Méthode de surveillance efficace pour la polykystose rénale : suivi du volume rénal

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Mesures automatisées du volume total du rein Imagerie par résonance magnétique préclinique pour le ressourcement des données d'imagerie, des annotations et du code source

Marie E.Edwards, Sigapriya Periyanan, Deema Anaam, Adriana V.Gregory

ABSTRAIT

L'objectif de cette étude était de valider un total entièrement automatiséun reinle volumeméthode de mesure pour les essais précliniques sur les rongeurs qui soit rapide, précise, reproductible et de fournir ces ressources à la communauté des chercheurs. Les études sur les rongeurs qui impliquent l'imagerie sont cruciales pour surveiller l'efficacité du traitement dans des maladies telles quepolykystose rénale. Des études antérieures utilisent une segmentation manuelle ou semi-automatisée, qui prend du temps et peut être biaisée. Pour développer notre système automatisé, un total de 150 images de résonance magnétique axiale (IRM) provenant de divers modèles de souris ont été segmentées manuellement et utilisées pour former/valider un algorithme automatisé. Pour tester l'application longitudinale du modèle, quatre souris mutantes et quatre souris de type sauvage ont été imagées séquentiellement pendant trois à douze semaines par IRM. Segments de lareins(à l'exclusion du bassinet du rein) ont été générés par la méthode automatisée et deux lecteurs différents, un lecteur répétant le

des mesures. Des mesures de similarité et une analyse longitudinale ont été calculées pour évaluer les performances des méthodes automatisées par rapport aux méthodes manuelles. L'approche automatisée n'a nécessité aucune intervention de l'utilisateur, en plus d'une étape finale de contrôle visuel de la qualité. Les mesures de similarité de la méthode automatisée par rapport aux segmentations manuelles étaient comparables aux comparaisons inter- et intra-lecteurs. Ainsi, notre approche entièrement automatisée décrite ici peut être utilisée en toute sécurité dans des essais précliniques longitudinaux qui impliquent la segmentation des rongeursreinsdans les IRM pondérées T2-.

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INTRODUCTION

Il a été démontré que la mesure du volume des organes est corrélée aux manifestations cliniques et à la morbidité de maladies telles que laun reinle volume(TKV) en mode autosomique dominantpolykystose rénale(PKD) et est utilisé pour déterminer l'efficacité des interventions de traitement, la recherche, les essais cliniques et de plus en plus la néphrologie clinique utilisent ces mesures pour surveiller la progression de la maladie chez les modèles animaux et les patients, évaluer l'efficacité des thérapies et prédire les résultats.

Actuellement, les études précliniques se déroulent à un rythme sans précédent pour rechercher de nouveaux traitements pour ralentir la progression de la PKD (polykystose rénale), un avantage clé de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) dans les modèles animaux de PKD (polykystose rénale)est la possibilité d'utiliser l'imagerie en vue, ce qui permet des études volumétriques longitudinales qui utilisent le même animal. De nombreuses études impliquant une segmentation manuelle,-12 semi-automatisée5,14 et automatisée basée sur l'enregistrement de la sourisreinsont été réalisées antérieurement.

De nombreuses méthodes considérées comme automatisées nécessitent encore une intervention de l'utilisateur. Une majorité de ces études précliniques utilisent des segmentations manuelles, qui sont longues et coûteuses et introduisent un biais de l'observateur. Par conséquent, notre laboratoire a évalué la variabilité de la mesure du TKV et développé un programme d'analyse automatisé pour mesurer le TKV dans les analyses par résonance magnétique de modèles murins de la maladie.

RÉSULTATS

Variabilité intra- et interobservateur de laun reinsegmentations : la figure 1 montre les résultats de l'analyse de Bland-Altman du TKV mesuré manuellement par 2 lecteurs (variance interobservateur) et des mesures répétées par le lecteur 2 (variance intraobservateur). Lorsque le lecteur 1 a été comparé au lecteur 2, il y avait une différence moyenne en pourcentage de 7,7 % et un intervalle de confiance à 95 % de ± 4,5 %. Lorsque le lecteur 2 effectuait des mesures répétées de la même image, il y avait une différence moyenne en pourcentage de -0,5 % et un intervalle de confiance à 95 % de ±3,9 %. L'analyse de régression a indiqué qu'il existe une forte concordance de TKV entre toutes les méthodes, avec une valeur R2 supérieure ou égale à 0.99.

