

Cliquez sur cistanche organique pour les maladies rénales

Les 2021 Clinical Practice Guidelines for the Management of Glomerular Diseases of the Improving Global Kidney Outcomes Organization (KDIGO) [2] fixent l'objectif du contrôle de la protéinurie à<1 g/d, but whether there is still room for optimization of this target value still needs more evidence accumulation. The results of a large cohort study recently published by Professor Jonathan Barratt of the University of Leicester in the United Kingdom show that even patients traditionally considered as "low risk", that is, patients with urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) <0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), their risk of developing renal failure within 10 years is still high. 

Comment réduire davantage la protéinurie chez les patients IgAN, stabiliser la fonction rénale et améliorer le pronostic à long terme de la maladie est devenu le centre d'attention commune des médecins et des patients. Cet article est basé sur les recherches du professeur Jonathan Barratt et les progrès de la recherche sur les médicaments liés aux IgAN divulgués lors de la réunion annuelle 2023 de la Société européenne de néphrologie (ERA). Nous invitons des experts dans le domaine à analyser l'état actuel du traitement IgAN en Chine, à envisager l'avenir et à explorer la solution optimale à l'IgAN.

Les dernières recherches fondées sur des preuves révèlent la vérité sur le pronostic à long terme des patients IgAN[3]

L'IgAN est la principale cause d'insuffisance rénale chronique (IRC) et d'ESKD, et la plupart des patients la développent chez les jeunes adultes (<40 years old). However, in the current situation where the average life expectancy is >Agée de 70 ans, la Chine manque toujours de données d'évaluation à long terme sur le pronostic des maladies de longue durée qui durent des décennies.

Pour mieux comprendre le pronostic à long terme des patients IgAN, le professeur Jonathan Barratt, néphrologue de renommée mondiale, a analysé la relation entre la protéinurie et la pente du débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) et le risque à vie d'ESKD sur la base des données cliniques des patients IgAN du Registre des maladies rénales rares (RaDaR). L'étude a inclus 2 439 patients IgAN (IgAN confirmé par biopsie rénale, protéinurie > 0.5 g/j ou DFGe < 60 ml/min·1,73 ㎡), dont 2 299 adultes et 140 mineurs.

Les résultats de l'étude ont montré que le pronostic à long terme des patients IgAN n'est pas optimiste. Après un suivi médian de 5,9 ans (3.0-10.5), 50 % des patients ont développé une ESKD ou sont décédés. La période médiane de survie rénale était de 11,4 (10,5-12.5) ans et l'âge moyen de l'ESKD/décès n'était que de 48 ans.

Sur la base de l'eGFR et de l'âge au moment du diagnostic, presque tous les patients sont à risque de progression de la maladie vers l'ESKD au cours de leur espérance de vie. Plus précisément, pour les patients ayant une pente de DFGe supérieure ou égale à 3 ml/min/1,73 m2/an et un âge au moment du diagnostic inférieur ou égal à 40 ans, le risque à vie d'ESKD est de 100 % ; tandis que pour les patients avec une pente de DFGe de 1 ml/min/1,73 m2/an et un âge au moment du diagnostic inférieur ou égal à 50 ans, le risque à vie d'ESKD est d'environ 40 %.

L'étude a en outre révélé la relation entre la protéinurie et les résultats rénaux. L'analyse de la protéinurie moyenne dans le temps a montré que plus la protéinurie moyenne dans le temps est élevée, plus la survie rénale est mauvaise et plus le DFGe diminue rapidement. Plus précisément, les patients IgAN présentant une protéinurie moyenne dans le temps de 0.44-0.88 g/j présentaient un risque de 30 % d'ESKD dans les 10 ans ; patients atteints de protéinurie moyenne dans le temps<0.44 g/d had a 20% risk of ESKD within 10 years.

En particulier, l'étude a noté que pour les patients généralement considérés comme "à faible risque", c'est-à-dire la protéinurie<0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), the risk of developing ESKD within 10 years was high and the long-term prognosis was poor. This skinny reality reminds us that the effective prevention and treatment of IgAN still have a long way to go. In the future, the collective efforts of all forces are needed to fundamentally improve the long-term prognosis of IgAN patients.

L'étude de cohorte du professeur Jonathan Barratt au premier trimestre basée sur la population britannique a montré que la plupart des patients atteints d'IgAN évolueront vers l'ESKD dans les 10-15 ans et que les résultats cliniques sont généralement médiocres. Combiné avec ces données, pourriez-vous s'il vous plaît parler de l'état actuel de la gestion à long terme des patients IgAN en Chine ?

Professeur Lu Jicheng :

The data of this study (follow-up up to 30 years) suggest that even the Western population, which is traditionally considered to have a better prognosis for IgAN, has a very different prognosis than imagined. In the past, we generally believed that more than 30% of patients would progress to uremia within 10 to 20 years, but the latest research results of Professor Jonathan Barratt suggest that the prognosis of IgAN patients is worse, and the proportion of patients entering ESKD is as high as 50%, and the enrolled patients (proteinuria>0.5g/j ou DFGe<60 ml/min·1.73㎡) almost all will progress to renal failure during their lifetime. Based on this challenge, we must update the existing IgAN treatment measures. In addition, although China currently lacks national and multi-center data on the long-term prognosis of IgAN, an early retrospective study of more than 1,000 patients from the Eastern Theater General Hospital showed that more than 1/3 of IgAN patients (average proteinuria 0.9g/d) would progress to ESKD within 20 years; research results from Peking University First Hospital showed that more than 40% of IgAN patients (average proteinuria>1,8 g/j) évoluerait vers l'ESKD après 10 ans.

Ces deux études de cohorte chinoises suggèrent que le pronostic des patients IgAN en Chine pourrait être pire que celui des patients occidentaux. Cela nous rappelle que nous devons travailler sur IgAN de plusieurs manières :

1. Optimiser la stratégie thérapeutique actuelle et favoriser la standardisation du diagnostic et du traitement ;

2. Pour améliorer le pronostic des patients, continuer à renforcer la recherche de nouveaux médicaments ;

3. Avancez le moment de la biopsie rénale pour obtenir un diagnostic et un traitement précoces autant que possible.

Q2 Les résultats de recherche du professeur Jonathan Barratt montrent que pour les patients IgAN à « faible risque » atteints de protéinurie<0.88 g/g, the incidence of ESKD is still high within 10 years. What does this suggest for the current management goals of IgAN in China?

Professeur Lu Jicheng :

L'objectif de prise en charge consistant à réduire la protéinurie à<0.88g/d (equivalent to 24-hour proteinuria <1g) mainly comes from an early Toronto cohort study. The results of this study showed that reducing proteinuria to <1g/d, <0.5g/d, or even <0.3g/d has no significant difference in clinical outcomes. Based on this research, the current 2021 KDIGO guidelines set the goal of proteinuria control and the inclusion criteria for clinical research as proteinuria <1g/d. However, according to previous studies, the prognosis of IgAN in Easterners is often worse than that in Westerners, and the risk of renal failure increases by more than 80%. Therefore, the current research data reminds us to adjust the control standard of proteinuria, a chronic risk factor for renal failure, to a lower level, that is, at least control UPCR below 0.44g/d (equivalent to 24-hour proteinuria<0.5g).

Q3 D'après les recherches du professeur Jonathan Barratt, nous savons qu'un contrôle strict des niveaux de protéinurie est d'une grande importance pour améliorer le pronostic à long terme des patients IgAN. Pour mieux atteindre l'objectif d'amélioration du pronostic à long terme des patients, comment optimiser la pratique clinique et la conception des essais ?

Professeur Lu Jicheng : Pour mieux contrôler la protéinurie chez les patients, nous pouvons travailler sur les trois aspects suivants.

1. Faites attention à la gestion à long terme des patients. Le rein est un "organe silencieux" et la progression de la maladie se produit souvent de manière imperceptible, de sorte que la prise en charge de la maladie des patients ne peut pas être effectuée uniquement sur la base des symptômes cliniques. Au cours de la prise en charge des patients, les patients doivent être pleinement informés de l'importance de l'autosurveillance de la pression artérielle, de la surveillance régulière des protéines urinaires (au moins tous les 3 mois sous contrôle stable) et de l'importance d'une surveillance régulière de la fonction rénale.

2. Optimisation basée sur le traitement traditionnel pour contrôler au maximum le niveau de protéinurie. Une étude de cohorte a montré que l'optimisation des stratégies de traitement existantes, telles que le contrôle de l'alimentation et de la pression artérielle, et un traitement de soutien adéquat par un inhibiteur du RAS (RASi), peuvent améliorer de manière significative la protéinurie chez les patients.

3. Faites attention à la recherche et au développement de nouveaux médicaments. Les mesures de traitement existantes ne permettent toujours pas de répondre aux besoins de traitement. Selon les résultats de l'étude TESTING, le risque d'insuffisance rénale à l'avenir augmente de 7,8 % chaque année pour les patients dont la protéinurie n'est pas bien contrôlée après un traitement de soutien, c'est-à-dire que près de 80 % des patients développeront une insuffisance rénale dans les 10 ans. . Après hormonothérapie combinée, l'effet curatif est évident mais les effets indésirables augmentent. Bien que l'hormonothérapie réduise le risque d'insuffisance rénale de 40 %, le risque d'insuffisance rénale résiduelle augmente encore de 4,9 % par an, c'est-à-dire que 50 % des patients développent encore une ESKD dans les 10 ans. Par conséquent, nous avons un besoin urgent de médicaments plus efficaces sur le marché pour réduire le risque annuel résiduel de 4,9 % d'insuffisance rénale à moins de 1 % ou moins par an.