Validation de l'algorithme de segmentation automatisé La méthode automatisée comparée à chaque lecteur par rapport au pourcentage de différence de TKV était similaire à celle de la variance inter- et intra-observateur comme suggéré par les tracés de Bland-Altman de la Figure 1. Lorsque le lecteur 1 était comparé à la méthode automatisée, il y avait une différence moyenne en pourcentage de 5,2 % et un intervalle de confiance à 95 % de ± 5,8 %. Lorsque le lecteur 2 a été comparé à la méthode automatisée, il y avait une différence moyenne en pourcentage de -2,5 % et un intervalle de confiance à 95 % de ±6,5 %.

La distinction entre les souris de type sauvage et mutantes : les VTK moyens et SD ont été tracés à chaque instant pour chaque méthode et séparés par génotype (mutant vs type sauvage). Comme le montre la figure 2, le TKV moyen est toujours plus petit chez les souris de type sauvage à chaque instant que chez les souris mutantes. Les 3 méthodes (automatisées, lecteur 1 et lecteur 2) démontrent une séparation significative du type de souris à l'âge de 9 et 12 semaines.

Figure 1 |Bland-Altman et analyse de régression des mesures (a,e) interobservateur et (b,f) intraobservateur du volume total rénal (TKV) (mesuré en millilitres) en plus de la méthode automatisée (Auto) par rapport au lecteur (c,g) 1 et (d, h) lecteur 2. Les tracés de Bland-Altman montrent la différence moyenne (ligne pleine) et l'intervalle de confiance à 95 % (lignes pointillées). L'analyse de régression montre la corrélation entre les méthodes comparées.

DISCUSSION

L'analyse deun reinle volumeen PKD (polykystose rénale)est l'une des mesures les plus importantes actuellement utilisées pour caractériser l'état de la maladie. Avant notre travail, il n'y avait pas d'alternative au traçage manuelreinsdans les systèmes modèles de PKD (polykystose rénale). En raison du temps nécessaire pour tracer ces structures, ainsi que du temps nécessaire pour former une personne à effectuer ces mesures, et du potentiel de variabilité inter-opérateurs, nous avons développé et validé dans cette étude une méthode de segmentation entièrement automatisée pour TKV. Les segmentations automatisées sont calculées en quelques minutes (selon la puissance de calcul), tandis que les segmentations manuelles prennent 20 à 40 minutes. Contrairement aux méthodes de segmentation manuelles ou même semi-automatisées, cette méthode automatisée produira exactement les mêmes résultats chaque fois qu'elle sera appliquée à la même image.

Les essais précliniques comprennent souvent à la fois un groupe témoin et un ou plusieurs groupes de traitement ; par conséquent, il est essentiel que la méthode automatisée soit suffisamment sensible pour détecter de manière appropriée les différences de volume entre les groupes." La figure 2 montre que la segmentation manuelle et la segmentation automatisée montrent toutes deux une séparation significative dans les groupes de type sauvage et mutant à l'âge de 9 semaines Bien que l'accord global ait été excellent, les comparaisons visuelles ont suggéré un désaccord mineur sur l'opportunité d'inclure ou d'exclure le bassinet du rein dans un petit sous-ensemble de tranches Bien qu'il soit courant d'exclure le bassinet du rein, la variabilité pourrait diminuer si les lecteurs sont invités à toujours inclure cette structuration.

La méthode automatisée présentée dans cette étude n'a pas encore été appliquée aux images externes. Il est important de noter que les intensités de signal varient selon les sites, les scanners et les acquisitions IRM. Il est probable qu'un ensemble de données d'entraînement plus important avec des cas plus divers provenant de différentes machines IRM pourrait permettre d'obtenir un modèle plus robuste en raison de la nature des algorithmes d'apprentissage en profondeur. Les algorithmes automatisés tels que ceux-ci doivent souvent être recyclés sur des ensembles de données extérieurs en raison des variations des signaux IRM. Nous fournissons donc les données d'imagerie, les annotations et le code source à la communauté des chercheurs afin que d'autres groupes puissent utiliser le même modèle ou développer le leur.