Q4 Sur la base des éclaircissements apportés par les recherches du professeur Jonathan et de l'état actuel du diagnostic clinique et du traitement, quelles orientations de recherche et de développement de médicaments pensez-vous pouvoir attendre à l'avenir ?

Professeur Lu Jicheng :

Le traitement traditionnel des IgAN repose principalement sur des traitements non spécifiques, tels que les antihypertenseurs, les RASi, les hormones, etc. Désormais, il est basé sur la pathogenèse des IgAN et le développement de nouveaux médicaments comprend principalement trois catégories.

La première classe de médicaments joue un rôle thérapeutique en inhibant la production d'IgA en amont, comprenant principalement des anticorps monoclonaux ciblant le ligand induisant la prolifération (APRIL), ciblant les doubles inhibiteurs du facteur d'activation des cellules B (BAFF)/APRIL, et des immunosuppresseurs intestinaux.

La deuxième classe de médicaments cible le complément. Une fois le complexe immun formé et déposé dans le rein, il activera le complément et causera des lésions rénales. Par conséquent, divers médicaments ciblant le complément ont été activement explorés, notamment l'inhibiteur du facteur B LNP023, les nucléotides antisens et les médicaments ciblant les inhibiteurs de la sérine protéase associée à la lectine liant le mannane -2 (MASP-2).

The first two types of drugs are immunomodulators or immunosuppressants, and the risk of adverse reactions of long-term use needs more data accumulation. The third type of drug is a new target drug for non-specific treatment of kidney injury other than RASi, which can be used as a supportive treatment for a long time to exert a long-term protective effect. Such drugs mainly include endothelin receptor blockers such as Atrasentan, Sparsentan, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), etc. Both Atrasentan and Sparsentan have carried out clinical phase 2 and phase 3 trials in IgAN patients, and the results have proved that these drugs are more effective than specific drugs in reducing proteinuria, with an average proteinuria reduction of >40 pour cent.

Nous avons des raisons de prédire qu'à l'avenir, l'utilisation combinée des trois types de médicaments ci-dessus devrait réduire considérablement le risque d'insuffisance rénale résiduelle chez les patients atteints d'IgAN.

Voir l'espoir des progrès du médicament IgAN ERA 2023

Bien que le statu quo du contrôle de la néphropathie à IgAN soit encore maigre, l'aube de l'espoir se profile. Lors du 60e congrès de l'ERA qui s'est tenu en 2023, la recherche de nouveaux médicaments ciblant diverses cibles pour améliorer le traitement IgAN continue d'émerger.

Il est utilisé à la source du "quadruple hit" pour cibler la production de Gd-IgA en amont, et a attiré beaucoup d'attention en tant que médicament thérapeutique. Zigakibart (BION-1301), un nouvel anticorps monoclonal humanisé (mAb) qui se lie et bloque APRIL, a été lancé [4] Les résultats d'analyse intermédiaires de la dernière étude clinique de phase I/II ont montré que chez tous les patients de l'étude combinée analyse des cohortes 1 et 2, le traitement BION-1301 pourrait réduire la protéinurie en moyenne de 20 % à 12 semaines, de 39 % à 24 semaines et de 67 % à 52 semaines. Dans le même temps, l'étude a également montré qu'un traitement prolongé avec BION-1301 peut apporter des avantages cliniques durables aux patients : à 76 semaines de traitement, la protéinurie moyenne de 7 patients a diminué de 67 % ; à 100 semaines de traitement, la protéinurie moyenne de 5 patients a diminué de 72 % .

Le médicament VIS649, qui est également un anticorps monoclonal anti-APRIL, a également montré une bonne efficacité pour réduire la protéinurie. Les résultats de l'analyse intermédiaire de son étude de phase II ont montré que, par rapport au groupe placebo, le traitement par VIS649 pendant 36 semaines a réduit de manière significative la protéinurie de 43 % [5].

Par ailleurs, les résultats de l'étude clinique de phase 2b (ORIGIN) du double inhibiteur du facteur d'activation des cellules B (BAFF)/APRIL Atacicept dans le traitement des patients IgAN ont montré qu'après 36 semaines de traitement par Atacicept, les modifications de la protéinurie évaluées par l'UPCR ont été réduits de 35 % en moyenne par rapport à la valeur initiale [6].

Les résultats de suivi de 2- ans de l'étude de phase III NeflgArd sur les gélules à libération retardée de budésonide pour l'immunité intestinale (Nefecon) ont montré que, par rapport au groupe placebo, le groupe Nefecon 16 mg présentait un UPCR significativement plus faible par rapport au départ (30,7 pour cent vs 1 pour cent )[7], et une baisse significativement plus faible du DFGe par rapport au départ (-6.11 vs -12.00 ml/min·1.73 ㎡, P<0.0001).

L'atrasentan, qui cible et bloque les récepteurs de l'endothéline de type A (ETA), est un médicament de recherche qui a suscité beaucoup d'attention dans le domaine. Lors de cette conférence de l'ERA, la conception de l'étude ASSIST explorant la thérapie combinée d'Atrasentan et de SGLT2i [8] a été annoncée, ce qui devrait enrichir davantage la stratégie non immunothérapeutique pour les IgAN. L'atrasentan est un nouveau médicament prometteur pour l'IgAN. Les résultats de son étude clinique de phase II (AFFINITY) montrent qu'Atrasentan peut réduire de manière continue et significative la protéinurie, avec une réduction moyenne de la protéinurie de 54,7 % après 24 semaines de traitement, et qu'il est sûr et bien toléré[9].

L'étude de cohorte du professeur Jonathan Barratt nous a donné beaucoup à réfléchir. Cette étude montre que les patients traditionnellement considérés comme "à faible risque" atteints de protéinurie<0.88 g/d are still at high risk of developing ESKD within 10 years. This suggests that the current prevention and control status of IgAN patients in my country still has a large gap with the target. To better control proteinuria and improve the long-term prognosis of IgAN patients, we need to diagnose as early as possible, optimize existing treatment strategies, strengthen long-term management of blood pressure, proteinuria, and renal function in patients, and adjust the control target of proteinuria to a lower level. Due to the limited existing treatment measures, traditional treatment can no longer meet the current treatment needs, so we urgently need new drugs to be launched.

À l'heure actuelle, une variété de nouveaux médicaments dotés de mécanismes différents nous apportent de l'espoir. Ces médicaments comprennent le ciblage des anticorps monoclonaux APRIL, les inhibiteurs doubles BAFF/APRIL et les immunosuppresseurs intestinaux qui inhibent la production d'IgA en amont ; ciblant les médicaments du complément-inhibiteurs du facteur B et ciblant les inhibiteurs de MASP-2 ; nouveaux médicaments non spécifiques pouvant être utilisés pour le traitement à long terme - bloqueurs des récepteurs de l'endothéline Atrasentan, Sparsentan et SGLT2i, etc. Ces médicaments ont montré une bonne efficacité pour réduire la protéinurie dans la recherche. On pense qu'avec le développement de plus d'études cliniques, davantage de nouveaux médicaments entreront en application clinique, ce qui devrait "casser" le dilemme actuel du traitement de l'IgAN et améliorer le pronostic à long terme des patients IgAN.

Référence:

[1]Le W, et al. Greffe de cadran néphrol. 2012 avril 27(4) :1479-1485.

[2] 2021 Amélioration Rein Résultats Global Organisation (KDIGO) Clinique Pratique Directives pour IgA Néphropathie.

[3]Pichet D, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 13 avril 2023.

[4] Après le "mariage" avec Novartis, Chinook a apporté deux atouts principaux pour "faire exploser le terrain" lors de la réunion annuelle de l'ERA. Médecine Rubik's Cube, 2023.6.21. https://mp.weixin.qq.com/s/82OJsDurjmLk7y0UrfRG3A

[5]Kieran McCafferty, et al. Réponses vaccinales Covid pendant le traitement par le sibeprenlimab de la néphropathie à IgA (IgAN) : une analyse intermédiaire. Présenté à ERA2023.

[6]Richard Lafayette, et al. 36-Semaine d'efficacité et d'innocuité de l'atacicept 150 mg dans l'étude de phase 2b ORIGIN randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo sur les IgAN et la protéinurie persistante. Présenté à ERA2023.

[7]Richard Lafayette, et al. Le bénéfice rénal à long terme sur 2 ans avec Nefecon vérifié : Les résultats complets de l'essai de phase III NefIgArd. Présenté à ERA2023.

[8]Hiddo Lambers Heerspink, et al. Conception de l'étude ASSIST : Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et croisée sur l'atrasentan chez des patients atteints de néphropathie à IgA (IgAN) sous SGLT2i. Présenté à ERA2023.

[9]2022ASNKW.RÉSUMÉ :TH-PO497.

[10] WCN'23 venue express 丨 3 résultats de recherche importants sont mis à jour et l'inspiration clinique se poursuit. Yimaitong. 2023.4.10. https://news.medlive.cn/neph/info-progress/show-198543_161.html