Figure 2 |Le volume total des reins des souris de type sauvage et mutantes a été tracé au fil du temps (3 à 12 semaines d'âge) pour la méthode automatisée (Auto) (à gauche), le lecteur 1 (au milieu) et le lecteur 2 (à droite). Les 3 méthodes démontrent une séparation significative du type de souris à l'âge de 9 semaines. Les barres d'erreur indiquent SD. *P <>

MÉTHODES

Données d'entraînement/validation : Le modèle a été entraîné sur 100 cas et validé sur 50 cas. Ces 150 cas consistaient en des souris présentant une gravité variable de la maladie et à différents âges. L'ensemble de test est un ensemble complètement retenu et c'est ce que nous avons évalué dans cet article.

Cohorte d'étude d'essai : cette étude a été examinée et approuvée par le comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux de la clinique Mayo. La cohorte était composée de C57Bl6 x 1296Svev/Tac(n=4 ;2 femelles/2 mâles) de type sauvage et de PKD mutante C57Bl6 × 129s6Svev/Tac(n=4;2 femelles/2 marques) (polykystose rénale) Souris modèles RC/RC. Les souris mutantes reflètent la manifestation humaine de PKD1 (Maladie polykystique des reins de type 1) à la fois génétiquement et phénotypiquement. L'une des souris mutantes est morte au milieu de l'expérience et a été remplacée par une autre souris mutante du même âge à la semaine 9.

Acquisitions d'images : l'imagerie a été réalisée à l'aide d'un spectromètre Avance DRX 700WB (Bruker BioSpin, Billerica, MA). Couverture complète de lareinsa été obtenu par une acquisition pondérée axiale TurboRARE T{{0}}reconstruite avec une résolution dans le plan de 0,1 mm et une épaisseur de tranche de l mm (taille de la matrice, 256 × 256 × Z, avec Z choisi suffisamment grand pour couvrir le toute l'étendue de lareins). La durée totale de l'analyse variait de 5 à 10 minutes. Dans la cohorte de l'étude de test, chaque souris a été imagée à 4-points temporels (3,6,9 et 12 semaines d'âge). Les points temporels pour chaque souris ont été effectués à 2 jours d'intervalle pour garantir une imagerie cohérente. paramètres et de limiter les variations environnementales. L'analyse d'image

Les régions d'intérêt ont été tracées sur chaque scan à l'aide d'un progiciel d'imagerie (Analyze, version 12.0, Biomedical Imaging Resource, Mayo Clinic, Rochester, MN). Chaque lecteur a été chargé d'exclure le bassinet du rein lorsque le bassinet du rein n'est pas entouré par leun reincapsule within the image slice. Manual segmentations took 20 to 40 minutes depending on the case. TKVs were calculated by first summing the number of voids contained within the seg-mentation on each slice and then multiplying the number of voxels by the voxel volume obtained from the image header. For the testing data,2 double-blind readers(1 and 2), both experienced in manual MRI segmentation, performed kidney segmentations on all scans. For intrareader analysis, reader 2 repeated the measurements at 2-time points (>3 mois d'intervalle).

Méthode automatisée : le modèle de réseau de neurones a été adapté de notre modèle précédent pour la mesure du TKV à partir d'images de résonance magnétique coronale pondérée en T 2- à partir d'analyses cliniques. Le code source, les images et les annotations sont rendus publics sur : https:/github.com/TLKline/AutoTKV_MouseMRI.

Analyse statistique : les images de résonance magnétique pondérées T 2-axiales acquises par souris (n =8) à chaque instant (3, 6, 9 et 12 semaines) ont été utilisées pour l'analyse statistique. Un total de 32 images a permis la comparaison de différentes images sur un large éventail d'âges et de différences de phénotypes. Pour valider la méthode entièrement automatisée, des statistiques de comparaison ont été utilisées pour évaluer la capacité de chaque méthode à séparer les groupes de type sauvage et mutant. Ceci a été réalisé en traçant le TKV en fonction du point temporel et en séparant par type de souris. Les mesures de TKV et les taux de croissance pour chaque méthode ont également été évalués à l'aide de tracés de Bland-Altman et de régression linéaire.

REMERCIEMENTS

Ce travail a été soutenu par la Mayo Clinic Robert M. et Bille Kelley Pirnie TranslationalPolykystose rénaleCentre et l'Institut national du diabète et des troubles digestifs etUn reinMaladies

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